本发明属于医药技术领域，涉及特异性纳米抗体生物医药的阴道给药制剂系统，该阴道给药系统的制备，以及所述产品针对病灶和卫生保健的应用。
背景技术：
阴道是由黏膜和肌肉组织构成的富有弹性的管状器官，具有丰富的毛细血管和淋巴管，且没有明确的神经末梢。阴道的渗透性大于直肠、口腔、皮肤。阴道给药时患者疼痛刺激小，对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位，使其成为一条很有潜力的非侵害性给药途径，从而发挥药物的局部和全身作用。阴道给药不仅可以局部用药，而且可以全身性发挥药物作用。阴道给药具有独特的使用和治疗优势，阴道给药可以绕过肝的首关效应，生物利用度高，适用于一些有严重胃肠道反应的药物，并可以避免多次给药产生的峰谷现象。
阴道局部给药途径很早就为人们所认识，局部发挥作用时能有效用于治疗感染、子宫内膜异位、子宫肌瘤和避孕、引产。后来人们发现许多药物通过阴道黏膜吸收进入全身血液循环，可以实现蛋白质、多肽类药物或疫苗给药，从而使全身性作用的阴道给药系统得以发展。
目前国内外有多种阴道给药系统的剂型。
栓剂型阴道给药系统：阴道栓剂在常温下是固体，纳入阴道管腔后，在体温下能迅速软化、熔融或溶解于分泌液中，逐步释放药物而产生局部或全身作用。阴道栓的形状有球型、卵型、鸭嘴型等，重约2～5g，直径115～215cm，其中鸭嘴型使用较多。
片剂型阴道给药系统：与其他剂型比较，阴道片剂有较多的优点：1)、使用方便、质量稳定、生产机械化程度高；2)、与栓剂相比，克服了栓剂基质受体温作用熔融后连同药物一起流失而影响疗效、污染衣物及患者的不适感；3)、阴道泡腾片可以快速崩解，增加药物在阴道的分布面积，起效快，疗效高；4)、生物黏附性阴道片提高了制剂的抗排出能力，延长了阴道内的滞留时间，有利于提高生物利用度。
阴道环给药系统：阴道环的使用时间、释药量与含药量、壁厚、结构及表面积有关，也与所用药物的种类及药物与硅橡胶基质的相互作用有关。现阶段主要有避孕用复方雌孕激素阴道环，激素替代治疗用雌激素阴道环，治疗子宫内膜异位症的达那唑阴道环，增强局部免疫力、预防性传播疾病的免疫阴道环，用于预防HIV感染的缓释阴道环。
阴道胶囊给药系统：阴道用胶囊剂与软膏及栓剂相比，外形美观，使用时舒适方便清洁卫生，且药物以微粒状态分散，剂量准确。
阴道凝胶给药系统：应用于阴道内给药的凝胶主要是功能水凝胶，主要材料是一些具有黏膜黏着力的聚合物，如天然阳离子高聚物、聚丙烯酸类阴离子高聚物等。黏膜黏附水凝胶是弱交联的聚合物，与水接触能膨胀并于黏膜表面扩展，它们能与吸收处的膜紧密黏着，将药物释放系统定位于某部位，并能延长滞留时间。
阴道膜剂给药系统：膜剂有与黏膜紧密接触，给药面积大和稳定持续释放药物的特点。药膜可直接覆盖于阴道黏膜，缓慢释放，达到有效药物浓度并维持一定时间。国内对膜剂研究比较多，在避孕、终止早孕、绝经后阴道疾病、阴道炎等方面均有使用。
另外，阴道给药系统的剂型还有泡腾颗粒剂、散剂、霜剂、洗剂等。
简而言之，阴道吸收药物包含两个重要的步骤：药物溶解于阴道内和药物透过阴道膜。任何影响到药物溶解和药物膜转运的生理或制剂因素都能影响到药物在阴道内的吸收。药物的理化性质，包括分子量大小、亲脂性和离子状态会影响药物在阴道内的吸收。目前普遍认为小分子量的亲脂性药物更容易被吸收。另外，药物必须具有足够的亲脂性，以扩散形式通过脂质连续膜或阴道黏膜，但也要求有一定程度的水溶性以保证能溶于阴道液体。
1993年比利时科学家首次报道骆驼血液中的抗体有一半左右没有轻链，而且这些缺失轻链的“重链抗体”(heavy-chain antibodies, HCAbs)能像正常抗体一样与抗原等靶标紧密结合，另外不像scFv那样互相沾粘，甚至聚集成块。
骆驼单链抗体只包含一个重链可变区(variable domain of heavy chain of HCAb, VHH)和两个常规的恒定区CH2与CH3区，更重要的是单独克隆并表达出来的VHH区具有很好的结构稳定性与抗原结合活性，VHH是目前己知的可结合目标抗原的最小单位，所以VHH也被称为纳米抗体(Nanobody)。骆驼单链抗体具有高亲和力和高特异性的特点，而免疫原性(尽管非人源，但免疫原性很低)和毒性则非常低，且不容易粘连。
与人抗体的重链可变区VH相比，纳米抗体的簇互补区CDR3更长，可以形成凸环结构，能够深入抗原内部更好的结合抗原，因而亲和力更高。此外，纳米抗体的疏水残基被亲水残基取代，水溶性更好，不易形成聚集体。
纳米抗体是目前已知的可结合目标抗原的最小单位。VHH晶体大小2.5nm×4nm，分子量只有12～15KD，其分子结构比较稳定，能耐高温并在极端苛刻的环境中保持活性。研究证实，将VHH在37℃放置1周仍能保持80%的生物活性，表明纳米抗体在室温下保存相当稳定，这使其比常规抗体更易于储藏和运输。纳米抗体具有强而快的组织穿透能力，利于它们进入致密组织如实体瘤中发挥作用，而且能够有效的穿透阴道粘膜，为阴道部给药提供了新方法。
同时，纳米抗体具有可逆的重折叠能力即易复性，试验表明，纳米抗体在90℃高温处理后，仍然保持了较高的活性，能重新获得抗原结合能力。而所有常规抗体在90℃处理后都丧失了活性，发生了不可逆的聚合。在恶劣条件，如在离液剂、存在蛋白酶和极度pH值变性的条件下，正常抗体会失效或分解，而纳米抗体仍具有高度的稳定性。
另外，纳米抗体在强变性剂的条件下也表现出不易变性或者变性后易复性的特点。
与传统抗体相比，1)、纳米抗体容易获得，通过免疫、B淋巴细胞分离、抗体库展示技术筛选等均能获得；2)、稳定性好，其内部折叠中含有多个二硫键，使其结构具有很好的稳定性，可在常温放置；3)、可溶性高，不像scFv那样容易聚集成团，纳米抗体亲水性好，具有很好的水溶性，能提高作为药物的利用率；4)、吸收好，由于可溶性高，所以纳米抗体具有高吸收率的优点；5)、纳米抗体表达容易，不像传统抗体那样必须要在哺乳动物细胞中进行表达，难度大、产量低、成本高，VHH可以在原核细胞中进行高效表达，有研究者将产量提高到了2.5g/L；6)、人源化简单，与人类重链基因的同源性在80～90%，人源化已经取得成功；7)、纳米抗体容易穿过生物膜系统，也易于偶联其他分子。
随着生物工程技术的不断发展，大量纳米抗体药物不断涌现。目前其临床试验的主要剂型为注射剂和口服剂。由于纳米抗体药物分子量小，体内稳定性差，且口服时易受胃肠道酶降解和肝脏酶系统的首过效应影响，要达到有效的药物治疗浓度，病人需要长期多次重复注射或口服给药。
阴道给药系统是指能促进具治疗量的药物透过阴道粘膜，进入体循环发挥系统作用的控释药物经皮给药系统。其可以避免胃肠道pH、酶、食物及其他药物的相互作用而引起的胃肠道吸收困难，避免首过效应。还可以避免注射给药带来的不便，延长单次给药后的疗效，通过药物贮库和控释特性控制半衰期短药物的治疗时间。
纳米抗体的阴道给药方式无疑是具有创造性的创新，其适合纳米抗体的特点。纳米抗体经阴道给药是一种安全有效的给药方式，且表皮组织中蛋白水解酶含量较少，有利于保持此类药物的稳定。纳米抗体药物分子量小，体积小，结构与生物活性稳定，易穿过阴道粘膜和皮层组织，达到理想的透皮吸收效果，进入血液循环系统，到达预设病症靶点，发挥药物作用。
对于纳米抗体的经阴道给药制剂系统，国内外未见其相关报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种纳米抗体阴道给药系统，所述给药系统无毒、低成本、方便使用，特别适用于纳米抗体类药物与其他药物混合的阴道部位给药。
此外，本发明的目的还在于提供上述阴道给药系统的制备方法及应用。
本发明所述的纳米抗体阴道给药系统中包括具有生物活性的特异性纳米抗体，以及维护增加纳米抗体稳定性和组织穿透性的抗体药物载体，所述抗体药物载体包括，但不限于水溶性高分子生物糖胶基质、聚乙烯醇、多聚氨基酸、甘油、磷脂、明胶、羧甲基纤维素钠、胶原蛋白、水解酶抑制剂中的一种，或几种的任意比例混合物，所述特异性纳米抗体包括人源化和非人源化的抗体形式。所述纳米抗体阴道给药系统非同于注射剂型和口服剂型，是将药物有效成分通过阴道黏膜进行给药，具有无疼痛、自我给药和可在任何时间处理等优点，与注射剂型相比，使用简单，且给药效率高。
本发明中，所述的抗体药物载体是由水溶性高分子生物糖胶基质、聚乙烯醇等基质材料与水混合构成，此类抗体药物载体载药量大，与多种药物包括植物提取物、化学药物的亲和力好，经阴道黏膜缓释释药，透皮效果好、透气，皮肤贴敷舒适度高，基本无皮肤刺激及过敏反应，是理想的经阴道黏膜给药传送平台，与多种药物组合，能够制备多种缓释经阴道黏膜给药系统。
进而，本发明优选的抗体药物载体为胶原蛋白，包括胶原蛋白肽、胶原和明胶。联合胶原蛋白作为纳米抗体应用，可以加速炎症引发的溃疡糜烂面的愈合，大大缩短组织修复所需时间，同时也可以用于阴道给药系统治疗其他疾病。
本发明中，所述的特异性纳米抗体包括活性纳米抗体、纳米抗体片段，或多靶向纳米抗体聚合链接体。
本发明所述的纳米抗体还可以是表达和纯化的纳米抗体，或给药系统中活性益生微生物表达释放的活性纳米抗体、多靶向纳米抗体聚合链接体，纳米抗体与蛋白的偶联体，纳米抗体与药物的偶联体，以在阴道和邻近器官内部进行表达和分泌。
具体地，上述纳米抗体聚合链接体中，可以是相同或不同的纳米抗体之间进行聚合，也可以是纳米抗体与白蛋白进行结合，以延长药物在抗体药物载体以及人体内的半衰期。纳米抗体存在的半衰期并不是非常长，需要采取措施延长其在抗体药物载体和阴道及人体里的半衰期。本发明经阴道黏膜给药的纳米抗体制剂通过纳米抗体与白蛋白融合，Fc融合、PEG化等改造措施，纳米抗体存在于抗体药物载体及阴道内的半衰期可以大大延长。
本发明所述的纳米抗体阴道给药系统中，所述纳米抗体是针对不同病灶的特异性纳米抗体，所述病灶靶点包括，但不限于，炎症、风湿病、癌症、病毒细菌、心血管病、糖尿病、内分泌病症等。
进而，具体地，所述纳米抗体针对性的病症靶点包括，但不限于，HER2(human epidermal growth factor receptor 2 or HER2/neu)、EGFR(epidermal growth factor receptor)、VEGF (vascular endothelial growth factor)、VEGFR、EGFa(epidermal growth factor a)、FGFb(epidermal growth factor b)，PD-1、PD-L1、CTLA4、Sclerostin、Glucagon-like peptide 1、Glucagon-like peptide receptor，干扰素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-17a，TNFa(Tumor Necrosis Factor a)、TNFb(Tumor Necrosis Factor b)，和阴道酵母菌、细菌，病毒感染等。
更进一步地，本发明所述纳米抗体阴道给药系统中可以包含有一种或多种特异性纳米抗体，并可以与其它种药物组合，形成复合阴道给药系统。
本发明将所述纳米抗体阴道给药系统制备成乳膏、亲水凝胶、阴道凝胶、阴道栓剂、阴道片剂、阴道胶囊、阴道环、阴道膜剂、泡腾颗粒剂、散剂、霜剂或洗剂等各种适合于阴道给药的外用剂型，将纳米抗体分散于水、凝胶或膏霜中涂于阴道内使用，在阴道黏膜及皮肤表层释放活性纳米抗体或抗体片段，使活性纳米抗体或抗体片段能有效穿过阴道黏膜或表皮层。
本发明所述纳米抗体阴道给药系统的具体应用包括将所述制剂通过阴道黏膜和皮层组织吸收进入全身血液循环到达预设病灶部位发挥作用，也包括将制剂系统用于通过阴道黏膜和皮层组织吸收用于局部施药区域发挥作用。
其中，所述用于局部施药区域发挥作用包括用于治疗阴道和邻近器官疾病，包括但不限于，阴道感染与炎症、子宫内膜异位、子宫肌瘤，不育症。
本发明所述的纳米抗体阴道给药系统可以用于治疗自身免疫性疾病，包括体外皮肤与体内，如阴道、肛门附近的局部炎症，血液疾病，骨科疾病与癌症等。
本发明所述的纳米抗体阴道给药系统还可以作为妇女的特殊卫生保健产品，例如将纳米抗体阴道给药系统用于调节阴道菌群，预防性交传染疾病，避孕，增加维护性交功能与敏感。细菌阴道炎是阴道内正常菌群失调所致的一种混合感染，但是临床和病理特征无炎症改变。霉菌阴道炎是阴道内白色念珠菌失调所致，白色念珠菌是人体本身所具有的菌群，所以霉菌性阴道炎是细菌阴道炎的一种。本发明的纳米抗体阴道给药保健用品制剂则可有效调节阴道菌群，增强健康。
本发明首次公开了以特异性纳米抗体通过妇女阴道的给药系统及其制备方法和应用。妇女阴道具有丰富的毛细血管和淋巴管，阴道渗透性大于直肠、口腔和皮肤。阴道给药不仅可以局部用药，而且可以全身性用药。由于传统抗体或蛋白大分子活性不稳定，体积大等原因，生物医药的给药方式目前基本仅限于注射剂型。纳米抗体是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，其三维结构的特点决定了纳米抗体的生物活性相对稳定性等生物特性。本发明通过优化载体配方，维护增强了纳米抗体的稳定性和组织穿透性，实现了纳米抗体阴道给药系统在疾病治疗和妇女卫生保健领域的广泛应用。本发明的纳米抗体阴道给药系统是一种安全有效的给药方式，开拓了纳米抗体生物医药的新剂型，其应用前景非常广阔。
具体实施方式
下述实施例给出了本发明具体的实施方式。 然而，需要说明的是，下面仅是针对本发明应用的示例或举例说明。本领域技术人员可以设计出许多改变和可选的组合物、方法和系统，而没有脱离本发明的精神和范围。所附权利要求意欲覆盖这些改变和安排。因此，尽管本发明在下面进行了详细的举例描述，但也仅是提供了本发明实施方式的某个细节之一。在不脱离本发明的核心内容：纳米抗体阴道给药系统构思的前提下，所做出的若干的变形和改进，均应属于本发明的保护范围。
实施例1。
本实施例的目的在于提供一种以水溶性高分子蛋白材料为主要基质的经阴道黏膜缓释给药系统，该给药系统的制备方法，以及所述给药系统的应用。
该给药系统是一种以水溶性高分子生物糖胶为主要抗体药物载体的经阴道黏膜给药系统，该给药系统中，一个典型的抗体药物载体的重量份数组成为：水溶性高分子生物糖胶基质18份，聚乙烯醇5份，多聚氨基酸10份，甘油10份、磷脂8份，明胶2.5份，羧甲基纤维素钠1份，水20份。
对于不同的纳米抗体，上述抗体药物载体可以进行相应的调整，以更好的维护和增加纳米抗体的稳定性和组织穿透性。
本实施例上述以水溶性高分子生物糖胶为主要抗体药物载体的经阴道黏膜缓释给药系统可以采用下述方法制备得到：按照处方比例，称取水溶性高分子生物糖胶基质和聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使完全溶解；按处方比例称取多聚氨基酸、甘油、磷脂、明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到上述溶液中，60～70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；按上述处方比例，称取0.1份纳米抗体加入到前述溶液中，搅拌均匀；即成为经阴道黏膜给药缓释系统。
上述经阴道黏膜给药系统还可以进一步加工成乳膏、交联PEG亲水凝胶、阴道凝胶、阴道栓剂、阴道片剂、阴道胶囊、阴道环、阴道膜剂等多种剂型方式。
上述经阴道黏膜给药系统还以加工成泡腾颗粒剂、散剂、霜剂、洗剂等剂型方式。
实施例2。
本实施例采用胶原蛋白作为抗体药物载体制备纳米抗体阴道给药系统相关制剂。
所述胶原蛋白可以是胶原蛋白肽、胶原，或者是明胶。
本实施例所用的胶原蛋白肽可以由明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱经酶解法制得，其相对分子量不高于100kD。
本实施例使用的胶原可以由猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱经酶解制得，其相对分子量为250～300kD。
本实施例所制备的纳米抗体阴道给药系统中，纳米抗体有效成分与胶原蛋白的重量份数比为0.001～0.1∶1，优选的重量份数比为0.1∶5～50。其中，纳米抗体有效成分与胶原蛋白的重量比例是指最终产品中二者固形物的重量之比。
本实施例纳米抗体胶原蛋白阴道给药系统中所使用的胶原蛋白可以是胶原蛋白肽或胶原单独投料，还可以是胶原蛋白肽与胶原的混合投料，主要在于二者性质相似，只是分子量存在一定差异。胶原是由三条肽链拧成的螺旋形纤维状蛋白质，是组成动物结缔组织重要的蛋白质，其主要从猪皮、牛皮、牛跟腱、猪跟腱、猪骨、牛骨等原料中简单水解得到。
本实施例所用的胶原，酶解时一般采用胃蛋白酶、木瓜蛋白酶或无花果酶等单酶酶解，多在低温下(l℃以下)进行，防止蛋白变性，不破坏独特的右手螺旋结构主体，仅切除非胶原性尾肽部位，其相对分子量250～300kD，具有完整的三螺旋结构。胶原进一步水解得到明胶，其相对分子量100～200kD，三螺旋结构己被破坏。胶原蛋白肽为明胶的更进一步酶解产物，其相对分子量在100kD以下，其中绝大部分以胶原蛋白寡肽的形式存在，相对分子量在40kD以下。
本实施例所用胶原蛋白还可以直接从明胶、阿胶、新阿胶等原料中酶解得到。胶原和明胶的相对分子量大，水溶性差，粘稠度高，机械强度大，辅助药物成型性好，能黏附伤口，而且在胶原酶的作用下，可酶解成寡肽或氨基酸参与组织生长；而胶原蛋白的相对分子量较小，所含的胶原蛋白寡肽较多，水溶性强，易于被人体吸收利用，而且由于脯氨酸和羟脯氨酸含量较多，可以直接参与机体的组织细胞生长，为其提供原料。胶原、明胶、胶原蛋白肽均能在中药外用制剂中发挥促进伤口愈合与组织修复等作用。
本实施例所用胶原蛋白肽的主要原料來源于明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟中的任意一种或几种，经过彻底酶解制得，所述酶解方法可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一种的单酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意几种酶的组合酶解，还可以是完全仿照人体消化吸收过程的仿生酶解法(即首先采用模拟人体胃部消化过程及理化参数的胃蛋白酶酶解法，然后进行模拟人体肠道消化吸收过程及理化参数的胰(蛋白)酶酶解法，从而得到可供人体直接吸收的低分子寡肽物质)。
本实施例所用胶原蛋白肽的主要制备方法为：取胶原原料，清水或盐溶液洗净，并除去脂肪、残肉等杂质，加酸或碱调节适当pH值，低温(0～1℃)酶解24～72小时，离心，取上清液，调节适当pH值，加入所需蛋白酶进行充分酶解，取上清液，加中性盐盐析，透析除杂，进一步纯化，即得。
本实施例所用胶原的主要原料来源于猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱中的任意一种或几种，经过适当酶解法制得，其相对分子量250～300kD。所述酶解方法可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白 酶或木瓜蛋白酶中任意一种的单酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意几种酶的组合酶解。
本实施例所用胶原的主要制备方法为：取胶原原料，清水或盐溶液洗净，并除去脂肪、残肉等杂质，加酸或碱调节适当pH值，低温(0～1℃)酶解24～72小时，离心，取上清液，加中性盐盐析，透析除杂，进一步纯化，即得。
本实施例所述胶原蛋白肽或胶原的制备工艺中，所用的酸为苹果酸、柠檬酸、醋酸、或HP值可调人工合成酸碱水中的任意一种或几种，所用的碱为HP值可调人工合成酸碱水。
本实施例所述胶原蛋白肽或胶原的制备工艺中，盐析所用的盐可以是硫酸铵、硫酸镁、硫酸钠、氯化钠或磷酸钠中的任意一种或几种。
本实施例所述胶原蛋白肽或胶原的制备工艺中，如果采用的碱为HP值可调人工合成酸碱水，则无需采用盐析工艺，其制备工艺将是无毒，无污染。
实施例3。
一种纳米抗体经阴道黏膜给药系统，所述给药系统中的纳米抗体可以消除IL-1 alpha (Interleukin 1 alpha) TNF-alpha，IL-8 (Interleukin 8)等炎症因子。
实施例4。
一种纳米抗体经阴道黏膜给药系统，所述给药系统中的纳米抗体通过阴道凝胶以消除Propionibacterium acnes (P. acnes)等感染细菌。
实施例5。
一种纳米抗体经阴道黏膜给药系统，是基于靶向RANKL的纳米抗体的阴道凝胶，可涂于阴道黏膜附近，用于治疗骨质疏松适应症。
实施例6。
一种纳米抗体经阴道黏膜给药系统，是基于靶向EGFR、HER2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等的抗肿瘤纳米抗体的阴道凝胶，可涂于阴道黏膜，也可以形成纳米颗粒在癌变区域渗透，而用于治疗癌症。
实施例7。
一种纳米抗体经阴道黏膜给药系统，是基于特异性抑制TNFR1的三价纳米抗体的阴道凝胶，可以抗炎症性疾病。
本发明的纳米抗体阴道给药系统中还可以包含活性微生物。其中抗体或抗体片段可以在阴道黏膜及阴道皮肤表面进行表达和/或分泌。
上述本发明所列举的任何一项纳米抗体阴道给药系统，其中的抗体是VHH型或VNAR型重链免疫球蛋白或其片段，优选来源于羊驼Camelids，最优选来源于美洲驼重链抗体或其片段，或者抗体是免疫球蛋白重链或轻链的结构域抗体(dAb)或其片段。
本发明所述的纳米抗体阴道给药系统能够提高生物利用度，减少用药剂量，降低不良反应，提高药物治疗指数，增加临床用药安全性和制剂顺应性。因此，本发明所述的给药系统具备传统药物传输系统无法比拟的优越性，然而目前世界上尚没有本发明所述的纳米抗体阴道给药系统应用。
其中的纳米抗体阴道凝胶制剂是弱交联的聚合物，与水接触能膨胀并于黏膜表面扩展。它们能与吸收处的膜紧密黏着，将药物释放系统定位于某部位，并能延长滞留时间。虽然阴道上皮因没有产生黏液的腺体细胞，不是严格意义上的黏膜上皮，但它浸润于含有宫颈黏液的阴道液体中，这样黏膜黏着就可发生。
这样的黏膜黏着有三个步骤：1)、受表面能效应和扩展过程的影响；2)、通过聚合物黏膜接触面的聚合物链从缠绕状态解开；3)、暴露的活动部位与组织大分子结合。干的水凝胶黏着于潮湿组织相当牢固，从组织表面吸收水使表面脱水，并使表面压力降低，就像锚一样吸附于黏膜表面，从而延长了药物在局部的作用时间。
以下列举了部分本发明可实施的纳米抗体VHH序列，该序列均已公开报道。但适用于本发明的纳米抗体VHH序列并不限于此。
含有128个氨基酸的VHH-αHER2序列1：DVQLVESGGG，SVQGAAGGSL，RLSCAASDIT，YSTDCMGWFR，QAPGKEREGV，ATINNGRAIT，YYADSVKGRF，TISQDNAKNT，VYLQMNSLRP，KDTAIYYCAA，RLRAGYCYPA，DYSMDYWGKG，TQVTVSSG。
含有126个氨基酸的VHH-αHER2 序列2：DVQLEESGGG，SVQTGGSLRL，SCAASGYTYS，SACMGWFRQG，PGKEREAVAD，VNTGGRRTYY，ADSVKGRFTI，SQDNTKDMRY，LQMNNLKPED，TATYYCATGP，RRRDYGLGPC，DYNYWGQGTQ，VTVSSG。
含有132个氨基酸的VHH-αVEGF序列1：MAQVQLQESG，GGSVQDGGSL，RLSCAASGYA，YDTYYMGWFR，QAPGKEREWV，AGITSLVSGV，AYYKYYTDSV，KGRFTIFRDD，DKNTVDLQMN，SLKPEDTAIY，YCAASRSGLR，ARLLRPELYE，YWGQGTQVTV，SS。
含有129个氨基酸的VHH-αVEGF序列2：MAQVQLQESG，GGSVQAGGSL，RLSCVASGDT，YSSACMGWFR，QAPGKEREGV，ATICTSTSMR，TRYYADAVKA，RFTISQDNAK，NTVYLQMNSL，KPEDIAMYYC，ATGHTVGSSW，RDPGAWRYWG，QGTQVTVSS。
含有138个氨基酸的VHH-αEGFR序列1：QVQLQESGGG，LVQPGGSLRL，SCAASGRTFS，SYAMGWFRQA，PGKQREFVAA，IRWSGGYTYY，TDSVKGRFTI，SRDNAKTTVY，LQMNSLKPED，TAVYYCAATY，LSSDYSRYAL，PQRPLDYDYW，GQGTQVTVSS，LEHHHHHH。
以上非人源化的纳米抗体VHH序列，可将其天然存在的VHH序列结构域的氨基酸序列进行人源化改造，即可将其天然存在的VHH序列结构域的氨基酸序列中的一个以上氨基酸残基替换为常规人VH序列结构域相应位置处存在的氨基酸残基。