一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂及其制备方法与应用与流程

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂及其制备方法与应用。

背景技术：

盐酸阿比多尔(Arbidol Hydrochloride)由俄罗斯率先研制并上市，该药物对甲型和乙型流感病毒复制的抑制率分别为80％和60％，并具有干扰素诱导和免疫调节作用，主要用于治疗流行性感冒、由甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染及并发支气管炎、肺炎等，且耐受良好，口服急性毒性低，用药较为安全。

盐酸阿比多尔属于BCS II类药物，其溶出度为药物吸收的限速步骤。该药物溶解性为在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀盐酸和氢氧化钠溶液中几乎不溶。阿比多尔及其盐酸盐的低水溶性、较短的半衰期导致其生物利用度较低。为此，俄罗斯又开展了甲磺酸阿比多尔的研究，结果表明甲磺酸阿比多尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，更重要的是甲磺酸阿比多尔的水溶性明显优于盐酸阿比多尔。然而，甲磺酸阿比朵尔的无定形粉末容易吸水、稳定性差、不易保存，严重影响了以其作为药物活性分子的药物疗效。

为克服这一缺陷，中国专利文献CN 102267936A公开了一种甲磺酸阿比多尔晶体，其熔程为167.5～168.5℃，该晶体的XRPD图谱在2θ＝10.18°、11.88°、12.36°、14.09°、14.32°、16.85°、19.08°、20.05°、20.10° 和36.33°处有特征峰，DSC图谱在206.27℃附近有一个吸热峰。上述技术中的甲磺酸阿比朵尔的晶型稳定，吸湿性低，容易保存，但是该晶体在25℃水中的溶解度只有37mg/mL，依然难以满足以该晶体为药物活性分子的药物发挥其疗效的要求，因而本领域亟待提高甲磺酸阿比多尔的水溶性。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的甲磺酸阿比多尔所存在的水溶性较差的缺陷，进而提供一种包含水溶性较好的甲磺酸阿比多尔晶型C的药物制剂及其制备方法与应用。

为此，本发明实现上述目的的技术方案为：

一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述药物制剂由有效剂量的甲磺酸阿比多尔和药学上可接受的赋形剂组成，

所述甲磺酸阿比多尔的结构如式(I)所示：

所述甲磺酸阿比多尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处显示出特征衍射峰。

所述甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰：

所述甲磺酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特 征熔融吸收峰。

所述药物制剂为液体制剂，所述液体制剂为口服溶液剂、糖浆剂、合剂、乳剂或注射液。

所述赋形剂包括纯化水以及甜味剂、芳香剂、pH调节剂或抗氧剂中的一种或多种。

每1000体积份的所述口服溶液剂由如下原料制成：

其中，重量份与体积份的关系为g/mL。

所述甜味剂包括蔗糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊素或糖精钠中的一种或多种；

所述芳香剂包括草莓香精、樱桃香精、香蕉香精、水蜜桃香精、桔子香精或薄荷香精中的一种或多种；

所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸或酒石酸钠中的一种或多种；

所述抗氧剂包括依地酸二钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、酒石酸或柠檬酸中的一种或多种。

一种制备上述甲磺酸阿比多尔药物制剂的方法，包括如下步骤：

(1)向适量纯化水中加入甜味剂，搅拌，制成溶液a，备用；

(2)取适量纯化水，依次加入抗氧剂、甲磺酸阿比多尔晶型C，搅拌，制成溶液b，备用；

(3)将所述溶液a缓慢加入至所述溶液b中，搅拌，制成溶液c，备用；

(4)向所述溶液c中加入pH调节剂及适量纯化水以将所述溶液c的pH值调节至3-5，而后再加入芳香剂及余量的纯化水，搅拌，制成溶液d，备用；

(5)所述溶液d依次经过滤、灌装、灭菌，即制得甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述药物制剂为口服溶液剂。

上述甲磺酸阿比多尔药物制剂在制备抗病毒药物中的应用。

本发明的上述技术方案具有如下优点：

1、本发明所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，通过采用一水合甲磺酸阿比多尔为主药，以利用其在25℃水中的溶解度高达50～100mg/mL的优势，可增强甲磺酸阿比多尔在水溶液中的分散性，以促进药物吸收，提高药物的生物利用度。

2、本发明所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其主药一水合甲磺酸阿比多尔以晶型C的形态存在，该晶型稳定性好，易于保存，满足制剂技术的要求。

3、本发明所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，考虑到甲磺酸阿比多尔在酸性条件下性质稳定，但在中性及碱性条件下因甲磺酸易与氢氧根离子反应而造成阿比多尔被析出，并且甲磺酸阿比多尔分子中的酚羟基在酸性 条件下稳定，在中性及碱性条件下容易氧化变性，因而本发明的药物制剂通过添加pH调节剂以提供酸性环境，控制pH值为3-5，同时加入抗氧剂，这样不仅可以确保甲磺酸阿比多尔易溶，不析出晶体，而且还提高了制剂的稳定性；另外，甲磺酸阿比多尔味苦涩，通过加入甜味剂可以矫味，同时再添加适量芳香剂以进一步改善口感；由此本发明的药物制剂通过采用甜味剂、芳香剂、pH调节剂、抗氧剂及纯化水作为辅料而制得的液体制剂，由于药物是以分子状态分散在水溶液中，因而吸收快，能迅速发挥药效，进一步提高了药物的生物利用度，并且还能提高患者用药依从性，特别适合老人和儿童服用。

4、本发明所述的甲磺酸阿比多尔药物制剂的制备方法，通过先将甜味剂单独配制成溶液a，而后再将其加入至溶解有主药的溶液b中，以避免因甜味剂用量较大所导致的溶解时间过长进而影响到主药性质；为避免赋形剂的加入对溶液pH值的影响，本发明的制备方法尽可能地在后阶段添加pH调节剂，以确保最终溶液具有预定的pH值。另外，本发明的制备方法还具有工艺简单和易于操作的优点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1制得的甲磺酸阿比多尔晶型C的XRPD图谱；

图2为本发明实施例1制得的甲磺酸阿比多尔晶型C的TG-DSC图谱。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

实施例1

本实施例提供了一种甲磺酸阿比多尔晶型C的制备工艺，包括如下步骤：

于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、25.0g纯水及250.0g丙酮，在不断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，滤饼经50℃鼓风干燥4h后即为甲磺酸阿比多尔晶型C。经测定，该甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为50～100mg/mL。

在表1所示的检测条件下，使用Cu-Kα辐射本实施例制得的甲磺酸阿比多尔晶型C，得到如图1所示的以衍射角2θ为横坐标、强度I为纵坐标的XRPD图谱。另外，采用TG-DSC技术对上述晶型C进行热重-差示扫描量热分析，其TG-DSC图谱如图2所示，从图2中的TG曲线可以看出，本实施例制得的晶型C的分子结构中含有一分子的结晶水，其含量为3.1wt％，图2中的DSC曲线在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。

表1XRPD的检测参数

实施例2

口服溶液的原料组成为：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将山梨醇、蔗糖溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、依地酸二钠的水溶液中，混匀，加入枸橼酸和适量纯化水以调节溶液pH值为3～5，再加入桔子香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，微甜，口感良好。

实施例3

口服溶液的原料组成为：

实施例1制得的甲磺酸阿比多尔晶型C 2.5g

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将甘露醇、蔗糖溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、酒石酸及适量纯化水的溶液中，混匀以调节溶液的pH值为3～4，再加入香蕉香精，补加纯化水并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，味微酸，口感较好。

实施例4

口服溶液的原料组成为：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将木糖、三氯蔗糖、甜菊素溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、柠檬酸及适量水的溶液中，混匀以调节溶液的pH值为4～5，再加入草莓香精，补加纯化水并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，味微酸，气味香，口感较好。

实施例5

口服溶液的原料组成：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将山梨醇、阿斯巴甜溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、依地酸二钠的水溶液中，混匀，加入枸橼酸及适量水以调节溶液的pH值为3.5～4.5，再加入水蜜桃香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，微甜，口感良好。

实施例6

口服溶液的原料组成：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将三氯蔗糖、阿斯巴甜溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、柠檬酸及适量纯化水的溶液中，混匀以调节溶液pH值为3～4.5，再加入樱桃香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，微酸甜，口感较好。

实施例7

口服溶液的原料组成为：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将山梨醇、甜菊素溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、酒石酸及适量纯化水的溶液中，混匀以调节溶液的pH值为3.5～5，再加入薄荷香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，较甜，芳香，口感良好。

实施例8

口服溶液的原料组成为：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将山梨醇、糖精钠溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、依地酸二钠的水溶液中，混匀，加入枸橼酸及适量纯化水以调节溶液的pH值为3～4，再加入薄荷香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，微甜，清凉，口感良好。

实施例9

口服溶液的原料组成为：

口服溶液的制备方法包括如下步骤：

将甘露醇、蔗糖溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型C、焦亚硫酸钠的水溶液中，混匀，加入乳酸钠及适量纯化水以调节溶液的pH值为4～5，再加入香蕉香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。

评价：样品为无色澄清液体，甜，芳香，口感良好。

实验例

对本发明实施例7制得的甲磺酸阿比多尔口服溶液进行影响因素稳定性试验，具体测试方法为：

取适量所述甲磺酸阿比多尔口服溶液，在加速试验条件(75％±5％RH、40℃±2℃)、光照试验条件(4500lx±500lx)下放置，于5天、10天进行有关物质检测，将结果(见表2)与0天比较。

表2甲磺酸阿比多尔口服溶液的稳定性

由表2可知，实施例7制得的甲磺酸阿比多尔口服溶液在加速试验 (75％±5％RH、40℃±2℃)、光照试验(4500lx±500lx)条件下结果显示：5天杂质没有明显变化，10天杂质略有增加，说明本发明所述的甲磺酸阿比多尔口服溶液具有较好的稳定性，其存储条件应避光，避免高温。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。