本发明属于注射液用药技术领域，具体涉及一种降低甘露醇注射液析晶的生产制备工艺。
背景技术：
甘露醇注射液临床上广泛应用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，眼内压，防止脑疝，治疗大面积烧伤引起的水肿、渗透性利尿等。公司通过这几年来的生产情况及市场客户反馈信息分析，本品在储存期间析晶的比例在5%左右，对产品质量造成潜在的风险，难以保证甘露醇注射液的质量稳定在最佳状态，因此，建立通过改进生产工艺制备方法，降低产品析晶比例，对保证该产品的优化升级显得尤为必要。
然而，甘露醇在水中的溶解度为（常温25℃）为1:5.5，即约为15%即为饱和溶液，因此甘露醇注射液（20%）为过饱和溶液，容易析出结晶，这是个普遍存在的问题。就是从生产线上，同一天用同一批次的甘露醇原料分别配制出来的甘露醇注射液结晶瓶数完全不一致，有的批次产品有结晶析出。有的批次无结晶析出，有的批次析出结晶多，有的批次析出结晶少，且目前并没有很好的解决办法。
现有技术中虽然有从其组分设计来减少或解决析晶的问题，如CN96120548.2《无晶甘露醇注射液及其制备方法》，该技术涉及一种无晶甘露醇注射液，该注射液含有甘露醇100-200克，氯化钠10-100克，注射用水加至1000毫升。申请人认为制得的无晶甘露醇注射液在常温下无结晶现象，且不改变其疗效。临床使用方便，对于危重病人可避免延误抢救时机。但仅从实验效果来说并不理想。
又如CN201610481738.3《一种甘露醇注射液》，主要采用加入0.5％W/V针用活性炭，加热煮沸，上清液使用孔径为20nm的膜进行超滤，甘露醇注射液结晶几率低，具有较好稳定性，室温、低温长时间放置也没有出现结晶，经试验，外观观察，在0℃下观察6周，未出现结晶，性能稳定。
因此，本发明人认为，通过对甘露醇注射液结晶原因的研究，在生产工艺配制过程中采取了一些综合措施，使甘露醇注射液减少结晶现象出现才是关键。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的在于提供种降低甘露醇注射液析晶的生产制备工艺方法。
本发明技术方案：
一种降低甘露醇注射液析晶的生产制备工艺，原辅料包材质量要求为药用级及注射级，通过注射用水、纯化水、瓶外洗、瓶精洗、制备工艺、大循环系统、灌装局部洁净区域的技术组合来降低甘露醇注射液析晶，包括备料；浓配制备；稀配制备；洗瓶；洗塞；灌装；轧盖；灭菌；灯检；包装：备料操作在于背景C级下的B级环境条件下作业，原料过200目即75μm±4.1μm筛；过滤采用0.1μm超级滤芯终端过滤；pH值调节剂的配制方法及调整方法：先量取180ml浓盐酸，加注射用水至1000ml，摇匀，经0.1μm滤膜抽滤即得2mol/L盐酸调节剂；pH值调整方法：量取需加入量的2mol/L盐酸于洁净量杯中，在搅拌下呈线状加入稀配罐中，搅拌均匀；注射用水的使用温度确定为90℃-100℃；精洗次数为10次冲洗，每次冲洗水压不低于0.15Mpa。
进一步：
（1）备料：甘露醇在备料工序中过200目：75μm±4.1μm筛，经过过筛后，使成为易溶解的极细粉末；
（2）浓配制备：
a、开启浓配罐注射用水阀门，向罐内注入经0.1μm超级滤芯过滤的注射用水，水温不低于90℃，关闭注射用水阀门；向罐内投入形成钛棒表面滤层用的药用炭，开启搅拌，启动药液泵，循环25分钟，使药用炭均匀聚集于钛棒外表面，打开排污阀，排放；用同样的方法，在稀配使用的钛棒过滤器上形成滤层；
b、分别打开两个浓配罐的加料盖，向浓配罐内加入90℃以上的经0.1μm超级聚醚砜滤芯过滤的注射用水，开启搅拌，开启蒸汽排污阀及蒸汽阀,加热至沸；将称好配制量的甘露醇均分成两份，分别缓慢投入两个浓配罐内，溶解完全后，分别加入活性炭，用90℃以上的注射用水冲洗干净罐内壁，无残留物，盖上加料盖，继续搅拌；
c、煮沸40分钟，让原料药充分溶解，关闭蒸汽阀及蒸汽排污阀，停搅拌，浓配结束；浓配液备用；
d、开启药液泵，分别将两罐浓配好的温度不低于85℃的甘露醇浓溶液趁热经钛棒过滤，送入稀配罐,待浓配罐药液送完后，依次用经0.1μm超级聚醚砜滤芯过滤的90℃以上的注射用水冲洗浓配罐内壁至无残留物，开启药液泵,将水送至稀配罐,继续向浓配罐内放经0.1μm超级聚醚砜滤芯过滤的90℃以上的注射用水，放入量为配制体积的1/3，开启药液泵将水送至稀配罐，开启稀配罐搅拌，待浓配罐内注射用水泵送完后，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵；
（3）稀配制备：
a、关闭稀配罐搅拌，开启注射用水进水阀，向稀配罐内放入经0.1μm超级聚醚砜滤芯过滤的90℃以上的注射用水至配制总体积；关闭注射用水进水阀，将配量好的用1500ml注射用水润湿均匀的药用活性炭加入稀配罐中，开启稀配罐搅拌，开启过滤泵，药液经过19根、滤径为3μm的一组钛棒过滤器；3根、滤径为0.1μm 的一组聚丙烯滤芯；3根、滤径为0.1μm 的一组超级聚醚砜滤芯的大循环过滤吸附，药液温度控制在70～90℃；
b、搅拌吸附20分钟后, 取样检测pH值，用经0.1μm滤膜抽滤后的2mol/L盐酸调节pH值；
pH值调整方法：量取需加入量的2mol/L盐酸于洁净量杯中，在搅拌下呈线状加入稀配罐中，搅拌均匀；调节PH值至4.7～5.8；调节时只能顺调不能逆调，pH值符合规定后，取样检测；
c、待药液澄明度、PH值、可见异物、含量检测合格后，进一步下道工序作业；
d、从浓配开始到稀配结束应不得超过3小时。
本发明涉及环境中的C级、B级采用制药企业洁净区的统一标准。
本发明在对原辅料作出控制质量基础上，在过滤系统如注射液用水、纯化水、瓶外洗、瓶精洗、大循环系统、灌装局部洁净区域，及备料、浓配制备、稀配制备方面从严控制了影响产品结晶的晶核数量，控制减少了细小的不溶性微粒及数量；在生产过程中控制瓶精洗洁净度、工艺设备带入微粒、人员操作带入微粒、洁净环境带入微粒、胶塞清洗微粒，从而实现本产品内在质量是在一个可靠质量保证体系下生产出来的优质产品，降低了在销售期间的出现的甘露醇析晶比例，为临床用药提供了优质的产品，这一系列的工艺技术组合也是本发明创造性的综合体现，本发明在终产品中的析晶问题得到解决，也本发明的意想不到的技术效果和创造性技术贡献。
本发明技术创造性主要体现在：
1.增加了原料备料工序，备料操作在于背景C级下的B级环境条件下作业，原料过九号筛（200目：75μm±4.1μm），原料粉末或原料因物理外力挤压结块经过过筛后，使成为易溶解的极细粉末，提高溶解速率。
2.淘汰了原注射用水用0.22μm滤芯终端过滤，采用0.1μm超级滤芯终端过滤，实践证明，过滤效果好于原工艺。
3.明确了pH值调节剂的配制方法及调整方法：先量取180ml浓盐酸，加注射用水至1000ml，摇匀，经0.1μm滤膜抽滤即得2mol/L盐酸调节剂；pH值调整方法：量取需加入量的2mol/L盐酸于洁净量杯中，在搅拌下呈线状加入稀配罐中，搅拌均匀；调节PH值时只能顺调不能逆调）
4.提高了注射用水的使用温度，原工艺要求温度为80℃以上，通过试验对比确定了90℃-100℃为更佳的配制工艺。
5.增加精洗次数，由原先的8次经过技术改造升级为10次冲洗，每次冲洗水压不低于0.15Mpa。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例可以对本发明作进—步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1：
原辅料包材质量控制：
（1）甘露醇，注射级；
（2）活性炭，药用级；
（3）注射用水，使用聚醚砜材质，孔径为0.1μm超级滤芯过滤，孔径越小，截留的细小不溶性微粒越多，不溶性微粒在结晶过程中起到晶核的作用，最终减少药液在瓶内的不溶性微粒及数量，从源头上控制晶核形成，防止诱发析晶；
（4）PH调节剂（2mol/L盐酸），药用级；
(5）玻璃输液瓶，药用级材质结实，最薄处厚度（瓶身厚≥1.5mm、瓶底厚≥2.5mm），内表面光滑，无结石，无凹凸不平表面；
（6）丁基胶塞，药用级22.8型；
（7）铝盖，药用级22.8型；
制备工艺控制：
（1）备料：甘露醇原料的质量对结晶有重要影响。为确保投料前原料质量无异常，在备料工序中增加原料过九号筛（200目：75μm±4.1μm），原料粉末或原料因物理外力挤压结块经过过筛后，使成为易溶解的极细粉末。
（2）浓配制备：
a、开启浓配罐注射用水阀门，向罐内注入经0.1μm超级滤芯过滤的注射用水约30万ml，水温不低于90℃(甘露醇熔点166℃，水温控制在90℃—100℃为佳），关闭注射用水阀门。向罐内投入形成钛棒表面滤层用的药用炭80g（钛棒过滤器为19根1组，滤径为3μm），开启搅拌，启动药液泵，循环25分钟，使药用炭均匀聚集于钛棒外表面，打开排污阀，排放。同法在稀配使用的钛棒过滤器上形成滤层；
b、分别打开两个浓配罐的加料盖，向浓配罐内加入90℃以上的经0.1μm聚醚砜滤芯过滤的注射用水80万ml，开启搅拌，开启蒸汽排污阀→蒸汽阀,加热至沸；将称好配制量的甘露醇分成两份（每份480kg），分别缓慢投入两个浓配罐内，目测溶解完全，分别加入720g活性炭，用90℃以上的注射用水冲洗干净罐内壁，目测无残留物，盖上加料盖，继续搅拌；
c、煮沸40分钟（结晶与生产过程中原料药是否彻底充分溶解有关,适当延长煮沸时间，甘露醇溶解性更透彻），关闭蒸汽阀→蒸汽排污阀，停搅拌，浓配结束；浓配液备用；
d、开启药液泵，分别将两罐浓配好的温度不低于85℃的甘露醇浓溶液趁热经钛棒过滤，送入稀配罐,待浓配罐药液送完后，依次用经0.1μm聚醚砜滤芯过滤的90℃以上的注射用水冲洗浓配罐内壁,目测无残留物，开启药液泵,将水送至稀配罐,继续向浓配罐内放经0.1μm聚醚砜滤芯过滤的90℃以上的注射用水(约为配制体积的1/3)，开启药液泵将水送至稀配罐，开启稀配罐搅拌，待浓配罐内注射用水泵送完后，关闭浓配管道阀门及浓配药液泵。
（3）稀配制备：
a、关闭稀配罐搅拌，开启注射用水进水阀，向稀配罐内放入经0.1μm聚醚砜滤芯过滤的90℃以上的注射用水至配制总体积480万ml。关闭注射用水进水阀，将称量好的960g药用活性炭（用1500ml注射用水润湿均匀）加入稀配罐中，开启稀配罐搅拌，开启过滤泵，药液经过1组钛棒过滤器（为19根1组，滤径为3μm）、1组聚丙烯滤芯（为3根1组，滤径为0.1μm）、1组聚醚砜滤芯（为3根1组，滤径为0.1μm）大循环过滤吸附，药液温度控制在70～90℃；
b、搅拌吸附20分钟后, 取样检测pH值，用2mol/L盐酸调节pH值（先量取180ml浓盐酸，加注射用水至1000ml，摇匀，经0.1μm滤膜抽滤即得2mol/L盐酸调节剂；pH值调整方法：量取需加入量的2mol/L盐酸于洁净量杯中，在搅拌下呈线状加入稀配罐中，搅拌均匀；调节PH值时只能顺调不能逆调）至4.7～5.8，pH值符合规定后，通知QC人员取样检测；
c、待药液澄明度、PH值、可见异物、含量检测合格后，QA通知下道工序作业；
d、从浓配开始到稀配结束应不得超过3小时。
洗瓶工序控制：
a、依次开启外洗瓶机、超声波洗瓶机，调节粗洗及精洗超声波式洗瓶机每组冲洗水压力，使之不小于0.15MPa。观察瓶排冲水效果，调节喷淋水对照瓶口位置；
b、将玻瓶放入外洗瓶机输送带上，剔除明显有破损、油瓶、结石、粗糙、内有蜘蛛网的或裂纹的不合格品；
c、开启外洗瓶机输送带，使玻瓶的运动速度保持在160～200瓶/分钟，玻瓶经外洗瓶机刷洗外壁后进入超声波洗瓶机，外洗水为纯化水，每次冲洗水压力均不得小于0.15Mpa；
d、粗洗后的玻瓶进入洁净区超声波式洗瓶机精洗，精洗共分为10次冲洗，考虑到热水冲洗效果好于冷水冲洗效果，先用经0.1μm超级滤芯过滤的温度不低于85℃注射用水回收水冲洗4次，再用经0.1μm超级滤芯过滤纯化水冲洗4次，最后经0.1μm超级滤芯过滤的温度不低于90℃注射用水冲洗2次，每次冲水压力均不得小于0.15Mpa。取清洗后的玻瓶24个，注入经0.1μm超级滤芯过滤的温度不低于90℃注射用水，检查可见异物合格后，正式开始洗瓶，如有1/24不合格，需调整洗瓶速度120～160瓶/分钟，增加冲洗水冲洗内瓶壁时间；
e、精洗后的玻瓶剔除破损或裂口等不合格品，通过输送带输入灌装间使用。洗瓶过程应每2小时取清洗后的玻瓶24个，注入注射用水，检查可见异物。
洗塞工序控制：
a、安装和连接清洗罐、管道、泵、过滤器等，其中过滤器内装有聚醚砜滤芯2根，孔径为0.1μm。
b、将∮22.8：18000-23000只；待洗的丁基胶塞倒入洗塞机内，开启洗塞机上的注射用水阀门，直到注射用水注满洗塞机，并溢流至溢流罐内。控制注射用水温度在60～80℃；
c、当溢流罐内水位高于1/3高度时，关闭洗塞机上注射用水进水阀门，开启循环泵，保持泵后过滤器的压力不小于0.10Mpa，使胶塞在洗塞机内轻轻翻滚；
d、漂洗10分钟后，关闭循环泵，打开排污阀排尽洗塞机中的清洗水，关闭排污阀；
e、重复以上操作，继续漂洗2次后，取洗涤水检查可见异物，合格后停止清洗；
f、使用不锈钢漏勺将已清洗合格的丁基胶塞转移至洁净的加盖不锈钢桶内，附上品名、批号、数量、清洗人、清洗日期、清洗时间的状态标识，备用；
g、清洗后存放超过4小时的胶塞需重新清洗后方能使用。
灌装工序控制：
a、收到甘露醇配制液检测合格报告后，关闭稀配搅拌，打开稀配至灌装的药液阀门，启动药液泵，使药液通过过滤系统和回流管道循环10分钟以上，药液经钛棒过滤器和筒式滤器过滤后，送至灌装工序，药液温度维持在65～70℃；
b、从洗塞间领入已清洗合格的丁基胶塞至灌装间备用，确认丁基胶塞的状态标识完整无误，数量及规格符合生产要求；
c、启动精洗瓶机输送带，启动灌装机主机电源，控制输送带运行速度为160～200瓶/分。
d、灌装区环境温度控制在20～25℃、湿度为50～60%，背景应在C级下的B级净化条件下作业，作业人数为尽量少以避免过多人员走动造成浮动微粒引入输液瓶内形成晶核，从而诱发甘露醇注射液析出结晶。成品中微粒的多少、大小直接影响甘露醇的结晶，微粒含量少，微粒小不易形成结晶，微粒含量多，微粒大易析出结晶；
e、输液瓶自动进入灌装机、灌装机转动，确认进瓶、灌装机动作无误后，打开药液阀，使药液进入灌装机内开始灌装；
f、调节灌装机，使装量稳定地保持251-255ml，检查装量、可见异物合格后正式开始灌装；
g、灌装过程中产生的次品严禁回收利用，预防回收药液可能存在的潜在风险造成可能的污染；
h、将漂洗合格的丁基胶塞装入加塞机料斗中，打开输送带，打开加塞机开关，观察加塞机运转正常后，开输送带将灌好药液的玻瓶送入加塞机进瓶机，已灌药液的玻瓶经自动加塞后，再由输送带送入轧盖工序。
i、灌装过程中每小时检查一次装量、可见异物。从稀配结束至灌装结束不得超过4小时。
轧盖工序控制：
a、确认领入的铝塑盖具有品名、批号、规格、数量、供应商等完整的标识，检查物料包装应无破损；
b、启动落盖机、轧盖机，调节轧盖机构，确认每一轧盖头的轧盖质量符合要求；
c、将铝盖倒入落盖机振荡斗，启动输送带，调节轧盖机运行速度，与灌装速度匹配；
d、开始轧盖，轧盖过程应随时检查轧盖质量，及时剔除轧盖不合格品；
e、每2小时连续抽取24瓶轧盖药品，不得有铝盖松动、卷边、翘角，检查轧盖质量符合规定。
灭菌工序控制：
a、确认灭菌柜辅助的水、电、气、汽符合要求。
蒸汽压力 0.3-0.5Mpa
冷却水压力 0.3-0.5Mpa
压缩空气压力 0.5-0.8Mpa
纯化水压力 0.15-0.3Mpa
如果没有达到以上要求，严禁开机；
b、生产的第一批产品，应更换放置探头的参考瓶；
c、灭菌岗位员工将轧盖后的产品按验证过的装载方式装入灭菌车内，每一灭菌车装满后悬挂标明品名、产品批号、规格、待灭菌状态的标识牌；
d、将待灭菌产品推入灭菌柜，关闭灭菌柜进柜门；
e、在灭菌控制系统中设置品名(甘露醇注射液)、批号、规格(250ml: 50g)、生产日期、灭菌温度(115℃)、灭菌时间(30分钟)、F0值（8）、出柜温度（≤65℃）、操作人、复核人等信息；
f、启动灭菌程序，开始灭菌。
关门→注水→升温→灭菌→冷却→排水→开门→自然冷却→结束
注水：向柜内注入纯化水。
升温：待水位达到后延时0.5分钟后程序转入升温阶段。
灭菌：当测温点温度达到程序设定温度，程序转入灭菌阶段。
冷却：当测温点的F0值达到程序设定值，并且灭菌时间达到程序设定值，程序转入冷却阶段，冷却过程冷却水温度控制应在75-85℃，冷却时间应为30分钟左右。
排水：当温度降至冷却设定温度时，冷却过程结束，程序转入排柜内水阶段。
排空：等排水完毕后，内室压力降到设定值，关闭排柜内水气动阀。
记录：当灭菌程序结束。打印灭菌趋势图，记录运行结果。
g、出柜：灭菌程序结束，打开灭菌柜出柜门，移出已灭菌产品，挂上标明品名、产品批号、规格、数量、已灭菌状态的标识牌。送至已灭菌品暂存区，出柜后自然冷却，不用再用冷却水冲洗药瓶降温；
h、药液从灌装轧盖结束至灭菌开始的间隔时间不得超过2小时。
灯检工序控制：
a、灯检下瓶人员取出灭菌产品，用下瓶机推入输送带上，开启输送带；
b、待灯检品送入灯检室后，灯检人员用各自的色标笔在铝塑盖上做上相应专用标记，待气泡消失后，手提瓶颈于遮光板边缘处，在黑背景下逐瓶进行目视检查；
c、灯检人员应在距眼20～25cm处，以大拇指、食指、中指持瓶颈，采取直立、横、倒立三步法旋转检查，使药液中可能存在的可见异物悬浮（以不使瓶内产生气泡为度），目光自下而上进行检查，每瓶检查时间不少于4秒，必要时重复1～2次；
d、检查时剔出白点、白块、色点、色块、玻屑、脱片、纤维、浑浊、轧盖封口不严、铝盖全部或部分脱落、松盖、装量不足、次瓶等不合格品；
e、不合格品按缺陷种类分别计数并记录，不合格品放入周转箱内，并进行明显标识；
f、将灯检合格品放于传出输送带上，输送至包装岗位包装；
g、灯检人员每工作2小时需休息20分钟。
包装工序控制：
a、启动贴签机，贴签产品由传送带送入装箱位置，操作人员检查标签上批号、生产日期、有效期的打印质量，剔除白瓶、斜签、破签产品。
b、剔除的产品去除标签后，返回输送带重新贴签。
c、将己贴签好的药品装入纸箱中，装箱人员确认无漏装，然后放入装箱单、合格证/注意事项，盖上垫板，传至封箱机。
d、产品封箱后经过电子监管码，注意两面箱子与喷头2mm内，摄像头拍照清晰高度保持光亮，后电眼保持两盏蓝灯亮起，摄像头在拍照时条码应在中间，前置卡位要与箱子的宽度一致，系统数与实际数相符，定时清洗喷头（拿专业纸巾轻擦），清洗镜头（用洗耳球清理镜头），未装报警器时电脑前不准离人专人专管。
e、按要求打包，堆码整齐。
对比数据：
表一不同析晶甘露醇注射液测定结果
表二 不同孔径滤芯过滤的甘露醇注射液测定结果
表三 过筛、不过筛的甘露醇注射液测定结果(30天）
表四 灭菌出柜（80℃）自然冷却、水洗冷却的甘露醇注射液测定结果(30天）
表五 胶塞用注射用水漂洗次数对甘露醇注射液测定结果(14天）
表六 不同温度注射用水对甘露醇注射液测定结果(14天）