一种介入医疗器械及其制备方法与流程

本申请涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种含有药物的介入医疗器械及其制备方法。

背景技术：

近年来，为了避免介入治疗后支架内再狭窄的发生，在植入人体的支架上会涂覆有药物涂层。目前应用的药物支架大多携带的药物为抑制血管内膜或中膜增生的药物，例如：雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物等，当携带有上述药物的支架植入人体后，支架就会持续向血管壁释放抑制血管内膜或中膜增生的药物，以降低支架内再狭窄的发生率。

研究表明，血管内再狭窄的形成机制不仅与血管损伤后内膜或中膜增生有关，而且还与血管重构有关，并且血管重构是支架内再狭窄形成的主要因素，约占再狭窄可能原因的七成，而血管内膜或中膜增生仅占再狭窄可能原因的三成。

因此现有的抑制内膜或中膜增生的药物支架无法最大程度地降低支架内再狭窄的发生率。另外，现有的抑制血管内膜或中膜增生的药物如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物会抑制内皮细胞的生长，导致血管内皮化延迟的问题，而血管不能完全内皮化则可能会引起晚期血栓。

技术实现要素：

有鉴于此，本申请实施例提供一种介入医疗器械及其制备方法，该介入医疗器械植入人体后通过抑制外膜成纤维细胞的增殖，促进血管的代偿性扩张，并且还可以抑制血管内膜增生，以降低支架内再狭窄的发生率。

为了实现上述目的，本申请实施例提供的技术方案如下：

一种介入医疗器械，包括：支架本体，所述支架本体的表面设置有药物释放结构，所述药物释放结构中的药物为抑制外膜成纤维细胞增殖的药物及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物。

优选地，所述药物释放结构为高分子聚合物与抑制外膜成纤维细胞增殖的药物及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物形成的致密混合层。

优选地，所述高分子聚合物包括：聚乳酸、聚乙二醇、苯乙烯丁烯共聚物、聚己内酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙烯乙酸乙酯、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚磷酸胆碱、蚕丝蛋白、明胶、甲壳素和/或透明质酸。

优选地，所述药物释放结构为在所述支架本体表面制备微孔结构或者在所述支架本体表面形成的微孔涂层结构，并在所述微孔结构或微孔涂层结构中载入药物。

优选地，所述抑制外膜成纤维细胞增殖的药物包括丹参酮、积雪草苷、羟基积雪草甙、川芎嗪、血竭素、舒伐他汀、血管紧张素中的至少一种。

优选地，所述抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物包括：雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物中的至少一种。

优选地，所述支架本体包括：冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架或气管支架。

一种介入医疗器械的制备方法，包括：

在支架本体的表面制备微孔结构；

配制含有抑制外膜成纤维细胞增殖的药物及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物的溶液；

将配制的所述溶液中的药物装载在所述微孔结构中；

将所述支架本体干燥后得到所述介入医疗器械。

优选地，在支架本体的表面制备微孔结构，具体为：

采用阳极氧化、微弧氧化和/或化学腐蚀的方法在支架本体表面形成微孔。

优选地，在支架本体的表面制备微孔结构，具体为：

在所述支架本体的表面上制备具有微孔的涂层。

优选地，将配制的所述溶液中的药物装载在所述微孔结构中，具体为：

采用超声喷涂、空气喷涂和/或浸涂的方式将所述溶液中的药物装载在所述微孔结构中。

一种介入医疗器械的制备方法，包括：

分别配制抑制外膜成纤维细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液，以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液，或者配制抑制外膜成纤维细胞增殖的药物及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液；

将抑制外膜成纤维细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液，以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液依次涂覆在支架本体表面，或者将抑制外膜成纤维细胞增殖的药物及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液涂覆在支架本体表面；

将所述支架本体干燥后得到所述介入医疗器械。

优选地，所述涂覆包括：超声喷涂、空气喷涂和/或浸涂。

由以上技术方案可见，该介入医疗器械在使用时，当植入到人体后，其上携带的抑制外膜成纤维细胞增殖的药物可以缓慢释放到与支架本体相接触的血管壁细胞中，进而可以抑制外膜成纤维细胞的增殖，使成纤维细胞增殖受阻而在血管重构中发挥作用，有利于受损血管的代偿性扩张，从而能够降低支架内再狭窄的发生率；同时抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物还可以在一定程度上抑制血管内膜增生，两种药物共同作用，大大降低了支架内再狭窄的发生率。

另外，与现有采用雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物的药物支架相比，本申请实施例提供的该介入医疗器械不仅对内皮细胞的抑制率较低，而且还会促进内皮细胞的生长，加快内皮化的进程。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请提供的介入医疗器械的一个具体实施方式的结构示意图；

图2为本申请提供的介入医疗器械的另一个具体实施方式的结构示意图；

图3为本申请提供的介入医疗器械的又一个具体实施方式的结构示意图；

图4为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的一种工艺流程；

图5为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的另一种工艺流程；

图6为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的又一种工艺流程；

图7为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的又一种工艺流程。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。

本申请实施例提供了一种介入医疗器械，包括：支架本体，其中：在支架本体的表面设置有药物释放结构，并且药物释放结构中的药物为抑制外膜成纤维细胞增殖的药物以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物。

一个实施例：

图1为本申请提供的介入医疗器械的一个具体实施方式结构示意图。

如图1所示，1为支架本体，2为药物释放涂层，药物释放涂层2涂覆在支架本体1的外表面上，其中：

支架本体1可以为冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架或气管支架，并且支架本体1的材料可以为具有良好生物相容性及力学特性的不锈钢、钴基合金、镍基合金、钛合金、可降解镁合金或者聚合物材料等。

药物释放涂层2是由高分子聚合物与抑制外膜成纤维细胞增殖的药物以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物形成的致密混合层，即药物释放涂层2作为载体，可以使得支架本体1的表面携带有药物。

抑制外膜成纤维细胞增殖的药物包括丹参酮、积雪草苷、羟基积雪草甙、川芎嗪、血竭素、舒伐他汀、血管紧张素中的至少一种，在本申请实施例中，优选为积雪草苷；而抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物可以为雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物中的至少一种，优选为雷帕霉素。另外，药物释放涂层2中的高分子聚合物可以为具有生物相容性及控释性能的高分子聚合物，例如聚乳酸、聚乙二醇、苯乙烯丁烯共聚物、聚己内酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙烯乙酸乙酯、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚磷酸胆碱、蚕丝蛋白、明胶、甲壳素和/或透明质酸等。

积雪草苷是伞形科植物积雪草中提取的总甙，积雪草苷能够通过增加抑制性smad转导信号的smad7的表达，抑制tgf-β的病理作用，使成纤维细胞增殖受阻而在血管重构中发挥作用，有利于受损血管的代偿性扩张，从而能够抑制再狭窄。

另外，有研究发现，积雪草苷还具有促进内皮细胞生长，加快内皮化进程的作用。具体文献请参见《积雪草苷防治pci术后再狭窄的实验研究》(分类号r541.4文章编号：1671-8259(2005)05-0477-03)。

由此可见，与现有的单纯采用雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物的药物支架相比，本申请实施例提供的该介入医疗器械还会促进内皮细胞的生长，加快内皮化的进程。

另一个实施例：

图2为本申请提供的介入医疗器械的另一个具体实施方式结构示意图。

如图2所示，1为支架本体，3为支架表面形成的微孔。在本申请实施例中，药物释放结构为微孔3，微孔3可以通过氧化或腐蚀支架本体1的表面得到。在微孔3内可以装载有药物，这样就可以使得支架本体1的表面携带药物。

又一个实施例：

图3为本申请提供的介入医疗器械的又一个具体实施方式结构示意图。

在图2所示的介入医疗器械中，微孔3是直接氧化或腐蚀支架本体1的表面得到的，而在本申请实施例中，还可以在支架本体1的表面制备一层具有微孔的涂层，如图3所示，1为支架本体，4为微孔涂层。这样就无需氧化或腐蚀支架本体1的表面，而是直接在支架本体1的表面制备微孔涂层4，即可得到装载药物的微孔。

又一个实施例：

图4为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的一种工艺流程。

如图4所示，在本申请实施例中，支架本体以金属支架为例，该介入医疗器械的制备方法包括：

步骤s101：清洗支架本体并干燥。

在制备介入医疗器械时，为了避免支架本体上残留的污渍影响介入医疗器械的质量，需要首先对支架本体进行清洗。

步骤s102：在支架本体的表面制备微孔。

采用电化学腐蚀和/或化学腐蚀的方法在支架本体表面形成微孔，其中电化学腐蚀包括阳极氧化、微弧氧化等。通过该步骤可以在支架本体的表面形成微孔，其结构示意图如图2所示。

步骤s103：配制含有抑制外膜成纤维细胞增殖的药物以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物的溶液。

在本申请实施例中，优选地，抑制外膜成纤维细胞增殖的药物为积雪草苷，抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素，配制积雪草苷和雷帕霉素药物的混合溶液。其中积雪草苷∶雷帕霉素＝2∶1～5∶1。在具体配制时，可以将10mg雷帕霉素和30mg积雪草苷溶解于10ml的乙醇溶液中，溶解并混合均匀。

步骤s104：将配制的溶液中的药物装载在支架本体的微孔中。

将步骤s102中得到的表面为微孔的支架本体浸没于步骤s103配制得到的溶液中，使得溶液中的药物可以装载在支架本体表面的微孔中。

步骤s105：将支架本体进行干燥，即可得到介入医疗器械。

又一个实施例：

图5为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的另一种工艺流程。

如图5所示，在本申请实施例中，该介入医疗器械的制备方法包括：

步骤s201：清洗支架本体并干燥。

步骤s202：在支架本体的表面上制备具有微孔的涂层。

具体操作流程为：将蚕丝蛋白溶液均匀地覆盖在支架本体的表面，进行热或化学试剂变性，再用纯水浸润，然后进行冷冻和升温干燥，在支架本体表面形成具有微孔结构的涂层。

步骤s203：配制含有抑制外膜成纤维细胞增殖的药物以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物的溶液。

在本申请实施例中，优选地，抑制外膜成纤维细胞增殖的药物为积雪草苷，抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素，在具体配制时，可以将10mg雷帕霉素和50mg积雪草苷溶解于10ml的乙醇溶液中，溶解并混合均匀。

步骤s204：将配制的溶液中的药物装载在支架本体表面的涂层的微孔中。

将步骤s202中得到的表面具有微孔涂层的支架本体浸没于配制得到的溶液中，使得溶液中的药物可以装载在支架本体表面涂层的微孔中。

步骤s205：将支架本体进行干燥，即可得到介入医疗器械。

又一个实施例：

图6为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的又一种工艺流程。

如图6所示，在本申请实施例中，该介入医疗器械的制备方法包括：

步骤s301：清洗支架本体并干燥。

步骤s302：配制抑制外膜成纤维细胞增殖的药物以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液。

在本申请实施例中，高分子聚合物选择为聚乳酸，抑制外膜成纤维细胞增殖的药物优选为积雪草苷，抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物优选为雷帕霉素。配制聚乳酸、积雪草苷和雷帕霉素药物的混合溶液，其中：积雪草苷与雷帕霉素的比例为2∶1～5∶1，聚乳酸与积雪草苷的比例为1∶1～5∶1。在配制时，可以在10ml四氢呋喃中加入10mg雷帕霉素和30mg积雪草苷药物和100mg聚乳酸，充分溶解后并混合均匀。

步骤s303：将混合溶液涂覆在支架本体的表面。

在本申请实施例中，可以采用超声喷涂、空气喷涂或浸涂的方式将步骤302中配制得到的混合溶液涂覆到支架本体上。

步骤s304：将支架本体进行干燥，即可得到介入医疗器械。

又一个实施例：

在图6中配制的是两种药物的与高分子聚合物的混合溶液，在实际应用中，还可以将两种药物分别与高分子聚合物进行混合，然后再依次将两种药物的混合溶液分别涂覆在支架本体表面。

图7为本申请提供的介入医疗器械的制备方法的又一种工艺流程。

如图7所示，在本申请实施例中，该介入医疗器械的制备方法包括：

步骤s401：清洗支架本体并干燥。

步骤s402：分别配制抑制外膜成纤维细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液，以及抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物与高分子聚合物的混合溶液。

在本申请实施例中，优选地，高分子聚合物选择为聚乳酸，抑制外膜成纤维细胞增殖的药物为积雪草苷，抑制内膜和/或平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素。分别配制聚乳酸和积雪草苷以及聚乳酸和雷帕霉素的溶液，其中：聚乳酸与积雪草苷的比例为1∶1～4∶1；聚乳酸与雷帕霉素的比例为1∶1～4∶1。在具体配制时，在10ml四氢呋喃中加入30mg积雪草苷药物和60mg聚乳酸，溶解并混匀，得到一种药物溶液；另外在10ml四氢呋喃中加入10mg雷帕霉素药物和20mg聚乳酸，溶解并混匀，得到第二种药物溶液。

步骤s403：分别将得到的两种混合溶液依次涂覆在支架本体的表面。

在具体涂覆时，可以先将积雪草苷/聚乳酸溶液涂敷于支架本体表面；然后将喷涂后的支架本体敞口放置4小时，使其表面干燥；再将雷帕霉素/聚乳酸溶液涂敷于干燥后的支架本体表面。

上述喷涂时，先喷涂积雪草苷/聚乳酸溶液，然后再喷涂雷帕霉素/聚乳酸溶液。这只是本申请的一个实施例，不应构成对本申请的限制，本领域普通技术人员应该知道，在其他实施例中，两种药物溶液的喷涂顺序可以自由选择。

另外，在本申请实施例中，可以采用超声喷涂、空气喷涂或浸涂等方式。

步骤s404：将支架本体进行干燥，即可后得到介入医疗器械。

以上所述仅是本申请的优选实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。