本发明涉及一种巴氯芬口服液组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
巴氯芬由美国Medtronic 公司研发，1992 年首次在美国上市，是第一个应用于临床的选择性GABAβ 受体激动剂。巴氯芬在脑血管疾病和中风后引发的偏瘫、脊髓损伤性痉挛以及多发性硬化等疾病引发的中枢性痉挛性瘫痪等临床治疗中获得很好的治疗效果。还有许多其它应用，如治疗中枢性顽固性呃逆和神经性疼痛、治疗失调性排尿和脊髓损伤后的排尿功能性障碍，治疗降低对烟酒和吗啡等成瘾性物质的依赖性、治疗非酸胃食管反流性咳嗽等。
巴氯芬临床选择的剂型有片剂、注射液及口服液。其口服液在欧盟多个国家上市，安全有效。由于巴氯芬水溶性差，片剂难以溶出，从而使药物达不到应有的治疗作用。而口服溶液则生物利用度高，并且特别适于儿童和吞咽困难病人使用。但巴氯芬在液体制剂中的稳定性差，研究人员尝试过添加一些稳定剂来增强巴氯芬的稳定性，但效果不理想，还是存在降解杂质。
口服液是适合儿童和吞咽困难患者（如老人）使用的剂型，但现有技术中未发现有巴氯芬口服液的研制报道。另外，欧盟上市的巴氯芬口服液存在处方复杂（如含有大量的山梨醇、丙二醇、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠等等）、口感差、稳定性差等缺点。因此，选择恰当的辅料，克服现有技术的不足，制备一种口感好、质量优、稳定性好、工艺简单的巴氯芬口服液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
技术实现要素：
经过大量研究，我们惊奇地发现，巴氯芬与三氯蔗糖、适当防腐剂和食用香精用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调节pH值为5.8～6.3后制成的巴氯芬口服液具有良好的稳定性和口感。特别是，各组分在特定含量范围内的本发明的巴氯芬口服液具有接近饮料的口感和极高的质量和稳定性。
基于此，我们制备了口感好、质量优、稳定性好的巴氯芬口服液，取得了预想不到的效果，进而完成了本发明。
本发明的第一目的在于提供一种巴氯芬口服液组合物，具体的技术方案如下：
一种巴氯芬口服液组合物，包括巴氯芬、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯蔗糖、pH调节剂、芳香剂和纯化水组成；其中pH调节剂为磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液，且pH值为5.8～6.3；另外，芳香剂为食用香精，选自草莓香精、橘子香精、葡萄香精、柠檬香精、橙汁香精之一或其混合物；更具体地，这巴氯芬口服液组合物，每100ml由巴氯芬100mg、对羟基苯甲酸甲酯20～30mg、对羟基苯甲酸丙酯20～30mg、三氯蔗糖40～60mg、食用香精10～20mg、磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液适量和适量水组成。
本发明的第二目的是提供上述巴氯芬口服液的制备方法，具体的技术方案如下：
1）将适量纯化水加热至70±5℃，加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯搅拌溶解；
2）将巴氯芬加入适量70±5℃的纯化水中，搅拌成混悬溶液；
3）在搅拌下，将步骤1）的溶液缓慢加入步骤2）的溶液中，用适量磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调节pH值至完全溶解；
4）向步骤3）的溶液中加入三氯蔗糖和食用香精，冷却至室温，加纯化水至全量，用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调节pH值至5.8～6.3；
5）将步骤4）的溶液，用0.45μm的板框过滤器进行过滤，灌装，灭菌，即得巴氯芬口服液。
本发明的巴氯芬口服液组方科学、合理，极大地提高了巴氯芬口服液的稳定性，产生了预料不到的技术效果。此外，本发明不含羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等增稠剂和丙二醇等助溶剂，制备工艺简单，成本较低。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。如无特别说明，如下实施例中所用方法均为常规方法。
实施例1～8 巴氯芬口服液的制备
处方：
规格100ml/瓶，制成1000瓶
实施例制备工艺：
1）将适量纯化水加热至70±5℃，加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯搅拌溶解；
2）将巴氯芬加入适量70±5℃的纯化水中，搅拌成混悬溶液；
3）在搅拌下，将步骤1）的溶液缓慢加入步骤2）的溶液中，用适量磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调节pH值至完全溶解；
4）向步骤3）的溶液中加入三氯蔗糖和食用香精，冷却至室温，加纯化水至全量，用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调节pH值至5.8～6.3；
5）将步骤4）的溶液，用0.45μm的板框过滤器进行过滤，灌装，灭菌，即得。
对照实施例制备工艺：
1）将适量纯化水加热至70±5℃，加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯搅拌溶解；
2）将巴氯芬加入适量70±5℃的纯化水中，搅拌成混悬溶液；
3）在搅拌下，将步骤1）的溶液缓慢加入步骤2）的溶液中，加入处方量的羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、山梨醇、丙二醇搅拌至完全溶解；
4）向步骤3）的溶液中加入食用香精，冷却至室温，加纯化水至全量，
5）将步骤4）的溶液，用0.45μm的板框过滤器进行过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例9 巴氯芬口服液的稳定性研究
根据中国药典2015版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察实施例1～8制得的巴氯芬口服液的稳定性，有关物质和含量采用高效液相色谱法【方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以0.3mo1/L冰醋酸溶液一甲醇一0.36mo1/L戊烷磺酸钠溶液(550：440：20)为流动相，检测波长为265nm，柱温为30℃，杂质A与4-羟基苯甲酸丙支峰飞分离度不低于5.0】，结果见表1～3：
表1 巴氯芬口服液0天检测结果：
表2 巴氯芬口服液加速试验结果（模拟市售包装，温度40℃士2℃，相对湿度75%士5%，放置6个月）
表3 巴氯芬口服液长期稳定性试验结果（模拟市售包装，温度25℃士2℃，相对湿度60%士10%，放置12个月）
综上可知，在加速以及在长期稳定性方面，本发明的巴氯芬口服液（实施例1～6明显优于对照例7～8）。