本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸氟西汀口崩片及其制备方法。
背景技术：
随着社会化进程的加速，人们面对的各种压力越来越大，接受的外界刺激越来越多，由此引发的抑郁症逐年上升。据世界卫生组织最新研究报告，目前抑郁症位列使人丧失能力的15个主要病因之一，也是导致患者功能残疾的重要原因之一，许多人在生命中的某个阶段遭受抑郁症困扰。据估计，许多患有抑郁症的患者临床并没有正确诊断为抑郁症，在西方发达国家，仅仅只有20-35%的患者被正确确诊为抑郁症。
迄今，抑郁症的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，目前强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。
盐酸氟西汀（(±)-N-甲基-3-苯基-3(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐）是选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。从而改善抑郁状况。比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应盐酸氟西汀耐受性，治疗指数高，主要用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症；强迫性神经症；伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍和社交恐怖症/社交焦虑症。治疗疗效满意后，继续服用本品可预防抑郁症、惊恐障碍和强迫症的复发。
1986年12月盐酸氟西汀获准在比利时上市，随后在美国、法国、英国上市，礼来公司为盐酸氟西汀原研公司，用于治疗重度抑郁、强迫症、惊恐障碍、社交焦虑障碍等，目前，上市品种有盐酸氟西汀片剂及盐酸氟西汀口服胶囊，普通片剂以及胶囊需水送服，不适合吞咽困难的老人及小孩，服用极不方便，而口崩片作为新兴的剂型，无需水送服，服用方便，生物利用度高，患者顺应性较好，尤其适用于吞咽困难的患者等特点。
因盐酸氟西汀苦麻感较强，开发成需在口内崩解的口崩片，难度较大，因此，国内外无盐酸氟西汀口崩片上市。专利CN105232502A公布了一种含有波拉克林钾-盐酸氟西汀复合物的口崩片及其制备方法，解决了盐酸氟西汀口崩片的口感问题，但是药物复合物的制备工艺复杂，且需特殊设备制备药物复合物，产业化可行性差，因此，本发明选用二氧化硅作为掩味剂，掩味原理为二氧化硅为亲水性的多孔性辅料，具有较大的比表面积，能较好的吸附在药物表面，在口腔中避免药物与味蕾的接触，较好的改善了样品的口感，采用湿法制粒，开发了口感好、服用方便、制备工艺简单的盐酸氟西汀口崩片。
技术实现要素：
本发明提供一种新的盐酸氟西汀口崩片及其制备方法，解决了盐酸氟西汀口崩片的苦麻感，采用常规湿法制粒，制造工艺简单，制剂质量稳定可靠，产业化可行性好。
本发明提供一种盐酸氟西汀口崩片，其中，所述口崩片的重量百分比为：
盐酸氟西汀 5-10%
二氧化硅 10-30%
崩解剂 5-10%
填充剂 10-60%
粘合剂 15-30%
矫味剂 1-5%
润滑剂 3-20%
所述的口崩片，其特征在于：二氧化硅的加入方式为先与原料预混处理或直接与内加物料一起混合，优选二氧化硅与内加物料直接混合方法制备样品 。
其所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述的填充剂为乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种，优选甘露醇、微晶纤维素的一种或两种；所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种，优选羟丙甲基纤维素；所述的矫味剂选自阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、苹果酸中的一种或几种，优选安赛蜜、薄荷脑、苹果酸的组合物；矫味剂的加入方式为内外加法。
所述的口崩片，其制备方法如下：
1）将盐酸氟西汀及辅料过80目筛预处理，备用；
2）将盐酸氟西汀、二氧化硅、崩解剂、填充剂，混合均匀，得混合物；
3）取羟丙甲基纤维素，溶于20%乙醇溶液中，制成3%羟丙甲基纤维素的乙醇溶液，作为粘合剂；
4）在步骤2的混合物中加入步骤4中的粘合剂，过24目筛制粒，45-55℃干燥至水分低于5%，24目筛整粒；
5）在整粒后的颗粒中加入外加崩解剂、甜味矫味剂、润滑助流剂，混合均匀，压片，即得。
本发明采用较为简单的湿法制粒进行样品制备，操作简单，产业化可行性好。
具体实施方式：
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围不局限于以下实施例。
实施例1：
制剂处方为（1000片）：
盐酸氟西汀 10g
二氧化硅 10g
微晶纤维素 20g
甘露醇 41.5g
交联羧甲基纤维素钠 10g
羟丙甲基纤维素 2g
安赛蜜 4g
薄荷脑 0.5g
硬脂酸镁 1g
制备方法：盐酸氟西汀及辅料过80目筛预处理，将处方量的盐酸氟西汀与二氧化硅过80目筛预混三次后加入剩余内加物料继续过80目筛混合三次处理，加入一定浓度的粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂、矫味剂及润滑剂，混合均匀，压片，即得。
实施例2：
制剂处方为（1000片）：
盐酸氟西汀 10g
二氧化硅 15g
微晶纤维素 20g
甘露醇 36.5g
交联羧甲基纤维素钠 10g
羟丙甲基纤维素 2g
安赛蜜 4g
薄荷脑 0.5g
硬脂酸镁 1g
制备方法：盐酸氟西汀及辅料过80目筛预处理，将处方量的盐酸氟西汀与二氧化硅过80目筛预混三次后加入剩余内加物料继续过80目筛混合三次处理，加入一定浓度的粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂、矫味剂及润滑剂，混合均匀，压片，即得。
实施例3：
制剂处方为（1000片）：
盐酸氟西汀 10g
二氧化硅 20g
微晶纤维素 20g
甘露醇 31.5g
交联羧甲基纤维素钠 10g
羟丙甲基纤维素 2g
安赛蜜 4g
薄荷脑 0.5g
硬脂酸镁 1g
制备方法：盐酸氟西汀及辅料过80目筛预处理，将处方量的盐酸氟西汀与二氧化硅过80目筛预混三次后加入剩余内加物料继续过80目筛混合三次处理，加入一定浓度的粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂、矫味剂及润滑剂，混合均匀，压片，即得。
对比实施例1：
制剂处方为（1000片）：
盐酸氟西汀 10g
微晶纤维素 30g
甘露醇 41.5g
交联聚维酮 10g
羟丙甲基纤维素 2g
安赛蜜 4g
薄荷脑 0.5g
硬脂酸镁 1g
制备方法：处方组成及制备工艺与实施例1过筛混合方式一致，但未添加二氧化硅，并将二氧化硅的量添加到微晶纤维素上，制备对比实施1样品。
实施例样品性质考察：
（一）不同处方盐酸氟西汀口崩片的口感比较结果
表1盐酸氟西汀口崩片的口感比较结果
。
从表1可以看出，实施例3样品提高主药与二氧化硅比例后具有酸甜感及清凉的薄荷感，口感较好，顺应性较强，崩解时限较实施例2、3快，而未添加的二氧化硅的对比实施例1样品，口感较差，有明显的苦麻感，由于二氧化硅为亲水性的多孔性辅料且具有较大的比表面积，能较好的吸附在药物表面，在口腔中避免药物与味蕾的接触，较好的改善了样品的口感，因此，本发明处方中加入二氧化硅能解决盐酸氟西汀苦麻感的问题。
（二）盐酸氟西汀口崩片的溶出度比较结果
参照溶出度测定法（中国药典2015版四部通则0931二法）。
表2盐酸氟西汀口崩片与市售对照制剂累积溶出度（n=12）比较
。
从表2可以看出，实施例3样品溶出迅速，为快速溶出且溶出完全，与市售对照制剂无显著差异。（注：市售对照制剂为普通片）
（三）不同处方组成盐酸氟西汀口崩片的稳定性比较结果
盐酸氟西汀口崩片加速试验：将泡罩包装的盐酸氟西汀口崩片置温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，不同处方组成的盐酸氟西汀口崩片以及市售对照制剂的稳定性结果如表3所示。（注：市售对照制剂为普通片）
表3 不同处方组成的盐酸氟西汀口崩片加速六个月试验稳定性对比
。
从表3可以看出，实施例3样品加速试验条件放置六个月后，样品崩解时限、含量、有关物质及溶出度与0天相比无差异，样品稳定，而含交联聚维酮的对比实施例1样品，加速试验条件放置六个月后，崩解时限延长，含量降低，有关物质增长显著，溶出度下降，与市售对照制剂无显著差异因此，本发明处方中选择的崩解剂制备的样品具有较好的稳定性。