本发明属于中药及制备技术领域，特别是涉及一种酒黄芩配方颗粒制剂及其制备方法。
背景技术：
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黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baica1ensis Georgi的干燥根，性味苦、寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎功效，为中医药常用药物。目前，中国药典仅收载有黄芩片和酒黄芩饮片。利用酒黄芩的多种功能如清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎等，可以用于多种功能的疾病的治疗，如用于湿温、暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安方面的治疗。
当前，黄芩的使用大多仍是以饮片的形式提供药用，如《中华人民共和国药典》即具体公开了黄芩或者酒黄芩饮片的炮制方法与要求，通常的黄芩片除去杂质，置沸水中煮10-20分钟，取出，闷透，切薄片，干燥；或蒸30分钟左右，取出，切薄片干燥，即制得。如中国专利公告号为CN105311108A，《一种酒黄芩的炮制方法》，即是公开了酒黄芩的制备方法。其主要是将黄芩切成1-2毫米薄片，蒸制30分钟左右，然后用微波干燥，再加黄酒闷润数十分钟，然后置于炒药机中高温炒制，加热数分钟，至黄芩表面为焦斑，取出摊凉，即为酒黄芩饮片。
但是，目前黄芩或者是酒黄芩还是以饮片的形式使用居多，而由于对黄芩饮片是以块状的形式使用，在使用，包装，运输，保藏及药用功能范围上，均存在一的局限性。而以黄芩颗粒制剂的制造使用还较少。因此，如何来提供一种经济高效药用功能好的酒黄芩或者是黄芩颗粒制剂，是当前中医药工作或生产制造者的现实需要解决的问题。
技术实现要素：
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本发明就是要提供一种酒黄芩配方颗粒制剂及其制备方法，其是以黄芩或酒黄芩及其饮片为原料，采用提取，蒸发浓缩等工艺，制备的酒黄芩配方颗粒制剂，药用功效好，具清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎等效用，且携带，贮藏使用方便。
本发明公开一种酒黄芩配方颗粒制剂的制备方法，以酒黄芩、黄芩或其饮片为原料，采用水提取工艺，包括提取、浓缩、干燥、制粒，其具体方法如下，
1)、提取，制提取液，将酒黄芩和若干倍酒黄芩质量的水置于提取装置中，加热，沸腾提取若干次，过滤器过滤，固液分离，合并滤液，得提取液，控制沸腾提取时间2-4小时；
2)、浓缩，制清膏，将提取液置于蒸发浓缩装置中，加热、蒸发减压浓缩，控制蒸发减压浓缩温度为40-80℃，过滤，得浓缩液清膏，控制蒸发减压浓缩的蒸汽压力：≤0.09MPa；
3)、干燥，制干粉，将上步制得浓缩液清膏，经喷雾干燥制酒黄芩干粉，控制喷雾干燥温度为50-200℃；
4)、制粒，制酒黄芩配方颗粒，将酒黄芩干粉经进一步的粉碎，过筛，制成干膏粉和辅料匀速混合，经制粒装置，干法制粒，即制得酒黄芩配方颗粒。
本发明优选的，是1)步所述提取，制提取液，是分二次提取，一次提取是将所述酒黄芩和水置于提取装置中，控制水加入量为酒黄芩质量的9-11倍，控制加热蒸汽压力为0.10MPa-0.25Mpa，沸腾提取温度为95-110℃，控制沸腾提取时间1-2小时，经过滤器过滤得一次提取液；二次提取，是将经一次提取后的酒黄芩加水重复上述一次提取操作，控制二次提取加水量为酒黄芩质量的8-9倍，提取时间为0.5-1.2小时，经过滤器过滤，得二次提取液，将一、二次提取液混合合并，即提取液。
优选的，是2)步浓缩，制清膏，所述浓缩采用双效真空减压浓缩，控制一效真空减压浓缩温度为60-90℃，真空度：-0.06MPa～-0.08MPa；控制二效真空减压浓缩温度为45℃-60℃；真空度：-0.07MPa～-0.08MPa，浓缩液经200-220目的过滤固液分离，得浓缩液清膏。
进一步的，是3)步所述干燥，制干粉，是将2)步的浓缩液清膏经预热后再直接进行喷雾干燥，控制预热温度为50℃～60℃；控制喷雾装置的喷雾塔进风温度为170℃～190℃；喷雾塔出风温度：55℃～95℃；控制喷雾塔雾化器频率：260Hz～270Hz；喷雾塔送料泵频率：30Hz～35Hz。
进一步的，是所述过滤采用双联过滤器过滤，控制双联过滤器的目数为180-240目。
本发明优选的，是控制浓缩液清膏的密度于60℃温度下为1.10-1.15。
优选的，是4)制粒，采用干法制粒，将酒黄芩干粉和辅料糊精适量混合，控制混合时间15-20分钟，粉碎，过80-90目筛，得混合粉料，控制混合粉料中的水分含量为3.7～6.7Wt％，经制粒装置制得酒黄芩配方颗粒。
优选的，是所述干燥，是控制浓缩液清膏进液速度为13～19rpm条件下进行喷雾干燥。
更优选的，是所述制粒，控制制粒环境湿度45-55％；控制制粒装置的压轮转速2～3rpm、压轮间距0.2～0.3mm条件下进行干法制粒。
本发明的另一目的是一种酒黄芩配方颗粒制剂根据上面所述的方法制备获得。
本发明一种酒黄芩配方颗粒制剂的制备方法，以黄芩、酒黄芩及其饮片为原料→若干次提取→提取液→浓缩或真空浓缩→得清膏或浸膏→干燥或真空喷雾干燥→粉碎、过筛→黄芩或酒黄芩干粉和辅料混合→制粒→包装，制黄芩配方颗粒制剂或其他胶囊制剂。
本发明方法制备的酒黄芩配方颗粒制剂产品，制备工艺简单，方便携带和使用，并且使用卫生，制备的颗粒制剂产品性状：为黄色颗粒；气微，味苦，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于湿温、暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安等功效。本发明制备的酒黄芩配方颗粒制产品，最大限度的保酒黄芩或者是黄芩中的有效成份黄芩苷，因此，使用药用功效显著。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明方法进一步的详细说明。由于黄芩或者是酒黄芩原料受原产地的气候变化，环境条件的影响，其黄芩或酒黄芩中的有效成份含量差异较大，如黄芩中的黄芩甘的含量山西和陕西的含量差异就较大，一般有相差0.4-0.9％。因此，如未说明之处，本发明所用的黄芩或酒黄芩原料是以山西产地的原料为主。在实际生产中各物料的原料配比还需要根据各产地的原料中所含黄芩苷的有效含量确定其原料配比的用量。
实施例1
本实施例生产原料产地为山西的酒黄芩饮片，以2倍酒黄芩原料和适量的医用糊精，制1倍的酒黄芩配方颗粒制剂，即是说以每2000克的酒黄芩制备1000克的酒黄芩配方颗粒制剂进行配制，反过来说，其功效是指以1克的酒黄芩配方颗粒相当于2克的酒黄芩饮片的功效规格型号。
本发明一种酒黄芩配方颗粒制剂的制备方法，以酒黄芩、黄芩或其饮片为原料，包括如下工艺步骤，
1)、提取，酒黄芩提取液，将酒黄芩和水置于提取装置中，加热，沸腾提取若干次，控制沸腾提取时间2-4小时，经过滤，合并滤液，得提取液；
2)、浓缩制浸膏，将提取液置于蒸发浓缩装置中，加热、蒸发浓缩，控制蒸发浓缩温度为40-90℃，控制蒸发浓缩的蒸汽压力：≤0.09MPa，得浓缩液浸膏；
3)、喷雾干燥制酒黄芩干粉，将上步制得浓缩液浸膏经喷雾干燥制酒黄芩干粉，控制喷雾干燥温度为50-200℃；
4)制酒黄芩配方颗粒，将酒黄芩干粉经进一步的粉碎，过筛，制成干膏粉和辅料匀速混合，干法制粒，包装即制得酒黄芩配方颗粒。
生产执行标准为本发明公司企业标准《酒黄芩配方颗粒质量标准》执行；
生产场所和所用设备情况。
各工序所在位置与洁净度级别：
.说明，生产洁净达到D级时其温度控制在18～26℃，湿度控制在45～65％。
生产操作过程及工艺条件，
提取、浓缩、喷雾生产操作过程：
生产前检查：每个岗位在生产操作前按照《生产前检查管理规程》进行检查。并将检查结果在生产记录上随时记录；
生产原料领料：按《生产指令单》、《配方颗粒(提取)》、《需料送料单》，齐全后进行领料；
领料：按上述原料配比，核对物料品名、批号、数量，双人复核称量，现场签字确认，发料，将物料运至投料区；
投料：提取装置为6000L多功能提取罐提取，将提取原料投入提取罐内，关闭罐盖；
提取浓缩过程操作
设备：提取使用6000L提取罐，
投料量：6000L提取罐：最多450kg/罐。
具体提取工艺操作，
1)提取，采用两次提取，一次提取，是于6000L提取罐：加入原料酒黄芩投料量10倍饮用水，即饮用水投入的量是酒黄芩投料量的10倍，开通蒸汽加热至沸腾，控制加热蒸汽压力为0.10MPa～0.25Mpa,调节并保持提取罐内温度为100℃±3℃；沸腾提取1.5小时，提取液通过200目双联过滤器，得提取液及一次提取酒黄芩原料，将提取液经送液泵进入提取液储罐准备浓缩；
二次提取，将一次提取酒黄芩投料量置于提取罐中，再加入一次提取酒黄芩投料量8倍饮用水，开通蒸汽加热至沸腾，同样控制蒸汽压力为0.10MPa～0.25Mpa，调节并保持罐内温度为100℃±3℃；沸腾提取1小时，提取液通过200目双联过滤器得二次提取液，将一、二提取液混合然后经送液泵进入提取液储罐即蒸发浓缩装置中准备浓缩。
2)浓缩，制浓缩清膏，
采用双效真空浓缩，同样用6000L提取罐提取，药液即提取液从提取液储罐分次进入双效浓缩，控制蒸发量2000Kg/h，蒸汽压力：≤0.09MPa；一效温度：70℃～80℃；一效真空度：-0.06MPa～-0.08MPa；二效温度：45℃-60℃；二效真空度：-0.07MPa～-0.08MPa；浓缩密度为：1.10～1.15(60℃)；浓缩完成后浓缩液打入浓缩后储罐得浓缩清膏。
3)干燥，喷雾干燥制酒黄芩干粉，
将浓缩后储罐的浓缩液即都打入喷雾干燥前储罐，搅拌均匀后喷雾；
将喷雾干燥收料桶按照《喷雾收料岗位标准操作规程》进行安装，安装结束后进行喷雾塔预热。
喷雾参数：
将浓缩浸膏即药液预热温度：50℃～60℃；控制喷雾塔进风温度：165℃～195℃；喷雾塔出风温度：55℃～95℃；喷雾塔雾化器频率：260Hz～270Hz；喷雾塔送料泵频率：30Hz～35Hz。
过程检查：开始送液后及时确认出粉情况，根据出粉情况进行参数调整。过程随时检查浸膏粉性状，异常情况第一时间通知喷雾外围操作工暂停生产，并上报相应管理人员；一级旋风，二级旋风，共一个收料桶，控制收粉率范围:37.0％～50％。
过筛：根据浸膏粉溶化性选择适宜目数的筛网用振荡筛过筛后，装入PE袋，称重，封口，填写物料卡与请验单，
4)制酒黄芩配方颗粒，总混、制粒生产操作过程，可按现有的制粒工艺或按如下工艺进行，
生产前检查：每个岗位在生产操作前按照《生产前检查管理规程》进行检查。并将检查结果在生产记录上随时记录；
领料：操作工凭《需料送料单》到中间站领取检验合格的中间产品和辅料，核对品名、规格、批号、数量、中间产品检验报告单及中间站的流转卡，与生产指令一致后，双人复核，物料员、操作工及现场QA签字确认，方可发料；
称量：操作工按照《相关标准操作与维护规程》进行称量操作，过程中严格复核，逐件核对品名、批号、数量；
总混：依据《相关岗位标准操作规程》进行操作，根据生产指令单、制粒称量配料表，进行配料、混合。工艺参数详见制粒通则；
领料：操作工凭《生产指令单》及《需料送料单》到中间站领料，核对物料品名、批号、数量，双人复核称量，物料员、操作工、签字确认，方可发料，操作工将物料运至制粒间；
依据《相关制粒岗位标准操作规程》进行操作。根据不同设备选择工艺参数，开启设备运行。工艺参数详见制粒通则。
在制粒过程中，开始出粒后先观察性状与工艺卡要求进行核对，过程中随时检查性状及出颗粒情况；色泽要求无明显色差。
颗粒包装：使用PE袋进行密闭包装，如包装规格5kg/件；
操作工根据相关要求领取所需物料；
单剂量外包装：依据相关操作规程进行操作。包装过程中应检查每袋产品的产品信息、外观是否完好并抽查有无漏气。检查合格的产品按照正反方向要求，每20袋装入10中包袋，装好后需称重检查，每盒装200袋。包装规格：1g/袋×20袋/小包×10小包/中包×20中包/箱。操作工随时检查包装外观、密封情况。下面本发明方法制备酒黄芩配方颗粒工艺与药用性能技术研究说明。
本发明提取工艺技术条件研究说明，
酒黄芩具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功效，主要用于湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安。参照《中国药典》2015版一部酒黄芩以黄芩苷为含量测定成分进行工艺研究。因本发明酒黄芩配方颗粒是以饮片投料，提取溶媒规定为水，以水为提取溶媒设计相应的提取方案，为了增加制剂工艺的稳定性，质量可控性，对发明酒黄芩配方颗粒进行制备工艺研究。
标准汤剂的制备
称取酒黄芩3份，每份100g，用砂锅煎煮两次，第一次加水900ml，浸泡30分钟，先用武火煮沸再改用文火慢煎20分钟，第二次加水700ml，煎煮15分钟，合并煎煮液，滤过(200目筛)，记录体积，取样，测定黄芩苷的含量，浓缩，减压干燥，称量，计算出膏率。结果见表1。
标准汤剂中黄芩苷含量测定方法：
黄芩苷，照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(47:53:0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备取在60℃减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备，
取标准汤剂提取液样品溶液：精密量取3ml，置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
取标准汤剂浓缩液样品溶液：精密量取1ml置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，再精密量取1ml置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，再精密量取1ml置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，即得；
取工艺研究固体样品膏粉适量：研细，取约0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，取出，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取1ml，置25ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
表1标准汤剂试验结果
说明：以上试验结果可知，2份数据基本平行，提取液黄芩苷均值为9.47g，出膏率平均值为45.12％，提取工艺与此标准汤剂进行对比研究。
投料温度考察，
样品制备，沸水与凉水
取酒黄芩饮片两份，每份100g，一份沸水投料，另外一份凉水投料，煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，测定黄芩苷的含量，计算出膏率。结果见表2。
表2沸水与凉水对比试验结果
说明，以上试验结果可知，酒黄芩在沸水和凉水煎煮时，黄芩苷提取量和出膏率基本一致。因此，酒黄芩不需沸水投料。
正交试验设计
以黄芩苷作为评价指标，考察加水量、煎煮次数、煎煮时间三个因素对水提工艺的影响，按L9(3)4正交表进行试验，因素及水平见表3，优选水提工艺条件。
表3提取工艺因素水平
正交实验操作及结果
称取酒黄芩饮片9份，每份150g，按正交试验表安排的试验煎煮，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，收集干粉，备用。计算干粉中的黄芩苷提取总量，结果及分析见表4、5。
表4水提正交试验及结果
表5黄芩苷提取量方差分析表
注：F0.05(2，2)＝19.00F0.01(2，2)＝99.00；
根据方差分析结果，影响黄芩苷提取的因素顺序为：A＞B＞C，由表4可知，因素B、C的影响很小，而因素A对黄芩苷的提取有显著性影响，即煎煮次数对黄芩苷的提取影响最大。根据直观分析结果，优选出提取工艺为：A3B3C2，但因素B对黄芩苷的提取总量无显著性影响，且直观结果显示B2和B3之间差异较小，故选择B2。综合以上直观分析和方差分析，确定提取工艺为A3B2C2，即煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，第三次加水6倍量，煎煮0.5小时。
煎煮次数考察
根据以上正交试验结果，煎煮次数A2和A3差异较小，故对煎煮两次和三次进行两组对比试验，每组平行两份，A2为：煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时。A3为：煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时；第三次加水6倍量，煎煮0.5小时，分别滤过，浓缩，干燥，收集膏粉，计算出膏率，测定膏粉中黄芩苷含量并计算其总量，试验结果见表6。
表6煎煮次数考察试验结果
说明，试验结果显示，煎煮二次黄芩苷的提取量平均值为18.16g，煎煮三次平均值为18.85g，煎煮二次和三次提取量无明显差异，故为降低生产周期，提高生产效率，选定煎煮次数为二次。
综合以上试验初步确定提取工艺为：煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过。
本发明的提取工艺验证，
称取酒黄芩3份，每份1000g，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩，干燥，称重，计算出膏率，计算干粉中黄芩苷总量。结果见表7。
表7提取工艺验证结果
说明，根据上述试验结果可知，出膏率平均值52.68％，黄芩苷提取量平均值为125.31g，折合100g酒黄芩提取黄芩苷总量为12.53g，出膏率和黄芩苷的提取总量数据比较平行，表明水提工艺重现性好，验证所确定的提取工艺的稳定可行。验证结果与“1.1标准汤剂的制备”中的标准汤剂对比，出膏率高于标准汤剂，每100g酒黄芩提取黄芩苷总量高于标准汤剂，则提取工艺确定为：煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过。
提取液固液分离考察，
称取酒黄芩100g，煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并煎液，均分三份，分别采用100目筛、200目筛、300目筛过滤，观察溶液澄清度，记录滤液体积，取样，测定黄芩苷的含量，计算黄芩苷的提取总量，浓缩、减压干燥，称重，计算出膏率。结果见表8。
表8提取液固液分离考察结果
说明，由上述试验结果可知，随着筛网目数的增大，出膏率减小，澄清度效果愈好，而黄芩苷提取总量变化较小；提取液采用200目滤过，滤液可以达到澄清，且过滤速度较快。综合以上因素，提取液选择200目过滤。
本发明的水提工艺总结，
根据上述试验研究，确定水提制备工艺为：称取酒黄芩，煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液200目滤过，滤过合并。
本发明的浓缩工艺研究，
(1)浓缩方式考察
称取酒黄芩400g，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液200目筛过滤，合并滤液，将滤液平均分成四份，每份相当于100g黄芩提取而得，其中前两份减压浓缩(真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，温度:60～70℃)，后两份水浴锅常压浓缩，分别浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)，记录浓缩液体积，取样，测定黄芩苷含量，计算黄芩苷的提取总量。结果见表9。
表9浓缩方式考察结果
说明，根据试验结果，滤液浓缩方式为减压浓缩时，每100g酒黄芩的黄芩苷提取总量明显高于常压浓缩，且减压浓缩生产耗能较低，故黄芩滤液浓缩方式确定为真空减压浓缩，条件为真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，温度:60～70℃。
(2)浓缩液固液分离考察
称取酒黄芩400g，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液200目过滤，合并滤液，减压浓缩，将浓缩液平均分成4份，每份相当于100g黄芩提取、浓缩而得，分别采用不过滤、120目筛过滤、200目筛过滤、离心分离处理，记录浓缩液过滤后体积，取样做含量测定，剩余液取样稀释观察溶液澄清度。结果见表10。
表10浓缩液固液分离方式考察结果
由上表试验结果，浓缩液120目、200目和离心分离后，浓缩液120目和200目滤过后黄芩苷总量基本一致，且与浓缩分离前相比略有降低，但离心分离后降低较多；浓缩液120目过滤后由浑浊现象，200目和离心分离后澄清，综合考虑，浓缩液固液分离考察方式确定为200目过滤。
(3)浓缩工艺和固液分离总结，
根据上述试验研究，确定浓缩工艺参数为：酒黄芩提取液用200目滤过，滤液浓缩工艺采用减压浓缩(真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，温度:60～70℃)，浓缩液过200目筛。
干燥工艺研究，
喷雾干燥是系统化技术应用于物料干燥的一种方法。于干燥室中将物料经雾化后，在与热空气的接触中，水分迅速汽化，即得到干燥产品。喷雾干燥法具有干燥速度快、物料受热时间短、生产工序简单、操作简便、可控性好等特点，适用于工业大生产，故干燥方法采用喷雾干燥工艺，喷雾干燥方式为高速离心喷雾。
为了确定喷雾干燥方式是否适用于本品种，并考察在喷雾干燥过程中是否需要加入辅料，故进行喷雾干燥预实验，以喷雾干燥情况，干粉的性状、含水量、引湿性、溶化性及得率为考察指标进行研究。(1)喷雾干燥适用性试验考察，
称取酒黄芩2kg，煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，得清膏，测定固形物含量。将清膏平均分成2份，每份相当于酒黄芩1kg，喷雾干燥，观察喷雾干燥情况，收集干粉，计算干粉得率，并考察干粉的溶化性和引湿性。引湿性是取干粉适量，置NaBr的过饱和盐溶液的干燥器中(温度25℃，相对湿度约为60％)，放置2小时，观察干粉的引湿情况。试验结果见表11。
表11喷雾干燥预试验结果
注：干粉得率＝干粉重量÷(清膏含固量+辅料量)×100％。
试验结果显示，清膏在喷雾时无粘壁现象，可收集到干燥膏粉，其溶化性符合规定，引湿较慢，且干粉得率平均值可达90.8％，故酒黄芩浓缩液可直接喷雾干燥，无需加入辅料。
(2)喷雾干燥工艺研究
喷雾干燥的主要影响因素有清膏的相对密度、进风温度、进料速度、雾化器转速和出风温度等，其中出风温度由进风温度和进料速度两个因素综合作用所决定，不需设定。为较好地进行喷雾干燥，雾化器转速一般设置近雾化器转速的最高值，即频率为45～50Hz，已达到最好的雾化效果，便于物料的干燥，不需要考察。为使喷雾干燥工艺更为合理、可行，我们采用单因素试验法，以干粉得率和干粉水分含量为指标，并观察其喷雾干燥情况和出风温度，分别对清膏相对密度、进风温度和进料速度等工艺条件进行了优选。
(3)清膏相对密度的考察，
称取酒黄芩3kg，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，滤液减压浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，测定固形物含量，平均分成三份，另外两份分别浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)和1.15～1.20(60℃)，设定进风温度为175～185℃，进液速度为13～15rpm，观察喷雾干燥情况，计算干粉得率，并测定干粉的水分，结果见表12。
表12清膏相对密度考察结果
试验结果显示，浸膏相对密度为1.15～1.20(60℃)时太粘，蠕动泵输送困难，不适合喷雾干燥，而清膏的相对密度在1.10～1.15(60℃)时，干粉得率较高，且干粉水分较低，干燥时间短，故确定清膏的相对密度为1.10～1.15(60℃)。
(4)进风温度的考察
称取酒黄芩3kg，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，测定固形物含量，平均分成三份，进风温度分别设定为165～175℃、175～185℃、185～195℃，进液速度设定为13～15rpm，观察喷雾干燥情况，计算干粉得率，并用快速水分测定仪，测定干粉的水分，结果见表13。
表13进风温度考察结果
说明，试验结果显示，进风温度为175～185℃时，干粉得率较高，水分适中，物料状态好，175～185℃为最佳进风温度。故选定进风温度为175～185℃。
(5)进液速度的考察
称取酒黄芩3kg，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，测定固形物含量，平均分成三份，设定进风温度175～185℃，进液速度分别为13～15、17～19、21～23rpm，观察喷雾干燥情况，计算干粉得率，并用快速水分测定仪测定干粉的水分，结果见表14。
表14进液速度考察结果
说明，试验结果显示进料速度越慢干燥效果越好。考虑到干燥效率和节约能源，选定进料速度为17～19rpm。
(6)喷雾干燥工艺验证
称取酒黄芩12kg，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，测定固形物含量，平均分成三份，按上述确定的喷雾干燥工艺参数进行干燥，试验结果见表15。
表15喷雾干燥工艺验证结果
说明，根据上述结果可知，三份试验干粉得率平均值为93.5％，干粉收率无明显差异，喷雾干燥工艺重现性较好，证明所确定的制剂成型工艺稳定可行。
喷雾干燥工艺总结
酒黄芩提取液用真空减压浓缩，条件为真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，温度:60～70℃，至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，滤过，在进风温度175～185℃，进液速度17～19rpm条件下进行喷雾干燥。所得干粉应疏松，水分应低于6.0％，收率高于90％，溶化性合格。
出膏率范围考察
为确定制剂的处方量，用三个不同厂家购买的酒黄芩，按上述已确定的工艺，提取、喷雾干燥，制备成干粉，考察出膏率，以确定该产品的出膏率范围。
称取三个不同厂家酒黄芩，每份5kg，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，按上述确定的喷雾干燥工艺进行干燥，收集干浸膏粉，称重，即得。出膏率范围考察试验数据见表16。
表16出膏率范围考察数据
说明，以上三批出膏率均值为43.5％，出膏率均值上下浮动15％，出膏率范围暂定37.0％～50.0％。制粒成型工艺研究，
干法制粒工艺是近年来出现的新制粒技术。其优点是在中药干粉中添加适量辅料后，辅料用量少，可直接制粒，无需湿润、混合、制粒、干燥等过程，工艺简便，能有效保证中药质量，故选择干法制粒。
可压性考察，
为确定干法制粒过程是否需要加入辅料，以干法制粒成型情况、溶化性、一次成型率为考察指标，对可压性试验进行研究。
称取酒黄芩2kg，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时；第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)的清膏，测定固形物含量，喷雾干燥，制备成试验膏粉，平均分成2份，每份相当于1kg酒黄芩制得，干法制粒，试验结果见表17。
表17辅料筛选结果
试验结果显示，无需加入辅料进行干法制粒，可直接用干粉进行试验干法制粒工艺参数研究。
制剂处方量的确定
出膏率平均值为43.5％，出膏率均值上下浮动±15％，出膏率范围暂定为37.0％～50.0％。结合上述出膏率考察和干粉可压性考察的结果，按出膏率上限确定制剂处方量为2000g饮片制成1000g成品。
稀释剂种类筛选
因批次间出膏率会有一定的波动，需要添加适量辅料即稀释剂，保证各批次制成量一致。以干粉制粒情况、溶化性、一次成型率为考察指标，对加入辅料种类进行试验研究。
称取酒黄芩3kg，煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)的清膏，喷雾干燥，制备成试验膏粉，平均分成3份，每份相当于酒黄芩1kg，分别加入糊精、倍他环糊精、乳糖至500g，按上述干法制粒工艺参数进行干法制粒，试验结果见表18。
表18干法制粒辅料种类筛选结果
说明，试验结果显示辅料为糊精和倍他环糊精可压性好，一次成型率较高，因糊精为常用辅料，且价格低廉易得，选择辅料选择糊精。
过筛、混合时间考察，
取上述“出膏率范围考察”项下的膏粉过80目筛，必要时粉碎。分别加入糊精至2.5kg进行混合，分别于5、15、25分钟观察其色差，确定混合均匀。混合时间考察见表19。
表19混合时间考察数据
说明，以上结果显示，混合15分钟颜色均匀一致，因此确定混合时间为15分钟。
混合粉水分考察，
取“过筛、混合时间考察”项下混合粉1200g，置恒温恒湿箱(温度25℃，相对湿度75％)放置后混匀，测定混合粉水分，平均分成四份，第一份直接干法制粒，另外三份采用减压干燥方式，得到不同水分混合粉，以干法制粒情况为指标，考察不同水分混合粉的可压性，确定混合粉的水分要求。试验结果见表17。
表20混合粉水分考察
说明，以上试验结果显示，为保证物料的可压性和一次成型率，混合粉水分应控制在3.7％～6.7％。
干法制粒工艺参数考察，
影响干法制粒过程及颗粒质量的主要因素为喂料速度、压轮转速、压轮间距以干法制粒一次成型率作为评价指标，优选最佳干法制粒工艺参数。
称取酒黄芩9kg，按照确定的提取工艺和喷雾干燥工艺制备膏粉，加入糊精至4500g，混匀，均分九份，每份膏粉500g，平行进行九次试验，结果见表21。
表21干法制粒试验结果
由试验结果可知，即喂料速度为25～30rpm、压轮转速2～3rpm、压轮间距0.2～0.3mm时一次成型率较高。
干法制粒工艺验证，
分别称取“喷雾干燥工艺验证”项下所得干粉混合，取1/2干粉加入糊精至3000g，平均分成3份，每份1000g，按上述工艺参数干法制粒，结果见表22。
表22干法制粒工艺验证结果
试验结果表明三份试验一次成型率平均值为50.9％，成型率无明显差异，证明干法制粒工艺重现性较好，稳定可行。
干法制粒工艺总结，
称取喷雾干燥粉过80目筛，必要时粉碎，加入糊精适量，混合15分钟，混合粉水分应在3.7％～6.7％之间，在喂料速度为25～30rpm、压轮转速2～3rpm、压轮间距0.2～0.3mm条件下进行干法制粒。颗粒粒度不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒不得过15％，颗粒颜色均一，溶化性合格。
颗粒流动性考察，
取“干法制粒工艺验证”的颗粒适量，双漏斗法测定颗粒的休止角，结果见表23。
表23颗粒流动性测定结果
根据三次测定的平均值为35.9°，说明制得颗粒的流动性较好，能满足颗粒剂生产充填对流动性的要求。
颗粒的吸湿性考察，
为了考察颗粒是否易吸潮，我们进行了临界相对湿度的测定，具体方法如下：称取“4.7干法制粒工艺验证”项下的颗粒适量，干燥至连续两次称重的差异不超过5mg为止，在已恒重的扁形称量瓶底部放入厚约2mm的颗粒，准确称量后置于下表所列的不同RH％的8种不同盐的过饱和溶液的干燥器内，于25℃恒温培养箱中保持72小时后，称重，计算吸湿率。结果见表24。
表24颗粒的吸湿性考察
说明，以表23中的吸湿率(％)和相对湿度(RH％)颗粒的临界相对湿度大于55％，即制粒、分装时，环境湿度建议控制在55％以下。
为对本发明酒黄芩配方颗粒制备方法的工业化生产可行性探讨，对本发明方法进行中试验证如下。
中试验证研究，
根据本发明上述工艺进行三批中试验证。结果见表25。
表25中试验证三批试验数据
由中试试验数据可知，三批样品出膏率无显著性差异，都在出膏率范围内，经检验三批样品质量均符合规定，说明本产品的重现性好，质量稳定，生产可操作性强，证明整个生产工艺稳定、可行，可以作为酒黄芩配方颗粒的制备工艺，适合大生产。
本发明的制备方法总结，
综合上述利用本发明方法提取、喷雾干燥、干法制粒的制备酒黄芩配方颗粒制剂工艺研究，该配方颗粒的制备方法，形成处方按1000g计，制剂工艺为：
【处方】酒黄芩2000g，
【制法】取酒黄芩2000g，煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，滤过，喷雾干燥(出膏率37.0％～50.0％)，加入适量糊精混匀，制粒，制成1000g，即得。
【用法用量】供调配用。
【规格】每1g配方颗粒相当于饮片2g，遵医。本品符合《中国药典》2015年版四有关的各项规定。