一种蒿甲醚栓剂及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种蒿甲醚栓剂及其制备方法。

背景技术：

疟疾是一种由疟原虫造成的，通过以按蚊为主要媒介传播的全球性急性寄生虫传染病，因疟疾而死亡的人数在1百万至3百万之间，其中大部分为儿童。

癌症中的结直肠癌也被称为大肠癌，包括结肠癌和直肠癌，其发病主要与生活方式等因素有关。目前，针对直肠癌，多以外科手术为主，辅以化疗、放疗的综合治疗。但外科手术常常面临“保肛与保命”的艰难选择，对病人的伤害较大；而且对直肠癌的药物治疗以化学合成药物为主，但其开发费用昂贵、毒副作用大，在经济以及身心上，肿瘤病人常难以承受。

中药青蒿是菊科植物，青蒿素是青蒿叶中分离的抗疟有效成分，具有倍半萜内酯，是我国首先发现的具有新构型的抗疟新药，是中国自主研发获得国际社会认可的唯一创新药，其体内代谢活性产物为双氢青蒿素，抗疟活性高，毒性小。常见青蒿素衍生物如二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚，均是治疗疟疾的有效单体，其中的蒿甲醚为青蒿素衍生物中稳定性和疗效较好的药物，目前已成为治疗疟疾的一线药物。随着对青蒿素及其衍生物药理作用研究的不断深入，发现其还具有抗肿瘤活性方面的巨大价值。鉴于青蒿素及其衍生物的确切抗癌作用，美国国家癌症研究所（national cancer institute，NCI）已把其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。

蒿甲醚为青蒿素的脂溶性衍生物，临床用于治疗恶性疟和脑型疟有显著疗效。但由于疟疾主要存在非洲和东南亚，加上世界卫生组织的强力推进，疟疾发病率越来越少，给世界知名的蒿甲醚带来极大的危机，近年的研究发现，蒿甲醚还具有明确的抗肿瘤作用，如结直肠瘤和脑胶质瘤，可选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常组织细胞的毒性较小，与传统化疗药物不存在交叉耐药，另外，蒿甲醚还具有明确的治疗：无名高热、自身免疫系统疾病、血吸虫、肺炎、皮炎等作用，由此给蒿甲醚带来新的机遇。至目前为止，蒿甲醚制剂主要有片剂、胶丸剂、硬胶囊剂和注射剂等，均以抗疟疾为主，暂无蒿甲醚栓剂的文献报道，结合其脂溶性强等特点，进行蒿甲醚栓剂的研制，为蒿甲醚的发展带来新的希望和方向，对人类健康乃至全人类的发展有着重要的意义。

蒿甲醚制剂主要有片剂、胶丸剂、硬胶囊剂和注射剂等，但口服给药，部分患者会出现不同程度的恶心、呕吐、胃肠道不适等反应，同时还具有一定的首过效应，某种程度上影响了蒿甲醚的应用，与口服给药制剂相比，注射剂给药起效快，疗效显著，但由于存在注射疼痛、使用不便等缺点，患者依从性较差。有专利指出，蒿甲醚可直接作用于患处皮肤表面，并能直接透过表皮进入真皮层及皮下组织，与蒿甲醚其他给药途径相比，可大大增加蒿甲醚在皮下组织中的药量，以提高疗效，减少剂量。目前已有蒿甲醚透皮给药方面的技术，但其直接皮肤给药的贴剂存在载药量小而影响吸收和药效，巴布剂存在贴在皮肤上容易滑落，同时由于皮肤的限速过程而影响药效等情况。因此，开发一种能解决上述技术问题是非常必要的。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种蒿甲醚栓剂；第二目的在于提供蒿甲醚栓剂的制备方法。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的蒿甲醚栓剂包括重量份0.8~5份的蒿甲醚、3~15份的聚乙二醇400、8~25份的聚乙二醇4000、3~10份的花生油、0.6~5份的吐温-80、0~20份的聚氧乙烯单硬脂酸酯、0~5份的泊洛沙姆和0~5份的添加剂。

本发明的第二目的是这样实现的，包括油相制备、水相制备、栓剂制备步骤，具体包括：

A、油相制备：在25~45℃下将研细过80~120目筛的蒿甲醚加入到配方配比的花生油中，搅拌溶解得到油相a；

B、水相制备：取配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，在45~65℃熔融完全，并混合均匀得到水相b；

C、栓剂制备：取配方配比的吐温-80、泊洛沙姆和添加剂倒入熔融完全的基质水相b中，搅拌混匀，然后加入油相a，搅拌均匀得到乳剂c，将乳剂c灌入栓模中，于30℃以下环境冷却，取出得到目标物蒿甲醚栓。

本发明将蒿甲醚做成栓剂，经直肠给药可避免一定的首过效应，无注射剂的疼痛，增加患者依从性，适用于不能或不愿口服给药的患者，比如更方便于儿童、老年患者、昏迷患者给药等，同时对于直肠癌等，可直达病灶，作用迅速。这也是本发明的目的所在。

目前，常见的直肠给药制剂主要有：栓剂、灌肠剂、微型灌肠剂、凝胶剂和泡沫剂等。栓剂使用和携带方便；灌肠剂的给药量较大，且给药过程中可能会对患者直肠造成意外伤害；微型灌肠剂虽然给药量明显缩小了，但其仍为液体，给药需要借助一定的器材，较不方便；凝胶剂润滑作用较差, 易失水霉变, 常需添加保湿剂和防腐剂, 且用量较其它基质大；泡沫剂除了具有灌肠剂的一些局限性外，还有较高的生产成本，多用于皮肤疾病的治疗。

结合蒿甲醚的理化性质、药理作用，以及以上各直肠给药剂型的优缺点，综合利用栓剂和微型灌肠剂的各自优势，考虑制作适合蒿甲醚的水包油型固体微型灌肠剂，亦即蒿甲醚栓剂，该剂型在常温下为固体栓剂，在进入直肠后能快速熔化成为O/W型微型灌肠剂，集合了栓剂、微型灌肠剂和乳剂的多重优势。

本发明制成的蒿甲醚栓可避免与胃、肠等消化道相互作用而使药物失活或药物刺激肠胃，生物利用度高，经直肠吸收后，又可避免受到肝脏的“首过效应”，使用和携带均方便。

附图说明

图1为对照组1号（正常）；

图2为对照组2号粘膜水肿；

图3为对照组3号粘膜充血、水肿；

图4为对照组4号粘膜充血、水肿；

图5为对照组5号粘膜充血、水肿；

图6为低剂量组1号粘膜充血、水肿；

图7为低剂量组2号充血；

图8为低剂量组3号粘膜充血、水肿；

图9为低剂量组4号粘膜充血、水肿；

图10为低剂量组5号粘膜水肿；

图11为高剂量组1号粘膜水肿；

图12为高剂量组2号粘膜水肿；

图13为高剂量组3号粘膜充血、水肿；

图14为高剂量组4号粘膜水肿；

图15为高剂量组5号粘膜水肿。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的蒿甲醚栓剂包括重量份0.8~5份的蒿甲醚、3~15份的聚乙二醇400、5~25份的聚乙二醇4000、3~10份的花生油、0.6~5份的吐温-80、0~20份的聚氧乙烯单硬脂酸酯、0~5份的泊洛沙姆和0~5份的添加剂。

所述的蒿甲醚栓剂包括重量份1~4份的蒿甲醚、4~12份的聚乙二醇400、10~20份的聚乙二醇4000、4~8份的花生油、0.8~4份的吐温-80、0~10份的聚氧乙烯单硬脂酸酯、0~3份的泊洛沙姆和0~3份的添加剂。

所述的蒿甲醚栓剂包括重量份1~3份的蒿甲醚、5~8份的聚乙二醇400、12~16份的聚乙二醇4000、5~7份的花生油、1~2份的吐温-80、0~10份的聚氧乙烯单硬脂酸酯、0~3份的泊洛沙姆和0~2份的添加剂。

所述的添加剂为硬脂醇、白蜡、氢化蓖麻油、单甘酯、硬脂酸铝、月桂氮酮或植物油。

本发明所述的蒿甲醚栓剂的制备方法，包括油相制备、水相制备、栓剂制备步骤，具体包括：

A、油相制备：在25~45℃下将研细过80~120目筛的蒿甲醚加入到配方配比的花生油中，搅拌溶解得到油相a；

B、水相制备：取配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，在45~65℃熔融完全，并混合均匀得到水相b；

C、栓剂制备：取配方配比的吐温-80、泊洛沙姆和添加剂倒入熔融完全的基质水相b中，搅拌混匀，然后加入油相a，搅拌均匀得到乳剂c，将乳剂c灌入栓模中，于30℃以下环境冷却，取出得到目标物蒿甲醚栓。

所述的制备方法包括油相制备、水相制备、栓剂制备步骤，具体包括：

A、油相制备：在30℃下将研细过100目筛的蒿甲醚加入到配方配比的花生油中，搅拌溶解得到油相a；

B、水相制备：取配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，在60℃水浴下熔融完全，并混合均匀得到水相b；

C、栓剂制备：取配方配比的吐温-80、泊洛沙姆和添加剂倒入熔融完全的基质水相b中，搅拌混匀，然后加入油相a，搅拌均匀得到乳剂c，将乳剂c灌入栓模中，于25℃以下环境冷却，取出得到目标物蒿甲醚栓。

本发明所述的蒿甲醚栓剂可用于治疗疟疾、肿瘤、无名高热、自身免疫系统疾病、血吸虫、肺炎、皮炎等。

本发明所述的蒿甲醚栓剂制备的具体操作如下：

（1）处方组成：

由蒿甲醚、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、花生油、吐温-80、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类、添加剂等组成。

蒿甲醚 90g PEG400 390g PEG4000 720g

吐温-80 68g 花生油 425g

制成1000枚（每枚含蒿甲醚90mg）

蒿甲醚 40g PEG400 470g PEG4000 900g

吐温-80 65g 花生油 200g 聚氧乙烯单硬脂酸酯 20g

制成1000枚（每枚含蒿甲醚40mg）

（2）制备工艺：

在25～45℃水浴下，将研细后过80～120目筛的蒿甲醚逐渐加入到花生油中，随加随搅拌，使主药溶解完全，作为油相；取PEG400、PEG4000、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类，在55～65℃水浴下熔融完全，并混合均匀，作为水相；称取适量的吐温-80等缓缓倒入熔融完全的基质中，并不断搅拌，使基质与乳化剂完全混匀；将油相缓缓加入到混有乳化剂的水相基质中，缓慢加入，并搅拌一定时间，使其成为均匀乳剂；将上述熔融栓以中速灌入栓模中，灌至模口稍有溢出为宜；置30℃以下环境中冷却，取出，轻轻刮去多余部分，取出蒿甲醚栓，包装即可。

优选：在30℃水浴下，将研细后过100目筛的蒿甲醚逐渐加入到花生油中，随加随搅拌，使主药溶解完全，作为油相；取PEG400和PEG4000，在60℃水浴下熔融完全，并混合均匀，作为水相；称取适量的吐温-80，缓缓倒入熔融完全的基质中，并不断搅拌，使基质与乳化剂完全混匀；将油相缓缓加入到混有乳化剂的水相基质中，缓慢加入，并搅拌使其成为均匀乳剂；将上述熔融栓以中速灌入栓模中，灌至模口稍有溢出为宜；置25℃以下环境中冷却20min，取出，轻轻刮去多余部分，取出蒿甲醚栓，包装即可。

栓剂（Suppository）指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。

栓剂的作用特点是：

①药物不受或少受胃肠道pH值或酶的破坏；

②避免药物对胃黏膜的刺激性；

③中下直肠静脉吸收可避免肝脏首过作用；

④适宜于不能或不愿口服给药的患者；

⑤可在腔道起润滑、抗菌、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部作用；

⑥适宜于不宜口服的药物。

栓剂常用基质分为油脂性基质和水溶性基质。

（1）油脂性基质

油脂性基质的栓剂中，①如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。

②如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物的油水分配系数有关。

A．可可豆脂(cocoa butter)

可可豆酯具有同质多晶的性质；

主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。可可豆脂为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。熔点为34℃。

每100g可可豆脂可吸收20～30g水。

B．（半）合成脂肪酸甘油酯

这类基质化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。

①半合成椰油酯：系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为乳白色块状物，熔点为33～41℃，凝固点为31～36℃，有油脂臭，吸水能力大于20%，刺激性小。

②半合成山苍子油酯：亦称为混合脂肪酸酯，系由山苍子油水解，分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得的油酯。也可直接用化学品合成，称为混合脂肪酸酯。三种单酯混合比例不同，产品的熔点也不同，其规格有34型（33～35℃）、36型（35～37℃）、38型（37～39℃）、40型（39～41℃）等，其中栓剂制备中最常用的为38型。本品的理化性质与可可豆脂相似，为黄色或乳白色块状物。

③半合成棕榈油酯：系以棕榈仁油经碱处理而得的皂化物，再经酸化得棕榈油酸，加入不同比例的硬脂酸，经甘油酯化而得的油酯。

本品为乳白色固体，抗热能力强，酸价和碘价低，对直肠和阴道粘膜均无不良影响。

④硬脂酸丙二醇酯：是硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，稍有脂肪臭。水中不溶，遇热水可膨胀，熔点35～37℃，对腔道粘膜无明显的刺激性、安全、无毒。

（2）水溶性基质

A．甘油明胶

系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。

甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优点是有弹性、不易折断，且在体温下不熔化，但塞入腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效缓和而持久。

B．聚乙二醇类（PEG）

为结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，为难溶性药物的常用载体。

本品对直肠粘膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约20％的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。本品吸湿性较强，受潮容易变形。

聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。

水杨酸能使聚乙二醇软化；

乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物；

巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中析出结晶。

C．非离子型表面活性剂类

（1）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类

系聚乙醇的单硬脂酸酯和双硬脂酸酯的混合物，商品名Myri52，商品代号“S－40”。本品呈白色至微黄色蜡状固体，熔点为39℃－45℃，可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡。可以用于肛门栓、阴道栓的基质。

S-40可以与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定的栓剂。

（2）泊洛沙姆（poloxamer 188）

本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚），为一种表面活性剂。

本品型号有多种，随聚合度增大，物态从液体，半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质。

较常用的型号为188型，商品名为pluronic F68，熔点为52℃。

本品能促进药物的吸收并起到缓释与延效的作用。

(3） 添加剂

①硬化剂: 白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等

②增稠剂：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝

③乳化剂：

④抗氧剂: BHA、BHT、没食子酸酯类

⑤防腐剂：对羟基苯甲酸酯类

⑥吸收促进剂：表面活性剂、Azone（月桂氮酮 ）

⑦着色剂

栓剂的制法

栓剂的最常用制法是热熔法。

热熔法制备栓剂的工艺流程为：熔融基质、加入药物（混匀）、注模、冷却、刮削、取出，即得。

先将栓模洗净、擦干，用润滑剂少许涂布于模型内部。然后按药物性质以不同方法加入药物，混合均匀，倾入栓模内至稍溢出模口，放冷，待完全凝固后，用刀切去溢出部分，开启模型，将栓剂推出即可。该法适用于脂肪性基质和水溶性基质的栓剂的制备。

（1）栓剂药物的加入方法：

①不溶性药物，一般应粉碎成细粉，再与基质混匀；

②油溶性药物，可直接溶解于已熔化的油脂性基质中；

③水溶性药物，可直接与已熔化的水溶性基质混匀；或用适量羊毛脂吸收后，与油脂性基质混匀。

（2）润滑剂：

栓剂模孔需用润滑剂润滑，以便于冷凝后取出栓剂。常用的有二类：

①油脂性基质的栓剂常用肥皂、甘油各l份与90%乙醇5份制成的醇溶液；

②水溶性或亲水性基质的栓剂常用油性润滑剂，如液状石蜡、植物油等；

下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：

实施例1

蒿甲醚1 g、聚乙二醇400 5 g、聚乙二醇4000 12 g、花生油6 g、吐温-80 0.8 g、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类1 g、泊洛沙姆1 g

在25℃水浴下，将研细后过80目筛的蒿甲醚逐渐加入到花生油中，随加随搅拌，使主药溶解完全，作为油相；取PEG400、PEG4000、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类，在50℃水浴下熔融完全，并混合均匀，作为水相；称取适量的吐温-80、泊洛沙姆等添加剂缓缓倒入熔融完全的基质中，并不断搅拌，使基质与乳化剂完全混匀；将油相缓缓加入到混有乳化剂的水相基质中，缓慢加入，并以60r/s的速度不停搅拌一定时间，使其成为均匀乳剂；将上述熔融栓以灌入栓模中，灌至模口稍有溢出为宜；置30℃以下环境中冷却，取出，轻轻刮去多余部分，取出蒿甲醚栓，包装即可。

实施例2

蒿甲醚90 g、聚乙二醇400 300 g、聚乙二醇4000 500 g、花生油240 g、吐温-80 60 g

在45℃下，将研细后过120目筛的蒿甲醚逐渐加入到花生油中，随加随搅拌，使主药溶解完全，作为油相；取PEG400、PEG4000，在60℃熔融完全，并混合均匀，作为水相；称取适量的吐温-80等缓缓倒入熔融完全的基质中，并不断搅拌，使基质与乳化剂完全混匀；将油相缓缓加入到混有乳化剂的水相基质中，缓慢加入，并搅拌一定时间，使其成为均匀乳剂；将上述熔融栓以灌入栓模中，灌至模口稍有溢出为宜；置30℃以下环境中冷却，取出，轻轻刮去多余部分，取出蒿甲醚栓，包装即可。

实施例3

蒿甲醚5 g、聚乙二醇400 12 g、聚乙二醇4000 22 g、花生油10 g、吐温-80 1 g、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类1 g、月桂氮酮1 g

在35℃下，将研细后过100目筛的蒿甲醚逐渐加入到花生油中，随加随搅拌，使主药溶解完全，作为油相；取PEG400、PEG4000、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类，在50℃熔融完全，并混合均匀，作为水相；称取适量的吐温-80、泊洛沙姆、氮酮等添加剂缓缓倒入熔融完全的基质中，并不断搅拌，使基质与乳化剂完全混匀；将油相缓缓加入到混有乳化剂的水相基质中，缓慢加入，并不停搅拌，使其成为均匀乳剂；将上述熔融栓灌入栓模中，灌至模口稍有溢出为宜；置20℃以下环境中冷却，取出，轻轻刮去多余部分，取出蒿甲醚栓，包装即可。

实施例4

安全性研究：蒿甲醚栓与家兔直肠粘膜接触后对直肠（包括肛门区域和肛门括约肌）刺激性试验，为临床安全用药提供实验依据。

普通级日本大耳白兔。雌雄各半，雌兔未产未孕，共18只。3～4月龄；体重：2.0～2.5kg。

根据《药物刺激性、过敏性和溶血性研究指导原则，CFDA，2014年05月》要求设置剂量组，使用蒿甲醚栓栓1粒/只/天，高剂量组相当于生药180mg/只/天、低剂量组相当于生药90mg/只/天（试验用家兔体重约为2kg，此剂量分别大致相当于临床人用量的20倍、10倍）。

给药方式和剂量

直接使用制剂，无需配制，直肠粘膜接触给药，1粒/只/天，每日上午给药一次，连续给药14天。

实验结果及结论：

体重及全身反应观察结果：

通过定期给家兔称重、每天给药前后观察家兔一般状态或行为等方式，检查家兔体重及全身反应。结果：给药前后家兔体重无明显变化，粪便及体征均无异常，精神状态良好；但在给药后的约半个小时内家兔均会试图舔舐肛门周围，在给药后的一个小时后各组家兔均为出现上述不适反应。经分析，可能是因为蒿甲醚栓尚未熔化完全，使其产生异物感所致。

直肠粘膜刺激性检查结果：

通过肉眼观察和光学显微镜检查，判断供试品对家兔直肠粘膜是否有刺激性、刺激反应的程度以及刺激反应的恢复情况。

肉眼观察空白对照组、低剂量组、高剂量组均可见部分动物直肠粘膜局部组织充血、水肿，上皮组织未见明显损害，结果见表1。

表1 蒿甲醚栓直肠刺激评分记录

取直肠病理切片，置光学显微镜下观察，可见各组部分动物组织极少或轻度充血、水肿，详见图1～图15。并参照中华人民共和国国家标准【中华人民共和国国家标准GB/T16886.10-2005/ISO 10993-10:2002】中直肠刺激反应显微镜记分系统的评价标准进行评分，评分标准详见表2。

表2 直肠刺激反应显微镜记分系统

上述结果表明：给药末期，低、高剂量组对直肠粘膜的刺激指数分别为0.25、0.75；恢复期，低、高剂量组对直肠粘膜的刺激指数分别为0、-0.5；按照表3中刺激强度分级标准评价，结果表明：蒿甲醚栓剂高、低剂量组对直肠粘膜均无刺激性。

表3 刺激指数表

注：1.平均记分=评价记分相加/观察总数。

2.刺激指数中的平均记分=实验组平均记分-对照组平均记分。

小结：通过将蒿甲醚栓与家兔直肠粘膜接触实验，观察家兔全身反应，以家兔体重、全身反应和病理切片的光学显微镜检查结果等为主要指标，考察蒿甲醚栓对直肠粘膜有无刺激性。结果表明：蒿甲醚栓对家兔直肠粘膜无刺激性。说明蒿甲醚栓的处方安全合理，不会对直肠粘膜造成伤害，为临床安全用药提供了有力的实验依据。

临床应用：

用昆药集团生产的蒿甲醚片、栓剂、注射液对急性上感高热各60例患者进行退热作用观察。在使用两小时后结果显示：

无效者，后改用复方氨基比林注射液处理，也未能凑效。