卡比多巴/左旋多巴胃滞留给药的制作方法

相关专利申请的交叉引用本申请要求2008年4月18日提交的申请号为61/046,261的美国临时专利申请和2008年12月4日提交的申请号为61/120,051的美国临时专利申请的优先权，并且这些专利申请文献通过引用全部并入本文。
技术领域：
本发明涉及用于控释在上胃肠道内具有窄吸收窗的活性药物剂的多层的、生物可降解的胃滞留药物剂型(gastroretentivedrugformulation,GRDF)，所述胃滞留药物剂型在胃肠道中局部起作用或者具有胃滞留给药的其他原理。进一步地，本发明描述了用于立即释放并缓释所述活性剂的多层的、生物可降解的胃滞留药物剂型。本发明的胃滞留药物剂型可通过口服施用于哺乳动物用于病理状态或病理缺陷的全身或局部治疗。
背景技术：
：向哺乳动物施用一些药物，例如氨基酸和核酸类似物、肽的肽类药物、各种抗生素、各种抗病毒药物及一些其他药物，会向胃肠道输送药物并且这些药物只在胃肠道的特定区域被吸收，所述特定区域例如胃、十二指肠和小肠，如此使得只有输送到这些区域附近的药物才被吸收。这种现象经常称为“窄吸收窗(NAW)”。各种其他药物的作用部位位于胃肠道的特定区域。另外，各种其他药物(例如不溶于水的药物)具有胃滞留给药的药用原理。此外，经过胃肠道的每个区域的通过时间是个高度可变的值。尽管缓释技术的优点适用于许多药物，但是控释在胃肠道中具有相对窄的吸收窗的药物仍然是一种挑战。需要延长这些药物的胃滞留时间，以便所述药物在一段延长的时间内被释放到其吸收(或作用)部位附近，或者以相同的方式到达胃肠道的其他部位。能够增加药物滞留时间的输送系统的例子是浮动低密度剂型，例如所谓的水动力平衡输送系统、包含气体发生材料的泡腾系统。同样，其他输送系统也被尝试过，例如高密度剂型和通过粘附于肠粘膜来延缓上胃肠道输送的生物黏附剂型或粘膜粘附剂剂型也被尝试过(Hwang,SJ.etal.,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,15(3):243-84(1998)；Desai,S.andBolton,S.,Pharmac.Res.10(9):1321-25(1993)；Whitehead,L.etal.,EuropeanJ.Pharm.ScL,4(1):S182(1996)；Iannuccelli,V.etal.,Intern.J.Pharmac.174:55-62(1998)；Jimenez-Castellanos,NR.etal.,DrugDevelop.Industr.Pharmacy19:143(1993)；Moes,AJ.Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.10(2):143-195(1993))。控释(CR)药物剂型具有如下优点：在延长的时间间隔内输送目标药物；消除重复每日剂量的麻烦及伴随的副作用。然而，传统的CR药物输送系统很少适合在胃肠道中具有相对窄的吸收窗的药物，因为它们在吸收窗内或超出吸收窗的滞留时间短于被认为是有益的释放时间跨度。因此，在本领域中需要控释药物剂型提供对在胃肠道内具有相对窄的吸收窗的药物的缓释。同样地，在某些实例中，快速建立治疗性血液水平并保持其较长时间被认为是有益的，该课题在本领域中称为“负荷剂量(theloadingdose)”，并且在本领域中有对联合药物剂型的需要，所述联合药物剂型包括立即释放成分和适于输送窄吸收窗物质的缓释成分。美国专利6,685,962B2通过引用并入本文，该专利提供了用于在胃肠道内控释活性剂的药用胃滞留药物输送系统。本发明通过提供同样是完全可生物降解的并且具有相对高的负荷容量的胃滞留药物剂型，满足了本领域对下述剂型的需求，所述剂型向在胃肠道中具有窄吸收窗的药物提供缓释或者提供立即释放与缓释的结合，或者提供了关于胃滞留给药的其他原理。技术实现要素：为进一步达到这些目的，本发明提供用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型。在另一方面，本发明提供了在胃肠道中对活性剂进行立即释放和缓释相结合的生物可降解的多层胃滞留药物剂型。在一种实施方式中，用于在患者的胃部和胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。所述内层具有第一面和相反的第二面。至少一个膜覆盖所述内层。所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，所述膜在胃部介质中能水合。所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面并且在平面取向上预定的长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在患者胃中和模拟胃部介质的胶囊内。所述膜和内层在暴露于胃部介质30分钟之内从所述手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米。所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到外界。在另一种实施方式中，用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。第一膜和第二膜覆盖所述内层，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，并且所述膜是能水合的。所述第一膜和第二膜的宽度和长度大于所述内层的宽度和长度。所述第一膜和第二膜在其边缘以超声波焊接或以其他方式直接粘贴或连接在一起。所述第一膜超声波焊接至所述内层的第一面，所述第二膜超声波焊接至所述内层的第二面。超声波焊接后的内层和第一膜与第二膜在平面取向上预定的长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在胃中或模拟胃部介质中的胶囊内。超声波焊接具有足够的机械强度和稳定性使所述剂型暴露于胃液时保持完整。在又一种实施方式中，公开了用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型，其包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物以及大体上不溶于pH值小于5.5的溶液的可降解肠溶性聚合物，以及任选地包括增塑剂。至少一个膜覆盖所述内层，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种以及至少一种增塑剂。所述膜在有胃液的地方膨胀。内层和膜各自中的至少一种材料能够以超声波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面并且在平面取向上预定的长度大于20毫米。所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在胃部或模拟胃部介质中的胶囊内。所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到外界。所述膜和内层在暴露于胃部介质30分钟之内从所述手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米。在又一种实施方式中，用于在胃肠道中缓释活性剂的生物可降解的多层胃滞留药物剂型包括内层，所述内层包括活性剂和不立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物以及大体上不溶于pH值小于5.5的溶液的可降解肠溶性聚合物，以及增塑剂。第一膜和第二膜覆盖所述内层，所述膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种以及至少一种增塑剂。所述膜在有胃液的地方膨胀。内层和膜各自中的至少一种材料能够以超声波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆盖所述内层的两面并且在平面方向上的预定的长度大于20毫米，所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在胃中的胶囊内。所述膜和内层在暴露于胃液30分钟之内从所述手风琴式折叠取向展开至长度为至少20毫米。所述第一膜和第二膜的长度和宽度比所述内层的长度和宽度大。所述第一膜和第二膜在其边缘直接超声波焊接或以其他方式粘贴或连接在一起。所述第一膜超声波焊接至所述内层的第一面。所述第二膜超声波焊接至所述内层的第二面。所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层，并且允许所述活性剂从所述内层穿过所述膜通到外界。超声波焊接后的内层和第一膜与第二膜在平面取向上预定的长度大于20毫米。所述膜和内层以手风琴式折叠取向布置，将其充分压紧以置于可溶解在胃中的胶囊内。所述超声波焊接具有足够的机械强度和稳定性使所述剂型暴露于胃液时保持完整。在一种实施方式中，胃滞留药物剂型用于在胃肠道中缓释活性剂，所述胃滞留药物剂型包括：i.)内层或隔间，其包括活性剂、一种或一种以上药用赋形剂，其中所述药用赋形剂中的至少一种是聚合物；ii.)围绕内膜共同形成封套的两个膜，每个膜包括不溶于胃液的聚合物和亲水性膨胀聚合物的聚合物组合的至少一种，以及至少一种增塑剂；以及iii.)任选的附加层，该附加层覆盖每个外膜并且包括当在所述胶囊内折叠时防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜。在不同的实施方式中，胃滞留药物剂型用于在胃肠道中立即释放和缓释活性剂，所述胃滞留药物剂型包括：i.)内层或隔间，其包括活性剂和聚合物；ii.)围绕内膜共同形成封套的两个膜，每个膜包括不溶于胃液的聚合物和亲水性膨胀聚合物的聚合物组合的至少一种，以及至少一种增塑剂；以及iii.)包括活性剂和可溶聚合物的一个或两个层，所述层用于立即释放所述活性剂，并且连接至一个外膜的外面或者两个外膜的外面或者外膜的一部分的外面。任选地，附加层可覆盖每个立即释放膜，并且包括防止在所述胶囊内折叠时所述外膜或立即释放(IR)膜粘附于自身的粉末或薄膜。在一些实施方式中，所述立即释放膜具有防止在所述胶囊内折叠时粘附于自身的表面性质。在优选的实施方式中，所述胃滞留药物剂型有效地展开并且在酸性pH条件下保持其机械完整性24小时以上，并且在模拟肠液中3小时之后被完全地生物降解。一方面，所述内层中的聚合物是不立即溶于胃液的可降解聚合物。另一方面，所述聚合物为大体上不可溶于pH值小于5.5的溶液的可降解肠溶性聚合物。本发明还关注上文所述聚合物的混合物。在一种实施方式中，所述内层中的肠溶性聚合物为聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的实施方式中，所述肠溶性聚合物为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在优选的实施方式中，所述活性剂和聚合物大体上均匀分布在所述内层中。在另一种实施方式中，所述外膜的聚合物的组合物包括凝胶和作为肠溶性聚合物的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在一种实施方式中，所述外膜中的肠溶性聚合物为A型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的实施方式中，所述外膜中的肠溶性聚合物为C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在另外的实施方式中，所述外膜中的增塑剂为丙二醇。在优选的实施方式中，所述内层或隔间、外膜和任选的附加层或立即释放层通过实施超声波焊接密封。在另外的实施方式中，当被胃液弄湿时，所述内层提供整个GRDF的至少50％的机械强度。在优选的实施方式中，所述胃滞留药物剂型在模拟胃液中1小时之内达到其最大强度。在另一种优选的实施方式中，所述内层具有平面手风琴式几何结构，该结构在胃部介质中30分钟之内展开至其原始长度的至少50％。一方面，所述胃滞留药物剂型在模拟肠液中3小时之内被完全降解。另一方面，在低等或中等热量饮食的情况下，所述胃滞留药物剂型提供胃滞留长达24小时。又一方面，所述胃滞留药物剂型在胃滞留期间在胃里移动。所述胃滞留药物剂型设计用于口服，并且压缩或者折叠至易吞服的标准尺寸的胶囊内。活性成分或一些活性成分合并在所述胃滞留药物剂型中作为剂型、粉末、细粒、球状粒、颗粒、微粒、纳米颗粒、多颗粒、片剂或微囊剂的合成物中的溶解物质。一方面，所述活性剂在胃肠道中具有窄吸收窗。所述活性剂可以是治疗性核酸序列、治疗性蛋白或肽、氨基酸类似物、肽类药物、核苷类似物、抗生素、治疗离子、维生素、支气管扩张剂、抗痛风剂、抗高血压剂、利尿剂、抗高脂血症剂、ACE抑制剂、抗肿瘤剂、组胺(H2)阻断剂、铋盐或者合成前列腺素。一方面，所述活性剂是左旋多巴和左旋多巴/卡比多巴混合物。优选的抗生素剂选自β-内酰胺组和氟喹啉酮组。另一方面，所述活性剂是用于在胃肠道中进行局部治疗的药物，例如：用于治疗局部感染的各种药物，或者用于治疗各种胃肠道疾病或症状的各种药物，或者用于治疗诸如肥胖、糖尿病、高胆固醇之类的代谢紊乱的各种药物，或者用于治疗局部癌症或与癌症有关的疾病的各种药物。在优选的方面，所述药物包括含血清素化合物和另一种肠道神经调节、吸收差的物质、吸收差的抗生素和化合物，按照主要的药理位置在肝脏中起作用。以上总体性的描述和下面的对附图的简要说明以及具体实施方式是示例性的和说明性的，并且旨在提供对请求保护的发明的进一步解释。根据下面对本发明的详细描述，本发明其他目的、优点和新颖的特点对本领域技术人员来说将显而易见。附图说明图1示出显示整个GRDF及内层的平面尺寸的GRDF设计的一种实施方式。图2A在截面图(A)中示出单个立即释放层布置在外部的顶部上单个立即释放层的截面图。图2B在截面图(B)中示出立即释放层覆盖GRDF的整个表面。图3示出在实施例11中说明的GRDF剂型的物理尺寸。图4示出在放置胶囊帽之前折叠在胶囊内的GRDF。可以看见折叠体及其折叠几何形状。图5提供了表明GRDF的机械性能的计算结果以及切成狗骨形的膜。标记为1、2、3的照片示出在模拟胃液(SGF)中浸渍之后GRDF的机械测试的各个阶段。右上角的图示出用负荷-位移图表示的结果，其中所述测试的各个阶段分别与在照片1、2、3中所示的各个阶段相对应。图6示出用于将GRDF层连接在一起的超声波焊接机的砧部(A)和焊头(B)的设计。图7示出在GRDF上的超声波焊接的图(A)。用箭头示出内层的边缘线以及提供GRDF的横截面上的焊接范围(B)。图8示出焊接后的GRDF。图9示出结合立即释放和控释卡比多巴/左旋多巴GRDF的溶出曲线。图10和图11示出在醋酸盐缓冲液和SGF中展开安慰剂GRDF的测量结果。图12示出如在实施例7中描述的针对单剂量GRDFCD/LD75/300毫克胃滞留，IR+CR、单剂量IR100/25毫克和单剂量Sinemet25/100毫克的剂量调整的卡比多巴浓度的平均值。图13示出如在实施例10中描述的在用GRDFCD/LD75/300毫克、GRDFCD/LD50/200毫克和IRCD/LD50/200毫克对受治者进行治疗的情况下血样中随时间变化的左旋多巴最小二乘平均浓度。具体实施方式定义本文所用“胃滞留剂型”是指与食物相比具有胃排空延迟的剂型(或者在胃里的滞留超过食物的滞留)。本文可互换使用的“模拟胃液”与“胃部介质”、以及“模拟肠液”与“肠道介质”是指出现在胃和肠道中的介质，相应地，或者是指用于在体外模拟其化学的和/或酶的环境的溶液。在实施例2中描述了一种这样的介质。本文所用术语“可降解”意指在患者体内并且在相应时间段能够在化学上和/或物理上减少、溶解或分解。本文所用短语“不立即溶于胃液的聚合物”意思是聚合物在胃肠道中滞留期间将逐渐溶解。本文所用术语“惰性”是指在内层或隔间、外膜、任选层和/或立即释放层内的成分在通常情况下不与活性成分起反应或者影响其性能，或者向受治者给药之后引起任何生物效应。本文所用短语“延长的时间段”意指输送的时间，该输送的时间持续几个小时到大约24小时，通常在5小时以上，并经常在5小时到15小时之间。就聚合物而言，术语“可膨胀的”和“膨胀”意思是：所述聚合物当与所应用的环境中存在的液体接触时能够吸收液体并且扩展。本文可互换使用的术语“活性剂”和“药物”是指提供治疗效果或预防作用的活性药物成分(API)、化合物、物质的组合物以及它们的混合物。本文提到的“患者”是可能需要接受本发明的胃滞留药物剂型的人或非人类哺乳动物。本文所用“治疗(treating或treatment)”是指得到期望的药理或生理效应。该效应在如下方面可以是预防疾病的：防止或部分防止疾病、症状或病理状态，和/或在如下方面可以是治疗疾病的：部分或完全治愈疾病、病症、症状或由病理状态引起的反作用。因此，“治疗”涵盖了对哺乳动物尤其是人类的疾病的任何治疗，包括：(a)防止病理状态在个体中出现，所述个体可能有产生病理状态的倾向但还没有诊断出来具有这种病理状态，即：对可能有倾向产生病理状态但还没有经历或显示出所述状态的症状的受治者而言，使其体内不会产生病理状态的临床症状；(b)抑制，即：阻止或减轻病理状态或其临床症状的发展；或者(c)解除与病理状态有关联的症状。在现有的实施方式中，胃滞留药物输送系统包括内层和外层。所述外层由两个薄膜形成，所述薄膜比内层略微大，并且该薄膜围绕其边缘密封或焊接在一起并完全包裹内层。伴随将所述外层连接焊接在一起，所述内层的外部也被焊接至所述外层。可选地，在当前的实施方式中，胃滞留药物输送系统包括内层和外层，而所述外层由两个膜形成，所述膜与所述内层的大小相等，并且该膜围绕其边缘和所述内层的外部密封或焊接在一起。任选地，胃滞留药物输送系统包括附加层，该附加层的大小大于或等于内膜/外膜的组件，并且包裹所述组件以防止所述膜粘附于自身，所述层可由一个或一个以上膜形成，以超声波焊接或以其他方式连接或粘贴至所述组件上，并且可以任选地包括API。所述以超声波焊接或以其他方式连接的内层和外层以手风琴式布局的方式进行折叠并且置于胶囊中。在一些实施方式中，所述胶囊由凝胶和羟丙甲纤维素制成。所述层以基本上呈椭圆多边形的形状成形，如此使得他们最大限度地填充胶囊内的空间。一旦凝胶或羟丙甲纤维素胶囊溶解在胃部介质中，则所述内层和外层从手风琴式折叠取向展开成更加平面的取向。由于本发明的胃滞留药物剂型具有承受胃部蠕动和机械收缩的能力，并由此以控制的方式将药物释放到它的吸收部位上并且不会过早地进入胃肠道的非吸收区域，所以本发明的胃滞留药物剂型明显改善了适当活性剂的吸收和生物利用度，并且，特别改善了在胃肠道中具有窄吸收窗的药物的吸收和生物利用度。发明人发现所述胃滞留药物剂型在低等或中等热量饮食情况下，提供具有窄吸收窗的活性剂的胃滞留长达24小时，这与本领域中其他的为正常工作而需要高热量和高脂肪饮食的剂型不同。此外，向哺乳动物施用这些剂型能改善具有窄吸收窗的活性剂的药代动力学和药效学性能。因为胃滞留药物剂型可完全降解，所以它们提供了一种方法来施用合适剂量的药物，而不会产生在药物释放之后不会被排泄掉的非可降解的残渣。由于胃滞留药物剂型结合了具有平面-手风琴式结构的内层，在该结构下所有成分是完全可生物降解的，所以该胃滞留药物剂型稳定、完全可降解，并且在胃肠道中提供对各种药物的有效输送。将膨胀的外膜与具有平面手风琴式结构的大体上不膨胀的内层相结合，使得一旦所述剂型到达胃部则所述内层经受展开的过程，从而延长了胃滞留时间并且防止剂型在大量或完全释放之前被排空。缓释胃滞留药物剂型根据本发明的第一种实施方式，提供了用于在胃肠道中缓释活性剂的稳定的、可降解的、多层胃滞留药物剂型。所述胃滞留药物剂型包括：i.)内层或隔间，其包括活性剂、一种或一种以上聚合物和一种或一种以上改性剂，所述改性剂例如增塑剂和/或增溶剂和/或填充物；ii.)两个外膜，每个膜包括亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种，以及至少一种增塑剂；以及iii.)任选的附加层，该附加层覆盖每个外膜并且包括防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜。根据本发明的另一种实施方式，用于缓释活性剂的可降解的多层胃滞留药物剂型可与一个或一个以上立即释放层相结合以形成用于对活性剂进行立即释放和缓释相结合的可降解的多层胃滞留药物剂型，所述立即释放层覆盖外膜并且包括活性剂、聚合物和任选的本领域已知的其他赋形剂，所述立即释放层用于立即释放活性剂。本发明的胃滞留药物剂型包括任选的覆盖每个外膜并包括防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜的附加层。其他的有关立即释放和控释剂型的公开内容在下文提供。内层胃滞留药物剂型的内层或隔间包含活性剂以及基本上均匀分布在该内层上的聚合物。所述聚合物可以是：不立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物、在pH值小于5.5时基本上不溶解的可降解肠溶性聚合物、疏水性聚合物或它们的混合物。所述内层还可包含可接受的医药添加剂，诸如增塑剂、保湿剂、填充剂和其他一些添加剂。适合本发明的不立即溶于胃液的可降解亲水性聚合物的例子有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷和甲基纤维素。优选地，所述肠溶性聚合物为聚甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。上述这些聚合物与活性剂(例如，左旋多巴和/或卡比多巴)相结合。在下面的表中给出了活性剂和聚合物的示例性的范围。优选地，所述内层具有平面手风琴式几何结构。这种几何结构特征与所述内层或隔间内的上述聚合物一起为所述内层提供了相当大的机械强度。优选地，所述内层具有杨氏模量为大约0.5Kgf/mm2到15Kgf/mm2的机械强度。优选地，所述机械强度范围可以是大约3.0Kgf/mm2到大约10.0Kgf/mm2或大约3.0Kgf/mm2到大约6.0Kgf/mm2。在模拟胃液中1小时后应力会在大约0.03Kgf/mm2到大约0.6Kgf/mm2的范围内变化，这样所述胃滞留药物剂型在模拟胃液中1小时之内达到其最大的强度。可选地，应力的范围可以是大约0.05Kgf/mm2到大约0.4Kgf/mm2或者大约0.1Kgf/mm2到大约0.4Kgf/mm2。可以基于输送的活性成分的特性改变所述内层的组成。例如，一些活性成分可能在某些聚合物中比在另外一些聚合物中更易溶解，并且可能需要重新形成内层。在一些实施例中，所述活性成分可能要求形成不能够使所述内层和外膜之间具有有效焊接的内层。在这种情形下，所述内层可由两个或两个以上部分组成，其中每个部分具有确定的功能。在一种实施例中，中心区域(免焊接)可由单独的薄膜配制以保存所述活性成分，并且被置于所述中心部分中和内层薄膜之上，其中所述内层薄膜包括支撑所述中心部分的附加部分。所述附加部分于是可以焊接至所述外膜。在另外的实施例中，尽管不可配制出在胃介质中产生必需的机械强度的所述内层，但可以使用至少一层附加层(任选地，不包含药物)作为支架，于是所配制的药物储藏膜可以放置并焊接至或以别的方式连接或粘贴至所述支架的一侧或两侧，所述组件可以焊接至所述释放系统的外膜或者其他部件。外膜所述胃滞留药物剂型的每个外膜包含亲水性聚合物和不溶于胃部介质的聚合物的聚合物组合的至少一种和至少一种增塑剂。本发明的合适成分的例子包括凝胶、羟丙纤维素、羟丙基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、淀粉以及玉米胶蛋白。优选地，所述亲水性聚合物为凝胶。各个外膜中凝胶的量为总的外膜组成的大约20％到大约45％之间，并且优选地，为总的外膜组成的的大约25％到大约35％之间。可以用于外膜的肠溶性聚合物的例子包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和聚甲基丙烯酸酯共聚物。优选地，所述肠溶性聚合物为A型聚甲基丙烯酸酯共聚物或C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。适合本发明的增塑剂包括各种不同的聚乙二醇、丙三醇、硼酸三乙酯。优选地，所述增塑剂为丙烯乙二醇。所述外膜在存在胃液的情况下膨胀并且在模拟肠液中2小时之内完全降解。膨胀的外膜层与不膨胀的具有平面手风琴式几何结构的内层结合使得一旦剂型进入胃部所述内层就经历展开过程，从而延长在胃部滞留的时间并且防止包含药物的剂型在完全释放之前被排泄。在一种实施方式中，所述内层具有的膨胀率比所述膜的膨胀率小。所述膜允许胃部介质从外界通到所述内层，也允许活性剂从所述内层通过所述外膜通到外界。在一些实施例中，这种输送动力学可能慢的不可接收。因而在一些实施方式中，可以在所述外膜上穿一个或一个以上孔以帮助通过所述外膜的传质过程。在优选的实施方式中，所述孔均匀地分布在所配制的药物层附近的区域。在优选的实施方式中，外层不包含任何活性成分。在其他实施方式中，外层包含一种或一种以上活性成分。任选的附加层本发明的胃滞留药物剂型可以还包括覆盖每个外膜且包含粉末或薄膜的任选的附加层。在一些实施例中，可以发现外层在胶囊中粘在一起，而且当所述胶囊溶解时无法适当地展开。在这样的情形下，所述任选的层防止所述外膜自身粘着并且允许GRDF适当地展开。在优选的实施方式中，所述任选的层包含至少一种粉末，并且任选地包含至少一种聚合物。在其他一些实施方式中，所述优选的聚合物为快速溶解的成膜剂，该成膜剂可以选自但不限于：可溶的纤维素衍生物，即：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；各个等级的聚维酮；聚乙烯醇及其衍生物，也即聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(KollicoatIR)；可溶树胶及其他。所述薄膜还可包含表面活性剂、增塑剂及保湿剂。立即释放层本发明还考虑将胃肠道中活性剂的立即释放和控制释放相结合的胃滞留药物剂型。这些剂型包含内层或隔间和至少两个如上所述外膜，并且还包含一个或一个以上覆盖所述外膜且包含活性剂和可溶性聚合物的立即释放层，所述可溶性聚合物用于立即释放该活性剂。可用于所述立即释放的可溶性聚合物的例子可以选自：可溶纤维素衍生物，即：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；各个等级的聚维酮；聚乙烯醇及其衍生物，即聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(KollicoatIR)；可溶树胶及其他一些胶质。所述薄膜还可包含表面活性剂、增塑剂及保湿剂，例如聚乙二醇、各个等级的聚山梨酸酯和十二烷基硫酸钠。所述聚合物的相对含量可以基于所述活性成分的溶解度进行调整。尽管内层和外层通常焊接在一起，但是立即释放层通常不要求与GRDF装置的其余部分有这样坚固的连接。而是使立即释放剂型快速溶解以输送目标药物。立即释放层通过相容的溶剂、超声波焊接或其他一些手段可以粘贴在GRDF的外侧。能够添加附加立即释放层的能力在GRDF的研制中特别有用。通过将本发明的立即释放特性与控制释放特性结合，能够改变目标药物的药物释放曲线。因此，病人既可以接收药物的立即大丸剂量又可以接收活性剂的延长输送，其目的在于快速建立该药物的治疗水平并保持所述治疗水平持续一段延长的时间段，长达24小时。还需要注意的是通过本发明的GRDF输送多种药物的能力。本发明的实施方式并不限于输送单种活性药剂。而是，可以配制多种药物并同时输送。通过将立即释放层和控制释放层结合，多种药物可以根据具体释放曲线同时输送。例如，实施例中提供了左旋多巴/卡比多巴的结合释放的剂型。所述内层或隔间、外膜、任选的层和/或立即释放层的所有成分在药学上可接受且为惰性。涂层作为输送立即释放药物的附加的方法，涂层可以涂覆在包含药物的胶囊上。当进入胃部时，所述涂层会立即允许释放该药物并且改善该药物的释放曲线。将涂层应用于胶囊的方法为本领域的技术人员所熟知。超声波焊接所述内层或隔间、外膜、任选的层和/或立即释放层可以通过多种手段互相连接。优选地，通过应用超声波焊接将它们密封。适合这些目的的装置的例子有Dynamic745超声波焊机(RincoUltrasonics公司)，但是也可以采用其他一些装置。所述焊接通过将外层焊接在一起并且还将内层的边缘焊接到该外层以将所述内层有效地密封在所述外膜内。所述焊接还可以使所述层彼此之间有效连接而无需密封整体封套，这意味着若剂型是相容性的，则无需相同材料焊接。根据本领域技术人员的需要，可以采用不同模式和次数的焊接。尽管所述层的边缘可以焊接在一起，但是本发明的实施方式并不焊接GRDF装置的中心部分以使保持用于控制释放的活性药剂的内层的主要部分上的加热或反应最小化。在一些情形中，根据GRDF的组成可能需要焊接更多的内层。GRDF的能力所述胃滞留药物剂型设计为口服给药，并且压缩或折叠到容易吞咽的标准尺寸的胶囊中。活性成分或一些活性成分通过粉末、细粒、球状粒、粒子、微粒、纳米颗粒、多颗粒、固溶体、片剂或微囊剂的形式并入手风琴式的药丸中。可以采用胃滞留药物剂型输送的活性剂包括作用于以下部位的活性剂：末梢神经、肾上腺素受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、气候位点(synopticsites)、神经效应接合点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、消化系统、组胺系统和中枢神经系统。特别优选的是用于治疗胃肠道疾病的活性剂，所述胃肠道疾病包括但不限于：十二指肠溃疡、胃溃疡、Zollinger-Ellison综合症、胃食管反流疾病、糜烂性食管炎、胃炎、胃癌和胃痉挛。除了本领域技术人员所知的其他一些可通过胃滞留装置输送的情况外，还可预想其他一些适应症，诸如癌症、感染和代谢紊乱之类的病症。例如，适合的活性剂包括：蛋白质、酶类、酶抑制剂、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、肽、多肽、类固醇、催眠药、镇静剂、精神强奋剂、镇定剂、抗惊厥药、抗抑郁药、肌肉松弛剂、抗帕金森药剂、镇痛剂、免疫抑制剂、消炎药、抗组胺药、局部麻醉、肌肉收缩剂、抗菌剂、抗疟药物、抗病毒剂，抗生素药剂、支气管扩张剂、抗痛风剂、抗肥胖剂、抗糖尿病药剂、抗高胆固醇剂、激素药剂(包括：避孕剂)、拟交感神经能药、抗高血压药物、利尿剂、血脂调节剂、ACE抑制剂、铋盐、合成前列腺素、抗雄激素剂、抗寄生虫剂、肿瘤药剂、抗肿瘤药剂、抗高血糖药、降糖药、营养补充剂、生长补充剂、脂肪、眼科药物、抗肠炎剂、电解剂和诊断剂。优选地，所述活性剂在胃肠道中具有窄吸收窗。抗病毒剂、抗真菌剂和抗生素剂(包括磺胺，喹诺酮，青霉素，头孢菌素，氨基糖苷，四环素)是在胃肠道中具有窄吸收窗的活性剂的典型药物类别。药物的具体例子包括但不限于：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、zolentine、甲硝哒唑、替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、米诺环素、四环素、生长抑制素类似物，还包括卡比多巴和左旋多巴。此外，例如，局部作用的活性剂为：用于治疗局部感染的药物、用于治疗各种不同胃肠道疾病和病症的药物、用于治疗代谢紊乱的药物、用于治疗局部癌症的药物或用于治疗癌症相关疾病的药物。更为具体地，就这一点而言，相关的活性剂为当炎性肠疾病发生时必须在发炎肠道给药的活性剂，例如甲硝哒唑、万古霉素、布地奈德以及其他一些活性剂，发炎组织非常快速地排空所述活性剂会使所述活性剂的功效减弱。这些物质可能全身性吸收比较差，例如万古霉素，或可能并入靶向输送系统，例如布地奈德。根据本发明可配制的其他一些药物包括用于治疗帕金森氏病的药物。老年人最常见的神经退行性疾病之一的帕金森氏病(PD)的缓慢进行性临床症状特点为静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵直和步态不稳。PD还可能伴随吞咽困难、嗅觉失灵、言语困难、抑郁和痴呆。PD的发病机制涉及黑质致密部内多巴胺能神经元的退化以及随之导致的基底神经节内神经递质多巴胺的缺失。由于多巴胺不能穿过血脑屏障，左旋多巴(LD)(通过CNS内的L-氨基酸多巴脱羧酶LD酶脱羧基化为多巴胺)在治疗上用于重新补给大脑内衰竭的多巴胺贮液囊。LD被认为是治疗帕金森氏病最有疗效的药物。脱羧反应在某些情形下还可以在神经末梢区域发生，甚至在左旋多巴达到大脑前发生反应。因此左旋多巴通常与有效的L-氨基酸多巴脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)一起给药。在所述神经末梢区域内抑制左旋多巴脱羧基减少了神经末梢区域内多巴胺的形成并降低了多巴胺产生的副作用(即，起立性低血压、恶心和呕吐)，同时提高了CNS内左旋多巴的生物利用度。卡比多巴/左旋多巴在商业上可作为组合产品用，二者都作为立即释放片剂(例如Merck&Co.,Inc.)或控制释放片剂(例如Sinemet-Merck&Co.,Inc.)。缺少卡比多巴(CD)的LD的血浆半衰期大约50分钟。当CD和LD一起给药时，LD的半衰期增至大约1.5小时。在稳定状态时，的LD片剂的生物利用度大约为99％，这与卡比多巴和LD的伴随给药有关。尽管LD是治疗帕金森氏病最有效的治疗药物，但是在该药物的长期使用上还存在问题。在初期，PD病人使用LD还不错，病人对每剂LD产生持续响应。但是，随着时间推移，每剂后所述响应的持续时间会下降，导致“药效渐失”，在这种情况下所述药物在下一剂药物到达治疗水平前不起作用。随着疾病发展，病人将遭受更长的LD不起作用的“关闭(OFF)”期。此外，LD治疗的致残的副作用为动作障碍，通常是峰值剂量导致的副作用。药效渐失和动作障碍这两种现象都被认为是由于纹状多巴胺受体的脉动刺激和多巴胺峰值和谷值水平之间大的差异引起。因此，通过采用控制释放产品治疗或者通过提高剂量的频率来提供持续的而非脉动的多巴胺刺激是有益的。目前可用的控制释放LD治疗(Sinemet)显示出降低的LD生物利用度和功效，这是由于LD主要在肠道上部被吸收而已穿过所述吸收区域的缓释产品无法起作用。本发明的GRDF剂型保持LD的控制释放，也就是将控制释放保持在所述吸收区域(肠道上部)或者该吸收区域之上，具有极微的峰值/谷值波动，从而从功效和安全特性角度来说提供最有益的治疗。本发明的胃滞留剂型可在延长的时间段内以持续的形式或以立即和持续相结合的形式方便地释放活性剂，同时在延长的时间段内保持较高的药物生物利用度。通过下面的实施例来进一步阐述本发明的具体内容，所述实施例仅用于举例说明，而不应解释为限制本发明的范围。根据本文公开的说明书、附图和权利要求，这些实施例的变化和等同实施例对于本领域的技术人员而言是显而易见的。在低等和中等热量饮食下的胃部滞留胃滞留药物剂型在延长的时间段内保持其物理完整，这样活性剂在低等热量或中等热量饮食下能在胃部滞留长达24小时。采用低等热量或中等热量饮食是有利的，因为这符合病人的正常饮食习惯，并且不要求在每次GRDF给药情况中进行过量饮食。尽管GRDF可以在胃部滞留延长的时间段，但是GRDF所有的成分都是可降解的并且所述成分一旦到达肠道就会发生彻底分解。通过下述实施例来进一步阐述本发明。所述实施例仅为阐述而无意将本发明限定于本文所述的特定实施方式。实施例实施例1：GRDF的超声波焊接为了焊接GRDF的膜层，采用RincoUltrasonics公司的Dynamic745超声波焊机，其使用以下参数：超声波焊接参数触发器275N触发力升程380N/s熔化时间650ms触发力升程600N/s振幅9固化力600N保压时间600ms图6和图7示出用于将GRDF的膜层焊接在一起的超声波焊接机器的砧部和焊头的设计。此外，还提供了所述焊接区域范围的横截面视图。图8示出采用超声波将外层彼此焊接形成包围内层的封套的GRDF的一部分的放大图片。还可看见所述内层边缘部分和外层之间的焊接。实施例2：GRDF的展开以下数据表明：本发明的GRDF在短时间段内展开并且在活性成分释放和展开之前不会很快地通过胃部。下面的实验在安慰剂GRDF首先装入胶囊然后置于SGFpH1.2或者醋酸盐缓冲液(USP)pH4.1(USPApparatus2,50rpm)中进行。15分钟后肉眼检查到GRDF。此外，在介质中30分钟后、60分钟后和120分钟后测量所述手风琴式薄板沿其最长维度的长度。完全平坦的装置具有的长度为45mm。结果参见图10和图11。所述装置用30分钟展开。15分钟时肉眼检查显示：药丸已溶解并且所述装置已展开到与30分钟时所看到的大约相同的尺寸。实施例3：GRDF的机械性能测试了GRDF及其膜层的机械性能。结果参见图5。为了确定它们的机械性能，测试了完整的GRDF以及切成狗骨状的样品。给出了应变值、负荷值、应力值和杨氏模量的值。实施例4：GRDF的降解性以下结果表明本发明的GRDF一旦进入类似肠道的环境就会完全生物降解。四种GRDF装置放入模拟肠液中(USPSIF)并且每小时检查一次，持续三小时。所述装置不是先装入药丸中，而是直接放入SIF。三小时之后，所述装置已溶解。实施例5：卡比多巴-左旋多巴GRDF剂型制作的GRDF的内层、外层和立即释放层所采用的成分如下表：实施例6：卡比多巴-左旋多巴GRDF释放特性曲线为了说明所述GRDF具有提供活性成分立即释放和控制释放两种释放的能力，确定了上述卡比多巴-左旋多巴GRDF(实施例5)的释放特性曲线。卡比多巴和左旋多巴在总量中分别占75mg和300mg。具体地，卡比多巴在立即释放层中含有30mg，在提供给病人作为控制释放的内层中含有45mg。对于左旋多巴，在立即释放层中有100mg，在内层中有200mg。实验在pH为4.1的醋酸盐缓冲液(USP)、50rpm的USP装置2中进行。如图9所示，两种药物在1个小时内立即释放并且可看到延长释放持续8小时。这些实验显示出采用本发明的GRDF能够同时有效输送一种或多种药物的能力。如果同时输送，所述药物可集中在立即释放层和控制释放层以在同一系统中提供所期望的释放曲线和释放特性。实施例7：比较健康者中卡比多巴/左旋多巴GRDF的药代动力学曲线和立即释放和控制释放Sinemet的药代动力学曲线研究在健康者中实施三向交叉研究以评估两种GRDF左旋多巴/卡比多巴(LD/CD)剂型单次剂量的药代动力学特性。男性健康者便餐后服用的单次剂量(包含左旋多巴300mg、卡比多巴75mg)的GRDFLD/CD(实施例5中的剂型)与(包含左旋多巴100mg、卡比多巴25mg)和Sinemet(包含左旋多巴200mg、卡比多巴50mg)进行比较。左旋多巴的药代动力学特性缺少卡比多巴的左旋多巴的血浆半衰期为大约50分钟。当卡比多巴和左旋多巴一起给药时，左旋多巴的半衰期增至大约1.5小时。在稳定状态时，相对于卡比多巴和左旋多巴的伴随给药，药片中卡比多巴的生物利用度为大约99％。卡比多巴抑制神经末梢区域的左旋多巴脱羧基。它不能穿过血脑屏障，无法影响中枢神经系统内左旋多巴的代谢。卡比多巴使产生给定响应所要求的左旋多巴的量缩减了大约75％，并且当与左旋多巴一起给药时，提高了血浆水平和左旋多巴的血浆半衰期，并降低了血浆和尿中的多巴胺和高香草酸。在临床药理研究中，卡比多巴和左旋多巴两种药物同时给药与所述两种药物分别给药相比产生更大的左旋多巴尿排泄与多巴胺排泄的比例。采用左旋多巴治疗帕金森氏病的病人可能发生症状波动，表现为剂末复发、剂峰运动障碍和运动不能。症状波动的晚期形式(“开关”现象)表现为活动性和不动性之间不可预知的摆动。尽管症状波动的原因没有被完全认识，但是在某些病人中症状波动可以通过产生稳定左旋多巴血浆水平的治疗方案来减弱。目前的左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)剂型提供控制释放成分持续4到6小时。然而，这种组合的缓释产品具有的全身生物利用度(70％到75％)低于立即释放产品的全身生物利用度(99％)，而且要达到相同程度的症状缓解可能需要增加日用剂量。对于每天总的300mg到400mg的左旋多巴用量，通常LD/CD的初始剂量为左旋多巴100mg、卡比多巴25mg，一天3到4次。为了研究，对于600mg的左旋多巴日用总剂量，计划采用GRDFCD/LD75/300mg。由于可以通过食用高脂肪、高热量的食物来实现胃滞留(食物滞留)，因而真正的胃内滞留在食用低热量早餐的健康者身上评定出。产品A.参照产品B.参照产品C.参照产品治疗单中心、开放式、单剂量、三向交叉药理实验研究在年龄介于18到55岁之间的24位男性健康者中进行。成年健康者参与3个研究日，在每个研究日之间具有至少1周的缓冲期。所有的口服剂型在简单早餐后用240ml水整个吞下。在整个所述研究日内向所有健康者提供标准餐。在服药之前抽取静脉血样本，然后频繁比对所述药物的药代动力学性能。分析左旋多巴的血浆水平。图12和下表中显示出所述研究的结果。左旋多巴的结果对于对数变换数据(Ln)LSmeans为几何平均值，比值为几何平均比值。AUC＝AUC0-tMRT＝平均滞留时间(小时)_DA＝指示参数根据剂量调整(Dose-Adjusted)至300mgCV％＝估计的实验对象体内的波动参数**＝p<0.05，空白项表示p>0.05(调整以用于多重配对比较)所述结果表明：与所述参照产品相比，GRDFLD/CD延长了在胃内的滞留时间而且活性成分的控制释放持续5小时。GRDFLD/CD提供了活性成分在其吸收窗之上的部位的延长释放和在血浆水平几乎没有波动下改善了生物利用度，从而提供了稳定的左旋多巴和卡比多巴血浆水平。已知，采用左旋多巴治疗帕金森氏病的病人可能发生症状波动，表现为剂末复发、剂峰运动障碍和运动不能。这些症状可以通过产生稳定左旋多巴血浆水平的治疗方案来减弱。通过提供快速上升而又稳定的左旋多巴和卡比多巴水平，GRDFLD/CD满足了LD/CD的立即释放机制与控制释放机制结合的需要，该结合提供稳定的左旋多巴和卡比多巴水平，从而使得每天服用剂量更少、病人的反应和依顺性更好。实施例8：GRDF剂型在健康者和帕金森氏病人体内的胃滞留功效为了确定GRDF剂型的胃滞留功效，采用MRI实施了各种不同安慰剂GRDF的临床实验。这些实验研究的GRDF的药物贮藏层并不包含活性成分。取而代之，所述药物贮藏层包含的是在核磁共振成像(MRI)中可见的氧化铁食用色素(sicovitblackel72)。这些MRI研究的结果表明：健康志愿者体内GRDF剂型在胃内滞留持续7到13小时，而帕金森氏病人体内GRDF剂型在胃内滞留持续7到24小时。实施例9：卡比多巴-左旋多巴GRDF剂型还制备了三种额外的GRDF剂型。mg/GRDF左旋多巴200.0卡比多巴50.0氢氧化钾6.0丙二醇94.2凝胶(鱼胶)94.2聚丙烯酸树脂L100-5523.5聚丙烯酸树脂L100184.4聚丙烯酸树脂S10047.1聚乙二醇40013.1吐温8011.8聚乙烯吡咯烷酮(科利当)90F13.7LutrolF127(泊洛沙姆407)89.3总量827.3实施例10：比较健康者体内卡比多巴/左旋多巴GRDF立即释放和控制释放特性与立即释放和控制释放Sinemet的药代动力学特性研究目的本研究的目的是为了评估GRDFCD/LD的最佳特性曲线，通过以下方式来评价：在口服单次剂量的具有不同释放特性范围的三种不同控制释放GRDFCD/LD剂型(实施例9)之后，比较左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特性曲线与单次剂量的参照剂型(50/200mg，以两片25/100mgIR片剂给药)的药代动力学特性曲线。附加的目的在于监测研究期间实验对象的不良事件以及比较所述测试剂型和参照剂型的安全性。研究设计本研究设计为单中心、随机、单剂量、开放式、四向交叉、四次治疗(four-treatment)、比较交叉的研究。本研究包括四个完全相同的给药周期，其中每个周期包括一个卡比多巴预治疗日和一个研究药物给药日，在所述研究药物给药日内在轻中型热量早餐后服用单次剂量的所述测试剂型中的一种或所述参照药物。服药之后进行药代动力学血液取样和持续24小时的不良事件监测。在便餐后，单次剂量的GRDFCD/LD(包含左旋多巴200mg或300mg，卡比多巴50mg或75mg)给24位年龄介于18岁到55岁之间的男性健康者服用。为GRDFCD/LD制定左旋多巴总日用量400mg-600mg的医嘱式服用表。所述GRDFCD/LD被配制为以立即释放和控制释放结合的形式释放其两种活性成分以提供快速又稳定的左旋多巴水平。因为蛋白与左旋多巴竞争吸收，因此本研究在低蛋白含量的中低热量早餐后测试所述胃滞留控制释放GRDFCD/LD的药代动力学特性。产品所述75/300mg剂量在两种剂型(a和b)中进行了测试，所述50/200mg剂量在一种剂型中进行了测试。所述实验对象随机的分配到唯一的治疗组中。研究步骤在室温下用240ml水整个吞下所述研究药物。每个实验对象在每次治疗之间会经历至少7天的缓冲期。为了测量每次研究期间卡比多巴和左旋多巴的血浆水平，每个实验对象采集17个连续血样。算出左旋多巴的药代动力学数据。左旋多巴的结果图13和下面的图表中显示出21位志愿者的左旋多巴的结果。最小二乘几何平均值的比值的90％置信区间所述结果显示左旋多巴的胃滞留控制释放输送产生了真正的控制释放行为。正如所预期的那样，两种胃滞留剂型都显示了类似的生物利用度，稍逊于低剂量GRDF和所述立即释放剂型。与立即释放剂型相比，胃滞留控制释放产品的平均停留时间增加了两倍或者更多。Cmax与剂量之间明显没有比例关系，并且这与真正的控制释放行为一致。实施例11：卡比多巴-左旋多巴GRDF剂型还制备了两种其他GRDF剂型，其内层、外层和立即释放层采用的成分如下表：实施例12：卡比多巴-左旋多巴GRDF释放特性为了说明所述GRDF既提供活性成分的立即释放又提供活性成分的控制释放的能力，确定上述两种GRDF剂型的释放特性。卡比多巴和左旋多巴分别在总量中占50mg和250mg或者50mg和375mg(实施例11)。具体地，在立即释放层中含有25mg卡比多巴，在内层中含有以控制释放方式提供给病人的25mg卡比多巴。对于左旋多巴，在所述立即释放层中含有70mg或者100mg，在所述内层中含有180mg或者275mg。实验在pH为4.1的醋酸盐缓冲液(USP)(USPApparatus2，50rmp)中进行。两种药物的立即释放发生在1小时内，而对于250mg的左旋多巴延长释放持续达12小时，对于375mg的左旋多巴延长释放持续达16小时。当前第1页1 2 3