本发明涉及药物制剂领域，具体涉及可用于膀胱腔内灌注治疗的药物组合物，用于控制主要治疗药物成分的缓慢释放，提高主要治疗药物成分在膀胱腔内的驻留时间和对膀胱壁粘膜的渗透效率，此外该药物组合物还可作为低水溶性药物的载体用于膀胱腔内治疗；可用于治疗膀胱腔内感染、不稳定性膀胱(包括但并不仅局限于膀胱过度活动症、下尿路刺激症状[LUST]等)、腺性膀胱炎、膀胱癌或肉瘤的化疗、免疫治疗、生物治疗、基因治疗和预防。
背景技术：
膀胱疾病是泌尿外科的重要研究领域，膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，腺性膀胱炎可视为膀胱癌的癌前病变，膀胱感染是尿路系统感染的最常见病因，而不稳定膀胱(包括但并不仅局限于膀胱过度活动症、下尿路刺激症状[LUST]等)严重降低了患者的生活质量。
对于浅表性膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤切除术、经尿道激光手术和光动力学治疗是目前最主要的治疗方式；经尿道膀胱肿瘤切除术后，12个月复发率为10％-67％，5年复发率为24％-84％；为预防复发，目前主要采用术后膀胱腔内灌注化疗(表柔比星，丝裂霉素，吡柔比星，多柔比星，吉西他滨、羟喜树碱等)，膀胱腔内灌注免疫治疗(卡介苗)和膀胱腔内灌注免疫调节剂治疗(干扰素，白介素，钥孔戚血蓝素等)。对于腺性膀胱炎也主要采用膀胱内灌注化疗和免疫调节剂治疗。目前上述药物主要溶解在生理盐水中进行膀胱灌注，这就导致了其他一些具有较强杀伤膀胱癌细胞能力但水溶性低的化疗药物(如铂类、紫杉醇等)无法进行有效的膀胱灌注治疗；此外，尿液PH值、灌注治疗药物浓度与膀胱灌注治疗的效果密切相关，并且药物浓度比药量更重要；另一方面，膀胱壁粘膜的特殊结构限制了灌注治疗药物渗透进入膀胱壁的效率；再者，灌注后首次排尿可将85％以上的治疗药排除体外，如并发明显的膀胱刺激症，不仅使药物驻留时间更短，降低疗效，还给患者带来巨大痛苦。
对于膀胱感染性疾病，目前主要采用口服或静脉使用抗菌素(如头孢类，青霉素类，氨基糖甙类，氟喹诺酮类，大环内脂类，抗真菌类等药物)治疗，全身性应用抗生素不仅加重肝肾负担，还可能造成严重的细菌、真菌耐药，进而导致严重后果。对于膀胱过度活动症，目前主要的治疗方法包括口服M受体阻断剂(如奥昔布宁，丙哌维林，托特罗定，索利那新等)，膀胱内灌注RTX，透明质酸酶，辣椒素酶等药物。膀胱内灌注治疗同样存在被尿液冲刷排除，膀胱壁渗透率低等问题；而且口服药物治疗，可对体内其他部位的M受体产生影响，可出现口干、皮肤潮红、少汗、胃肠动力低下、便秘、胃-食管反流、排尿困难等不良反应，甚至出现嗜睡、幻觉、瞳孔散大、尿潴留、心率过快、兴奋、躁动、抽搐、幻觉、神志不清及异位性室性心律等严重情况，还会加重肝肾功能负担。
因此需要新的膀胱内给药系统(药物组合物)，控制主要治疗药物成分缓慢释放，延长主要治疗药物成分在膀胱内的驻留时间和对膀胱壁粘膜的渗透性，还可作为低水溶性药物的载体，尽可能减少尿液PH值和尿量对主要治疗药物成分的影响。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类药物组合物，达到控制药物缓慢释放，提高主要治疗药物成分在膀胱内的驻留时间和对膀胱壁粘膜的渗透效率，作为低水溶性药物载体的目的。
本发明所提及的药物组合物，其组成成分如下(均为重量百分比)：
成分一：主要治疗药物成分1％～50％，成分二：生物粘附材料0.1％～90％，成分三：药物渗透调整剂0.5％～85％，成分四：释放速率调整剂0.3％～80％，成分五：基质1％～65％，成分六：其他添加剂0.01％～40％，成分七：水余量。
因针对不同膀胱疾病的治疗对药物有不同的需求和主要治疗药物成分的不同理化特征，本发明所涉及的药物组合物可以为以上七种药物成分的不同组合，包括七种药物成分组合及以这七种药物成分为主的其他药物混合物，六种药物成分组合及以这六种药物成分为主的其他药物混合物或五种药物成分组合及以这五种药物成分为主的其他药物混合物。
药物组合物可以为七种成分组合：主要治疗药物成分1％～50％，生物粘附材料0.1％～90％，药物渗透调整剂0.5％～85％，释放速率调整剂0.3％～80％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。还包括以这七种药物成分为主的其他药物混合物。
药物组合物还可以为六种成分组合：组合一，主要治疗药物成分1％～50％，生物粘附材料0.1％～90％，药物渗透调整剂0.5％～85％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。组合二，主要治疗药物成分1％～50％，生物粘附材料0.1％～90％，释放速率调整剂0.3％～80％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。组合三，主要治疗药物成分1％～50％，药物渗透调整剂0.5％～85％，释放速率调整剂0.3％～80％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。还包括以上述三组六种药物成分组合物为主的其他药物混合物。
药物组合物还可以为五种成分组合：组合一，主要治疗药物成分1％～50％，生物粘附材料0.1％～90％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。组合二，主要治疗药物成分1％～50％，药物渗透调整剂0.5％～85％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。组合三，主要治疗药物成分1％～50％，释放速率调整剂0.3％～80％，基质1％～65％，其他添加剂0.01％～40％，水余量。还包括以上述三组五种药物成分组合物为主的其他药物混合物。
上述主要治疗药物成分，指对特定膀胱疾病有治疗作用的药物成分；包括但不仅局限于化疗药物(包括但不仅局限于丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、多柔比星、羟喜树碱、吉西他滨、培美曲塞、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤，长春碱、长春新碱、长春氟宁、多西他赛、氟尿嘧啶、紫杉醇、紫杉烷、环磷酰胺、异环磷酰胺等)，免疫治疗剂(包括但不仅局限于卡介苗等)，免疫调节剂(包括但不仅局限于干扰素、白介素、钥孔戚血蓝素等)，大分子治疗药物(包括但不仅局限于多肽、蛋白质、DNA、RNA等)，M型胆碱能受体阻断剂(包括但不仅局限于托特罗定、索利那新、曲司氯胺、奥昔布宁、丙哌维林、普鲁苯辛等)，钙通道阻滞剂(包括但不仅局限于维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等)，辣椒素酶，透明质酸酶，RTX，抗生素类药物(青霉素类，包括但并不仅局限于阿莫西林、美洛西林、苯唑西林等；头孢类，包括但并不仅局限于头孢曲松、头孢哌酮、头孢西丁等；碳青霉烯类，包括但并不仅局限于亚胺培南、美罗培南、法罗培南等；氧头孢烯类，包括但并不仅局限于拉氧头孢、氟氧头孢等；单环β内酰胺类，包括但并不仅局限于氨曲南、卡芦莫南等；β内酰胺酶抑制药，包括但并不仅局限于克拉维酸，舒巴坦、他唑巴坦等；氨基糖甙类，包括但不仅局限于庆大霉素、阿米卡星、链霉素等；喹诺酮类，包括但并不仅局限于环丙沙星、左氧氟沙星、奈替沙星等；大环内脂类，包括但并不仅局限于红霉素、阿奇霉素、罗红霉素等；林可霉素类，包括但并不仅局限于林可霉素、克林霉素等；多肽类抗生素，包括但并不仅局限于万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素、杆菌肽等；四环素类，包括但不仅局限于四环素、多西环素、米诺环素等；氯霉素类，包括但不仅局限于氯霉素、甲砜霉素等；磺胺类，包括但并不仅局限于磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺砒啶等；抗病毒药，包括但并不仅局限于利巴韦林、拉米夫定、阿昔洛韦、金刚烷胺、扎那米韦、齐夫多定、扎西他宾、司他夫定、伐昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷、曲氟尿苷、碘苷、阿德福韦、奥司他韦、扎那米韦、恩替卡韦；抗真菌药，包括但并不仅局限于两性霉素B、制霉素、灰黄菌素、酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、联苯苄唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、特比萘芬、氧胞嘧啶；抗结核药，包括但并不仅局限于异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、乙硫异酰胺、卷曲霉素、环丝氨酸、利福定、利福喷汀、司帕沙星等；呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑、甲氧苄啶等)等；可为上述药物成分中的一种或几种的组合。
上述生物粘附材料，指可粘附于膀胱粘膜或肌层的物质；包括但不仅局限于壳聚糖及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物、纤维素及其衍生物(包括但不仅局限于羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素及其盐等)、多糖及其衍生物、聚卡波非、卡波姆、抗体或表面接枝抗体的聚合物、甲壳胺、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、纤毛蛋白、微生物粘附素、透明质酸、藻酸盐或胶类(包括但不仅局限于瓜耳胶、黄原胶、果胶、明胶、结冷胶等)等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述药物渗透调整剂，指可作用于膀胱粘膜进而调整膀胱粘膜对主要治疗药物渗透效率的物质；包括但不仅局限于壳聚糖及其衍生物、二甲亚砜、透明质酸酶、鱼精蛋白、两性霉素B、制霉菌素、多粘菌素B、β-溶血素、乙酸及其盐、丙酸及其盐、丁酸及其盐、琥珀酸及其盐等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述释放速度调整剂，指可调整主要治疗药物成分释放效率的物质；包括但不仅局限于纤维素及其衍生物(包括但不仅局限于羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐等)、壳聚糖及其衍生物、(甲基)丙烯酸树脂(包括但不仅局限于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物)，乙烯基树脂(包括但不仅局限于乙烯吡咯烷酮，乙烯基乙酸酯和氯乙烯的聚合物和共聚物等)、紫胶、玉米蛋白、松香酯，有机硅弹性体及其混合物、乳糖等；可为上述物质中的一种或几种的组合。还可以将各种其它组分添加到组合物中来优化想要的治疗药物成分释放曲线，这些组分包括但并不仅局限于单硬脂酸甘油酯、尼龙、乙酸丁酸纤维素、D，L-聚(乳酸)、1，6-己二胺、二亚乙基三胺、淀粉、衍生淀粉、乙酰化单酸甘油酯、明胶凝聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、glycowax、蓖麻蜡、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸甘油酯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯水凝胶；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述基质包括但并不仅局限于泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐、海藻酸盐、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂、液体石蜡或凡士林等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂包括但并不仅局限于防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、缓冲剂、溶解促进剂、芳香剂或稳定剂等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的防腐剂，指用于防止药物腐败变质的物质；包括但并不仅局限于尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或其盐等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的抗氧化剂，指用于防止药物成分氧化的物质；包括但并不仅局限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的pH调节剂，指用于调节药物组合物PH值的物质；包括但并不仅局限于盐酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、三乙醇胺、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化钠或氢氧化钾、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的缓冲剂，指在药物组合物中起缓冲作用的物质；包括但并不仅局限于磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂或邻苯二甲酸盐缓冲剂等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的溶解促进剂，指用于促进药物成分融合、溶解的物质；包括但并不仅局限于低分子量的聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、醚类型的塑化剂、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量的聚乙二醇、柠檬酸酯类型的塑化剂、甘油醋酸酯、丙二醇、甘油、环糊精衍生物等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的芳香剂，指改变药物组合物味道、气味、色泽、质地的物质；包括但并不仅局限于薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
上述其他添加剂中的稳定剂，指用于稳定药物组合物成分或剂型的物质；包括但并不仅局限于依地酸二钠、依地酸钠钙、亚硫酸氢钠或山梨醇等；可为上述物质中的一种或几种的组合。
本发明的用于膀胱内灌注治疗的药物组合物，可制成包括但并不仅局限于凝胶、软膏、乳膏、栓剂、片剂、膜剂、棒剂、粉剂等剂型，其中优选凝胶剂。制备各种剂型的制剂时，根据剂型的需要，可加入相应的辅料。
本发明所述的用于膀胱内灌注治疗的药物组合物具有以下优点：
1.该组合物具有特殊的生物粘附性，使用后粘附在膀胱粘膜表面，被尿液冲刷流失量小，并可以保持较长的时间，延长药物与膀胱粘膜接触时间，保证疗效。
2.该组合物可以增强膀胱粘膜对药物的渗透性，提高了药物的利用率，与普通制剂相比，可减少药物用量，提高疗效，降低医疗费用。
3.该组合物有缓释性能，通过调整释放速度调整剂种类和用量，可达到持续释药的缓释效果，与普通制剂相比，延长药物释放时间，可减少用药次数，降低了因膀胱灌注所需置入导尿管的痛苦。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做详细的阐述，本发明包括但并不仅局限于这些具体记载的实施例。
实例1：
处方组成：
壳聚糖
三磷酸钠
巯基乙酸
盐酸吉西他滨
制备方法：
1.5g壳聚糖加入到100ml巯基乙酸和1g浓硫酸中，40℃水浴搅拌24h，过滤，蒸馏水和乙醇洗涤，35℃真空干燥，生成巯基壳聚糖。
2.巯基壳聚糖溶于蒸馏水中(2mg/ml)，PH调整至4.8；三磷酸钠水溶液浓度为1mg/ml，盐酸吉西他滨溶解在三磷酸钠溶液中(5mg/ml)；在室温下边搅动巯基壳聚糖溶液边逐滴加入溶有吉西他滨的三磷酸钠溶液，然后离心1小时，转速为13500rpm，丢弃上清液，生成封装有吉西他滨的壳聚糖微粒。
3.根据剂型需求，再调整加入基质、其他添加剂和水。
实例2：
处方组成：
盐酸奥昔布宁
壳聚糖
羟丙基甲基纤维素
泊洛沙姆407
制备方法：
方法1(组1-9)：冰醋酸溶于半量的蒸馏水中，根据表1中所示的重量百分比加入壳聚糖，缓慢搅动；盐酸奥昔布宁溶于半量蒸馏水中；室温下，两种溶液混合搅拌，搅拌速率为500rpm，直至生成均一凝胶。再根据需要加入基质、其他添加剂和水。
方法2(组10-13)：在室温下，根据表1中所示的重量百分比将羟丙基甲基纤维素加入溶有盐酸奥昔布宁的蒸馏水中，搅拌1小时，速率为500rpm，生成目标凝胶。再根据需要加入基质、其他添加剂和水。
方法3(组14-16)：在4℃下，根据表1中所示的重量百分比将羟丙基甲基纤维素K100M缓慢加入柠檬酸磷酸盐缓冲液(PH4.5)并轻轻搅动；泊洛沙姆407加入到羟丙基甲基纤维素K100M溶液中，4℃过夜；奥昔布宁加入到上述溶液中，制成目标凝胶。再根据需要加入基质、其他添加剂和水。
表1：
实例3：
处方组成：
紫杉醇
乙酸乙酯
聚乙烯醇
聚甲基丙烯酸酯
制备方法：50mg聚甲基丙烯酸酯和2.5mg紫杉醇溶于1.5ml乙酸乙酯中；将上述溶液加入15ml质量百分比为2％的聚乙烯醇溶液中，乳化5分钟。上述乳液在室温下搅拌直至乙酸乙酯完全挥发。分离目标微球，蒸馏水清晰，4000rpm离心5分钟，重复3次；以水悬浮液的形式保存在4℃环境中。再根据需要加入基质、其他添加剂和水。