本发明涉及一种对皮肤表面施药以使得药物妥洛特罗持续进入体内以发挥药效的经皮吸收的妥洛特罗控释贴剂，该贴剂的粘合剂由聚异丁烯压敏胶和石油树脂混合组成。本发明还涉及妥洛特罗贴剂的制备方法。该贴剂可维持妥洛特罗24小时的持续近似恒速经皮给药。
背景技术：
：：：妥洛特罗为选择性β2受体激动剂，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，对心脏的兴奋作用较弱。离体动物实验证明，本品松弛支气管平滑肌氯喘通的2-10倍，而对心脏的兴奋作用是是异丙肾上腺素的1/1000，作用维持时间较异丙肾上腺素长10倍多。临床试用表明，本品除有明显的平喘作用外,还有一定的止咳、平喘作用，而对心脏的兴奋作用极微。一般口服5-10分钟起效，作用可维持4-6小时。妥洛特罗通常经口服给药或吸入给药，但这两种方法均有一些问题：对于婴幼儿或是少数老人给药困难，也容易导致血药浓度的急剧上升而引发副作用，而贴剂可以有效地解决给药困难等问题，而且可以有更长时间的药效持续时间。已知的妥洛特罗透皮贴剂技术多采用丙烯酸酯粘合剂，药物装载量低，皮肤渗透性差，稳态缓释效果不理想。本发明人通过深入研究发现，采用三种聚异丁烯压敏胶和石油树脂以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用高于妥洛特罗熔点温度加热回流的工艺方式，对混合溶液进行处理。涂布后，降温。基质中妥洛特罗药物混合均匀，并以过饱和态存在，可显著增强妥洛特罗药物释放度，并且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。技术实现要素：：本发明解决的技术问题是提供一种妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统。为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：本发明技术方案的第一方面是提供了一种妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统,其特征在于，所述的胶粘骨架型给药系统是由妥洛特罗、压敏胶和成膜剂组成的混合基质体系；其中：(1)压敏胶占混合基质体系的重量比为70-99％，压敏胶由粘合剂a和粘合剂b组成，其中：1)粘合剂a为混合物，其占压敏胶的总重量比为75-95％；所述的混合物为聚丁烯、聚异丁烯oppanolb15sfn和聚异丁烯oppanoib10n的混合物，聚丁烯、聚异丁烯oppanolb15sfn和聚异丁烯oppanoib10n占粘合剂a的重量比分别为50-80％、10-30％和1-10％；2)粘合剂b为石油树脂，其占压敏胶的总重量比为5-20％；(2)妥洛特罗占混合基质体系的重量比为1-10％。前述的压敏胶占混合基质体系的重量比优选75％-98％，最优选85％-95％。本发明技术方案的第二方面是提供了妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统的制备方法，其特征在于，先将混合好的由妥洛特罗、压敏胶和成膜剂组成的混合基质体系，95-105℃加热回流4-7小时，于20-35℃接近室温状态下放置2-5小时，铺膜，得到妥洛特罗以无定形形态为非结晶态存在于基质中的透皮贴剂，即妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统。所述的妥洛特罗无定形形态为非结晶态。有益技术效果：在本发明的
技术领域：
：，国外已经有了较为成熟的产品及技术，国内进行基础研究较多，但难以产业化进行大规模生产，主要在于处方以及工艺较为复杂，大规模生产较为困难。本发明采用三种聚异丁烯压敏胶和石油树脂以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用高于妥洛特罗熔点温度加热回流的工艺方式，对混合溶液进行处理。处理后，妥洛特罗转化为无定形态，体外透皮实验中，相较于阿米迪(比较例)，本发明有更长的释放时间和更加平稳的释放速度。同时动物体内试验表明，本发明的疗效也有一定的提高。附图说明图1妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统体外释放结果图1显示了实施例1(本发明)、实施例2(本发明)、实施例3(本发明)、比较例4(阿米迪，日本日东电工株式会社)的透皮贴剂中妥洛特罗在0-24小时内透皮累计释放量。图2.妥洛特罗对lps刺激原代巨噬细胞no释放的影响(mean±sd，n＝6)图3.妥洛特罗对lps刺激原代巨噬细胞炎症因子生成的影响(mean±sd，n＝6)空白对照组比较，“#”表示p<0.05，“##”表示p<0.01；与模型组比较，“*”表示p<0.05，“**”表示p<0.01。具体实施方式实施例目前国内上市产品只有原研制剂，商品名：阿米迪。本品与阿米迪进行对比。实施例1处方：实验过程分别取上述处方量的oppanolb15sfn，oppanoib10n，聚丁烯，树脂，妥洛特罗，于圆底烧瓶中，加正己烷溶解，100℃±10℃回流5h，铺膜，自然晾干。实施例2处方：实验过程分别取上述处方量的oppanolb15sfn，oppanoib10n，聚丁烯，树脂，妥洛特罗，于圆底烧瓶中，加正己烷溶解，100℃±10℃回流1h，铺膜，自然晾干。实施例3处方：实验过程分别取上述处方量的oppanolb15sfn，oppanoib10n，聚丁烯，树脂，妥洛特罗，于圆底烧瓶中，加正己烷溶解，铺膜，自然晾干。药理实验实验例1贴剂体外透皮实验采用franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.8cm2，接收池体积7.5ml。将处理好的大鼠皮肤剪成小块,妥洛特罗饱和溶液贴于皮肤的角质层一侧,真皮层面向接收池，移液管移取5ml接收液于扩散面积为0.628cm2接收室内,恒温循环水浴温度:(37±0.5)℃；转子转速:700rpm；分别于l,3,6,9,12,24小时等取样200ul,同时补加相同体积的接受液,hplc测定药物浓度，实验结果见图1。通过实验结果可知，不经回流的实施例3的释放结果最不理想，实施例1、2的结果说明本发明制剂在妥洛特罗的药效持续作用方面是优良的，通过加热回流后涂布法可以有效的达到控释的效果，除此之外，本方法可以有效地制备上述制剂。实验例2贴剂药效学实验(1)对lps刺激原代巨噬细胞no释放的影响：取原代小鼠腹腔巨噬细胞接种于96孔板中，加入不同浓度妥洛特罗(实施例1处方)和阳性对照药地塞米松(dex)预保护1h；然后，加入1μg/mllps于37℃、5％co2培养箱中培养24h后，收集上清液，采用griess法测定no的含量，用probit加权回归分析法计算抑制率以及ic50，同时用mtt法测定相应浓度剂量组细胞增殖抑制率。结果如图2所示，妥洛特罗可显著抑制lps刺激原代巨噬细胞no释放，作用呈一定的剂量依赖性。(2)对lps刺激原代巨噬细胞tnf-α、il-6、il-1β及il-17a生成的影响：取原代小鼠腹腔巨噬细胞接种于48孔板，加入不同浓度的妥洛特罗(实施例1处方)和阳性对照药地塞米松(dex)预处理1h后，加入1μg/mllps于37℃、5％co2培养24h后，收集上清液，采用elisa法测定上清液中肿瘤坏死因子(tnf)-α、白介素-6(il-6)、白介素-1β(il-1β)和白介素-17a(il-17a)的含量。结果如图3所示，与模型组比较，妥洛特罗不同浓度均能显著性抑制tnf-α、il-1β的生成(p＜0.05或0.01)，且呈一定的剂量依赖性；妥洛特罗8×10-4mol/l和10×10-4mol/l浓度亦可显著抑制培养上清il-6的生成水平(p＜0.01)。(3)对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响取18-20g的雄性昆明种小鼠，随机分组，除空白组给予等体积溶媒外，其余各组动物分别于左耳两面涂巴豆油0.02ml；30分钟后，各给药剂量组分别于小鼠左耳贴相应剂量的药物贴片(实施例1处方)，医用胶布粘贴加固，空白组和模型组贴等面积的空白贴片；给药4h后，脱颈处死小鼠，沿耳廓基线剪下双耳，直径6mm打孔器分别取下左右耳相同位置的耳片，分析天平称重，计算耳肿胀度(耳肿胀度＝左耳片重量-右耳片重量)和耳肿胀抑制率[耳肿胀抑制率(％)＝(空白组平均耳肿胀度-给药组耳肿胀度)/空白组平均耳肿胀组×100％]。结果如表1所示，与模型对照组比较，妥洛特罗贴片各剂量组能显著减轻巴豆油诱导的小鼠耳炎(p＜0.05或0.01)；且略优于等效剂量的阳性参比。表1.妥洛特罗贴片对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响(mean±sd，n＝10)table1.effectsoftulobuterolpatchontheearswellinginducedbycrotonoilinmice(mean±sd,n＝10)注：与模型组比较，“*”表示p<0.05，“**”表示p<0.01，下各表相同。(4)对dnfb诱导小鼠dth炎症反应的影响取18-20g雄性icr小鼠，随机分组。除空白组给予等体积溶媒外，其余各组动物于腹部脱毛后涂沫1％dnfb溶液0.05ml致敏，并于第二天以同剂量dnfb加强。同时，于动物致敏第一天开始，各组动物背部脱毛，给药组分别涂沫不同剂量妥洛特罗贴片制剂中间胶液(实施例1处方)，待干后医用胶布粘贴固定，每天1次，连续6天；空白组及模型对照组给予等体积空白胶液，阿米迪参比组给予参比贴片0.4cm2(约相当于6.25mg/kg)，医用胶布粘贴加固。于动物致敏后第5天，除空白组外，各组动物于左耳涂1％dnfb溶液0.01ml进行攻击，24小时后，处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用直径6mm打孔器分别取下左右耳相同位置的耳片，分析天平称重，计算耳肿胀度及耳肿胀抑制率(％)；并摘取下胸腺、脾脏，称其湿重，计算脏器重量指数[脏器指数＝脏器湿重mg/体重g]。结果如表2和表3所示。表2结果显示，与模型组相比较，妥洛特罗贴片对dnfb致敏及攻击后引发的dth耳肿胀度具有显著抑制作用(p＜0.05或0.01)，抑制率分别为15.69％、19.80％和26.67％，且等效剂量略优于阳性参比。表3结果显示，妥洛特罗贴片对dnfb诱导dth反应小鼠的体重及免疫脏器指数均未见显著性影响(p＞0.05)。表2.妥洛特罗贴片对dnfb诱导小鼠dth炎症反应的影响(mean±sd，n＝10)table2.effectsoftulobuterolpatchonthednfbinduceddthinflammatoryreactionsinmice(mean±sd,n＝10)*p<0.05and**p<0.01versusmodelgroup表3.妥洛特罗贴片对dth反应小鼠体重及免疫脏器指数的影响(mean±sd，n＝10)table3.effectsoftulobuterolpatchonthebodyweightsandindexsofimmuneorgansindthmice(mean±sd,n＝10)当前第1页12当前第1页12