本发明涉及一种头孢喹肟微球凝胶复合制剂及其制备方法，该制剂主要用于皮下给药，用于猪、牛呼吸道疾病及奶牛乳房炎的治疗，属于药物制剂领域。
背景技术：
头孢喹肟又名头孢喹诺、头孢喹咪，是目前唯一一个动物专用第四代头孢类抗生素，具有以下优势:1、对β-内酰胺酶高度稳定。2、其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素头孢噻呋。与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性。3、有很强的抗菌活性，其对金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肠细菌科(大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸菌、粘质沙雷菌)都有极强的杀灭作用，对许多耐甲氧西林的葡萄球菌及肠杆菌也有良好的杀灭作用。4、抗菌谱广，抗菌活性强，适于非肠道给药。
临床常用其硫酸盐制成混悬注射剂或软膏，经肌肉注射或乳房灌注，吸收快，达峰时间短，生物利用度较高，国外已广泛用于猪、牛的呼吸系统感染及奶牛乳房炎的临床治疗。
针对于呼吸道疾病的治疗，临床上头孢喹肟剂型为混悬注射剂，采用全身给药方式，用药后药物在血液及组织中均匀分布，到达患病部位药物浓度低，影响治疗效果。同时也增大了药物的毒副作用及体内的残留，增大了耐药性的可能性。同时现有的混悬注射液代谢快，需要频繁给药，造成了很大的人工浪费，也降低了动物的耐受性。
肺部靶向缓释制剂能将治疗药物浓集于肺组织，相比于传统制剂肺组织的药物分布量明显增加，显著提高疗效。同时缓释制剂能够维持稳定的释药，将肺部的药物浓度一直维持在最低抑菌浓度以上，提供长时间的抗菌环境，提高效率，大大降低了细菌对药物产生耐药性的可能。也避免了临床频繁给药，降低了成本。
透明质酸(HA)是存在于生物组织中细胞外基质的一种直链线性阴离子多糖，是皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要组成部分，良好的水溶性在组织中容易扩散，天然的HA能够被机体中的透明质酸酶降解，在组织中的存留时间短，代谢产物无毒副作用。其分子量数量级为104～107，在稀溶液中，HA分子任意卷曲形成高度粘弹性透明胶体，这一性质使其作为粘弹性载体材料应用于缓控释制剂领域。
因此本发明的课题即为研究如何开发头孢喹肟的肺靶向缓释制剂，旨在提高靶部位药物浓度，提高疗效，降低药物残留，降低药物毒副作用，降低给药频率，避免造成人员与药物的大量浪费。
技术实现要素：
本发明就是为了解决上述技术问题而提供一种头孢喹肟微球凝胶复合制剂及其制备方法，其粒径在5-30μm，稳定性好，具有肺部靶向性，药物浓集在肺部，提高了药效。
为解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的：
所述的微球以头孢喹肟为药物，以聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸为包被载体材料，配以透明质酸、水等凝胶基质制备得到头孢喹肟微球-凝胶复合制剂。
所述的微球制备方法为喷雾干燥法。
所述的喷雾干燥仪以进口温度40-65℃、进料速度100-1000ml/h、雾化压力0.2-0.4MPa、功率20-40Hz参数条件下进行喷雾干燥。
进一步地，所述的喷雾干燥优选参数为进口温度45-55℃、进料速度400-600ml/h、进风压力0.3-0.4MPa、功率30Hz。
所述的头孢喹肟与聚乳酸-羟基乙酸共聚物重量比为4:1-1:40。
进一步地，所述的头孢喹肟与聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物优选重量比为1:1-1:20。
所述的微球载体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为0.5万-70万，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸与羟基乙酸比例为90:10-50:50。
进一步地，所述的微球载体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物优选分子量为2万-30万，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸与羟基乙酸比例为75:25-50:50。
所述的聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物的溶液浓度为0.5-20％。
进一步地，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的溶液浓度优选为3％-10％。
所述的溶剂选择二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯。
进一步地，所述的溶剂优选为二氯甲烷。
所述的微球粒径范围为5-30μm。
所述的凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成：透明质酸钠1～30份、注射用水100～300份。
所述的透明质酸钠分子量为10万～200万。
进一步地，所述的透明质酸钠分子量优选为70-150万。
所述的一种头孢喹肟微球凝胶复合制剂的制备方法，按所述浓度配制聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷等良溶剂的溶液，再按重量比加入头孢喹肟微粉，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度40-65℃、进料速度100-1000ml/h、进风压力0.2-0.4MPa、功率20-40Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；按所述重量比取凝胶基质与微球粉末混合， 搅拌均匀，即得。
所述的凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成：透明质酸钠1～30份、注射用水100～300份。按所述比例取透明质酸钠，加入注射用水，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。
本发明的有益效果：
本发明头孢喹肟微球凝胶复合制剂为皮下注射制剂。微球具有5-30μm的粒径，更有利于主药头孢喹肟的肺部靶向，易于聚集在靶器官，减少血液清除，有利于长时间循环，提高了药效。同时，凝胶基质还减少药物与组织液的接触，延长了药物的入血时间，进一步提高了制剂的缓释效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明的保护范围不受实施例所限。实施例1：
本发明头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入乙酸乙酯中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度40℃、进料速度100ml/h、进风压力0.4MPa、功率20Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
2、取透明质酸钠(分子量200万)3g，再加注射用水900g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质，将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
实施例2：
本发明兽用头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入丙酮中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度65℃、进料速度1000ml/h、进风压力0.4KPa、功率40Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
2、取透明质酸钠(分子量100万)10g，再加注射用水900g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
实施例3：
本发明兽用头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入氯仿中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度55℃、进料速度600ml/h、进风压力0.2KPa、功率30Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
2、取透明质酸钠(分子量10万)90g，加水900g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
实施例4：
本发明兽用头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入氯仿中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度45℃、进料速度400ml/h、进风压力0.3KPa、功率30Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
取透明质酸钠(分子量10万)3g，加水900g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
实施例5：
本发明兽用头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入二氯甲烷中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度50℃、进料速度500ml/h、进风压力0.35KPa、功率30Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
2、取透明质酸钠(分子量70万)3g，加水900g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
实施例6：
本发明兽用头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入氯仿中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度55℃、进料速度600ml/h、进风压力0.2KPa、功率20Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
取透明质酸钠(分子量150万)5g，加水900g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
实施例7：
本发明兽用头孢喹肟微球凝胶复合制剂，由下述原料按重量制备而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羟基乙酸共聚物，加入二氯甲烷中，再加入头孢喹肟微粉100g，剪切搅拌成均一的混悬液，在进口温度50℃、进料速度600ml/h、进风压力0.35MPa、功率30Hz参数条件下进行喷雾干燥，得微球粉末，备用；
2、取透明质酸钠(分子量100万)4g，加水796g，使其浸润溶胀成透明的凝胶基质。将凝胶基质与微球粉末混合，搅拌至均匀，即得。
上述方法制备的头孢喹肟聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球平均粒径10.25μm，微球的粒径95％以上都在5-30μm，扫描电镜下观察微球形态规则圆整。
实施例8：临床效果试验
采用实施例7制备的头孢喹肟聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球凝胶复合制剂进行猪传染性胸膜肺炎疾病治疗试验。实验分为市售硫酸头孢喹肟注射液(10ml：0.25g)组和头孢喹肟聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球组，每组动物为10只。头孢喹肟注射液组采用15mg/kg肌肉注射给药，每日给药，连续7天。头孢喹肟微球凝胶组采用皮下注射，每7日给药一次，采用的药量为肌肉注射用药总剂量15mg/kg*7*0.7，即73.5mg/kg。每日观察各组动物病情，各组于7日处死动物，进行剖检，观察动物肺部病变情况。
其实验结果如下表1。
表1 头孢喹肟凝胶剂与普通头孢喹肟注射液临床实验结果对比
上述实验数据表明，头孢喹肟聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球凝胶复合制剂对猪胸膜肺炎等肺部感染有明显的治疗作用。给药次数少，给药总剂量较低的情况下治疗效果明显好于传统的注射液，印证了本发明肺靶向缓释的目的。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。