本发明属于医药技术领域，特别涉及一种将曲尼司特在药物方面所作的扩展应用.
背景技术：
尘肺病(pneumoconiosis)是由于在职业活动中长期吸入生产性粉尘(灰尘)，并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化(瘢痕)为主的全身性疾病。患者常因病情进展而发生咳嗽、咯痰、胸痛、呼吸困难，可伴咯血。40％～60％患者有针刺样胸痛，病变广泛和进展快，则气急明显，并进行性加剧。这是由于肺组织广泛纤维化，肺泡大量破坏，支气管狭窄以及胸膜增厚和粘连，导致通气和换气功能损害的结果。
尘肺的基本病变是形成结节，是由于吸入粉尘后沉积于肺部，不易清除，机体内免疫系统启动清除机制形成的典型的尘肺结节结构，尘肺结节呈灰白色，直径约0.3～0.8mm。多个小结节可融合成大结节，或形成大的团块，多见于两上肺。临床上缺乏治疗尘肺的有效药物，患者多呈进行性发展。临床上尘肺的治疗多为对症治疗。总之，尘肺病的治疗仍是个世界性的难题。
曲尼司特(Tranilast)又名利喘贝，肉桂氨茴酸，甲氧桂氨酸,Rizaben，N-5'，英文名称：Tranilast，化学名称为Benzoic acid,-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]amino]，分子式：C18H17NO5，分子量：327.34。性状：淡黄色颗粒，味甜酸。
曲尼司特在70年代首先由日本江田等人研制成功，是一种过敏介质阻滞剂，可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。
已知的作用及用途：可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于IgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用；通过对成纤维细胞转化因子—β(TGF-β)的释放的抑制作用选择性抑制瘢痕疙瘩中胶原的合成；抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的胶原合成；通过金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶抑制剂(TIMP))的抑制作用来抑制瘢痕疙瘩的形成。
临床用于支气管哮喘及过敏性鼻炎的预防性治疗，还可治疗特应性皮炎和治疗瘢痕疙瘩、增生性瘢痕。
技术实现要素：
本发明的目的是提供曲尼司特的新用途，即在制药中的新应用。
本发明涉及曲尼司特在制备治疗尘肺病的药物中的应用。
瘢痕疙瘩是皮肤损伤愈合过程中，胶原合成代谢机能失去正常的约束控制，持续处于亢进状态，以致胶原纤维过度增生的结果，临床表现为隆出正常皮肤，形状不一，色红质硬的良性肿块。曲尼司特可用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，曲尼司特通过对成纤维细胞转化因子—β(TGF-β)的释放的抑制作用选择性抑制瘢痕疙瘩中胶原的合成，还可抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的合成；通过对金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶抑制剂(TIMP))的抑制作用来抑制瘢痕疙瘩的形成。
尘肺病是由于在职业活动中长期吸入生产性粉尘(灰尘)，并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病，常在肺部引起典型的以结节为主的弥漫性胶原纤维增生，病情进展较快，且易发生融合，也可引起间质纤维改变，巨噬细胞吞噬异物并分泌细胞因子，促进了纤维包裹作用，形成粉尘结节。缓慢发展后可引起肺部广泛的纤维化，患者的呼吸功受限或丧失，并由此引发一系列临床表现。曲尼司特可抑制成纤维细胞增生和胶原的合成，我们发现曲尼司特治疗后肺组织中巨噬细胞聚集减少，这可能与其抑制了巨噬细胞分泌的众多细胞因子所致的病理变化，从而抑制粉尘结节的形成及由此对肺组织的损害有关。尘肺病和曲尼司特治疗的原有疾病如瘢痕疙瘩从病因、发病机制上是性质完全不同的疾病。
应用曲尼司特治疗尘肺病近2月后，患者即可自觉临床症状开始缓解，胸痛及咳嗽症状有所减轻，呼吸道症状有所改善，3～4月时肺部症状可明显缓解，胸痛及气喘消失，无明显不良反应，治疗4个月后肺部结节缩小变淡，在治疗半年时肺部部分结节可消失。这提示该药可有效治疗尘肺病，解除其临床症状，耐受性好，患者的依从性较高，未见明显不良反应，其临床疗效及安全性较好。游离二氧化硅引起的皮肤硅肉肿在应用曲尼司特治疗也表现出了类似的缓解过程。
本发明采用曲尼司特治疗尘肺患者及动物实验模型，均证实了曲尼司特的治疗作用，发现其可改善尘肺患者的临床症状及部分影像学表现。可明显改善动物模型的部分检测指标，病理学标本上矽结节形成明显减少。
本发明首次发现曲尼特在临床上可缓解尘肺病患者的呼吸道症状，改善通气功能，应用半年对血液、肝肾功能及心电图均无明显影响。该药在体外对实验性尘肺有治疗作用。我国现有尘肺在百万以上。
具体实施方式
下面通过曲尼司特在治疗尘肺病的动物试验和具体临床应用来表明曲尼司特可以作为一种用于治疗尘肺病的药物。
动物试验部分：
1.材料与方法
动物：雄性大鼠。体重200克左右。南京医科大学动物试验室提供。
按实验方式不同，将动物按体重随机分为七组，每一实验组分为病理组织化学观察和生化测定两部分。每组各用5只大鼠。观察期为4周。
a矽肺组：乙醚麻醉大鼠，单侧气管注入30mg石英粉，四周后处死。
b曲尼司特治疗组：染尘后的2天始曲尼司特60mg/kg/d，四周后处死。
c曲尼司特对照组：正常大鼠，曲尼司特60mg/kg/d，四周后处死。
d正常对照组四周组：不给任何药剂，四周后处死。
e西药治疗组：染尘后的2天始布洛芬灌胃，四周后处死。
2.主要测定方法与指标：
2.1肺样本制备：处死动物均在各实验观察期曲尼司特后第三天进行。腹注1ml 1.5％戊巴比妥溶液麻醉动物。然后股动脉放血处死大鼠。迅速解剖动物，取出心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胸腺，肉眼观察变化，在去离子水中漂洗去掉血液成分。用滤纸吸去水分，称量各脏器；将脏器分为两部分，一部分准备进行病理组织切片，另一作生化分析部分则放入低温冰箱中保存。
2.2观察指标：心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胸腺重量和脏器系数
2.3肺脏羟脯氨酸含量(mg)的测定
2.4铜蓝蛋白活度的测定
2.5常规HE观察肺病理变化
3.数据处理方法：
使用SPSS16.0统计软件进行成组方差分析。
4结果与分析
4.1肺脏
给药四周后实验结果
(1)肺湿重和肺脏器系数：矽肺组和治疗组都明显升高，与正常组存在显著性差异。药物对照组与正常组无差别。矽肺组明显升高，与药物对照组和治疗组两组都存在显著性差别。
(2)肺羟脯氨酸总量和每克肺羟脯氨酸含量：曲尼司特对照组、矽肺组和姜黄素治疗组都明显升高，与正常组存在显著性差异。矽肺组明显升高，与药物对照组、治疗组存在显著性差别。
(3)铜蓝蛋白活度：矽肺组明显升高，并且与正常组存在显著差异。曲尼司特对照组、曲尼司特治疗组两组与正常组无差别，曲尼司特治疗组优于西药治疗组和对照组。矽肺组明显升高，与曲尼司特对照组和曲尼司特治疗组存在显著性差异。
4.2其他脏器给药4周的实验结果
(1)体重：矽肺组、药物对照组、治疗组三组明显降低，与正常对照组存在显著性差异。
(2)心脏脏器系数(％)：矽肺组、治疗组两组明显升高，与正常对照组存在显著性差异；矽肺组明显升高，与药物对照组存在显著性差异。
(3)肾脏重量：矽肺组显降低，与正常对照组存在显著性差异。肾脏脏器系数(％)：矽肺组、药物对照组、治疗组明显升高，与正常对照组存在显著性差异。
(4)胸腺脏器系数(％)：矽肺组明显升高，与正常对照组、药物对照组、治疗组存在显著性差异。
4.3病理结果：
本实验用常规HE染色法观察了矽肺病变和纤维化程度。矽肺组病变的结节部分在纤维化程度上重于曲尼司特治疗组。且病变范围大。矽结节较典型。
肺羟脯氨酸含量包括肺羟脯氨酸总量和单位肺羟脯氨酸含量。而肺羟脯氨酸含量代表了肺胶原的含量，肺胶原的含量正代表了矽肺纤维化的程度。从以上结果可以看出，单位肺羟脯氨酸含量有显著性差异，曲尼司特治疗组优于矽肺组。
表1给药四周肺脏各项检测结果(n＝5)
a与正常对照组比较，P＜0.05
b与矽肺四周组比较，P＜0.05
表2给药4周后其他脏器的各项检测结果(n＝5)
a与正常对照组比较，P＜0.05
b与矽肺4周组比较，P＜0.05
矽肺组血清铜蓝蛋白明显升高，并且与正常组存在显著性差异。曲尼司特对照组、治疗组两均与正常组无差别。曲尼司特对照组和治疗组两组都与矽肺组存在显著性差异。因为铜蓝蛋白是炎症反应蛋白，可以保护细胞膜防止过氧化，炎症反应越强烈，铜蓝蛋白活度越高，反之亦然。矽肺组动物体内发生严重的炎症反应，铜蓝蛋白活度升高，而药物对照组、正常组铜蓝蛋白活性低，提示其体内几乎无炎症反应。曲尼司特治疗组开始时机体炎症反应较强，给予曲尼司特治疗后，炎性反应减弱，铜蓝蛋白活度降低。
临床应用：
1.药物来源：
曲尼司特胶囊(商品名：曲可伸，规格：100mg×24粒/盒，剂型：胶囊。厂家：中国药科大学制药有限公司)
2.临床实验：
2.1临床对象：2013年-2016年收集的各期尘肺病患者44名，其中男43例，女1例；对照组患者30例，其中男29例，女1例，所有患均符合我国尘肺病的诊断标准。所有患者年龄均在60岁以下，不合并肺结核、肺气肿、肺心病、支气管哮喘及较严重的支气管炎等合并症。X线胸片特点以小圆形阴影为主，1例为快进型尘肺，其余均为缓进型尘肺。平均年龄为40.65±4.75岁，平均接尘工龄7.85±4.3年。44例患者中Ⅰ期尘肺37例，Ⅱ期5例，Ⅲ期2例，作业工作包括掘进工、风钻工和粉碎工。对照组与治疗组在年龄、性别、病期、病情严重程度上均无明显差异。
2.2诊断标准：依据其病史临床表现、胸部X线片及CT检查，部分患者做结节穿刺做组织病理学检查均符合尘肺病的组织病理学表现，并排除肿瘤及其他肺部疾病患者。
2.3治疗方案：治疗组在基础治疗的基础上加用曲尼司特胶囊0.1g，每日3次，用药半年。对照组仅用基础治疗，采用止咳化痰、平喘等对症治疗。
2.4观察指标：
2.4.1呼吸道自觉症状观察采用国际公认的圣.乔治呼吸问卷观察治疗前后呼吸系统的主要症状，包括咳嗽、咯痰、胸闷、胸痛、气短的变化情况。
2.4.2胸部CT检查治疗前及治疗后3个月、6个月时各做一次CT检查，判断其治疗效果。
2.4.3肺通气功能测定采用肺功能仪测定治疗前、后FVC、FEV1.0。肺通气功能变化用增加、减少、稳定来判定。增加是指治疗后FVC或FEV1.0至少有一项较治疗前增加10％或以上；减少是指治疗后FVC或FEV1.0至少有一项较治疗前减少10％或以上；稳定是指治疗后FVC或FEV1.0变化范围在10％以内。
2.4.5观察临床常规指标：包括临床症状、体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能及心电图。
2.5统计数处理
采用Excel建立数据库，使用SPSS17.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验。
3.结果
3.1治疗后临床症状改善情况；治疗3个月后，多数患者的呼吸系统症状开始缓解，治疗6个月后所有患者的呼吸系统症状均明显改善，患者的咳嗽、咯痰、胸痛、胸闷完全消失，仅1例患者偶感气短和咳嗽。经x2检验，与治疗前相比差异有统计学意义(P＜0.01)，与对照组相比，其差异具统计学意义(P＜0.01)(见表3)
3.2治疗前后肺通气功能的变化：与治疗前相比，FVC和FEV1.0均有所增加，差异具有显著性(P＜0.01)，与对照组相比，差异具有统计学意义(部分数据未列出)(见表4)，尘肺患者治疗前后PaO2、明显升高，PaCO2、明显降低(P均＜0.01)，较对照组改善更为明显，二者对SaO2均无明显影响(见表5)。
3.3治疗后胸部CT的变化：治疗后30例(其中Ⅰ期22例，Ⅱ期6例，Ⅲ期2例)尘肺小阴影较治疗前缩小，略有变淡，边缘较治疗前清晰，总体密集度较治疗前有所降低，所有患者伴有的肺纹理增多、增粗、紊乱，治疗后均明显减少，变清晰。所有患者较对照组影像学改善更为明显。
表3尘肺病患者曲尼司特治疗前后呼吸系统症状好转率(％)
a经x2检验，与治疗前相比，P＜0.05
表4尘肺患者曲尼司特治疗前后肺通气功能
与治疗前相比，二者均P＜0.01
表5尘肺患者治疗前后PaO2、PaCO2、SaO2的比较
a与正常对照组比较，P＜0.01；b与正常对照组比较，P＜0.05
3.4不良反应：有1例患者出现食欲不振，血、尿常规、肝功能、肾功能及心电图较治疗前无明显变化。
这些临床实验结果提示，44名尘肺患者在接受曲尼司特胶囊治疗6个月后所有患者肺部症状如胸痛、胸闷完全消失，肺通气功能明显改善，肺部结节影较治疗前有所缩小。对照组咳喘及胸闷症状也有所改善，但胸痛及肺通气功能无明显改善，肺部结节影未见明缩小。
曲尼司特给药剂量100mg,每日3次，口服。起效时间2月，所有患者治疗期均为6个月，除有1例感食欲不振外，患者均未见明显不良反应。
临床研究观察发现，口服曲尼司特胶囊治疗可使尘肺病患者呼吸道症状明显缓解，肺部症状如胸痛、胸闷、气喘完全消失，影像学检查胸部CT所示结节影略有改善。曲尼司特胶囊可有效治疗尘肺病。在目前尚无特效药治疗尘肺病的情况下，曲尼司特不失为一种可供选择的治疗方案。