液体口腔用组合物的制作方法

本发明涉及含异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物，其对口腔内的牙周病原性的生物膜的渗透杀菌效果以及对浮游细菌的杀菌效果优异，且可抑制高温保存时的浑浊，具有良好的外观稳定性，对牙周病的予防或抑制有效。

背景技术：

非离子性杀菌剂的异丙基甲基苯酚(以下略记为ipmp。)是对牙周病原性生物膜(以下略记为bf。)的渗透杀菌效果高的非离子性杀菌剂，已知其对于牙周病的予防或抑制有效，但是在液体口腔用组合物中难以充分发挥ipmp的杀菌效果。

于是，为了确保液体口腔用组合物中ipmp的可溶化与对牙周病原性bf的渗透杀菌力，专利文献1(pct公报第2007/148551号)中提议了使用聚氧乙烯氢化蓖麻油作为非离子性表面活性剂与使用烷基硫酸钠、n-酰基肌氨酸钠作为阴离子性表面活性剂的技术。

另一方面，西吡氯铵(以下略记为cpc。)是具有对口腔内的浮游细菌的杀菌效果的阳离子性杀菌剂，专利文献2(pct公报第2009/020010号)中提出了，通过在液体口腔用组合物中混合cpc与阴离子性表面活性剂的月桂酰肌氨酸钠、非离子性表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油，提高cpc对龋齿病原性bf的浸透力从而改善杀菌效果的技术。

现有技术文献

【专利文献】

【专利文献1】pct公报第2007/148551号

【专利文献2】pct公报第2009/020010号

技术实现要素：

发明所要解决的课题

但是，含有异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物的杀菌力还不能说是充分，期待其进一步提高杀菌效果。

本发明鉴于上述情形而做成，其目的在于提供含异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物，其对口腔内的牙周病原性生物膜的渗透杀菌效果以及对浮游细菌的杀菌效果优异，且抑制高温保存时的浑浊，具有良好的外观稳定性。

为了解决课题的手段

本发明人为了达成上述目的而进行了深入研究，结果发现：在混合了(a)异丙基甲基苯酚(ipmp)以及(b)西吡氯铵(cpc)的液体口腔用组合物中，通过混合0.1～0.6质量％的(c)n-酰基牛磺酸盐、0.1～0.8质量％的(d)非离子性表面活性剂，可以得到对口腔内的牙周病原性生物膜(bf)的渗透杀菌效果以及对浮游细菌的杀菌效果优异，且抑制高温保存时的浑浊、具有良好的外观稳定性、对牙周病的予防或抑制有效的液体口腔用组合物，从而完成本发明。

即本发明人探讨了，通过在对牙周病原性bf的渗透杀菌力优异的含ipmp的液体口腔用制剂中，添加阳离子性杀菌剂的cpc，而强化对浮游细菌的杀菌力。于是如果并用ipmp与cpc，在该并用体系中添加与非离子性表面活性剂不宜共用的阴离子性表面活性剂的话，特别是无酒精配方的组成中，形成阴离子性表面活性剂与cpc的静电复合物，出现高温保存时的渣滓·浑浊，外观稳定性上出现问题，不仅如此，还会导致杀菌力的降低。此外，针对这样的问题，虽然认为通过通过增加非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂的量，由此提高可溶化力可以抑制静电复合物的形成，但是增加非离子性表面活性剂的量会导致ipmp对牙周病原性bf的渗透杀菌力与cpc对浮游细菌的杀菌力的降低，此外，增加阴离子性表面活性剂的量，会导致使用时的刺激或味感降低等使用感的恶化问题。

于是，为了解决这些课题而进行了更深入的研究，结果发现，作为阴离子性表面活性剂，使用适量的氨基酸系表面活性剂的(c)n-酰基牛磺酸盐，并在此中适量地混合(d)非离子性表面活性剂、特别是环氧乙烷的平均加成摩尔数40～100的聚氧乙烯氢化蓖麻油组合的话，意外地解决了(a)ipmp与(b)cpc的并用体系的杀菌力所涉及的产生浑浊等上述全部课题，即使是无酒精配方的组成，也可以确保兼具有(a)、(b)成分的并用系对牙周病原性bf的渗透杀菌力以及对浮游细菌的杀菌力这样的优异的杀菌力、高温保存时的外观稳定性这所有性能，可以赋予上述的特别的作用效果。

因此，根据本发明，可以提供一种含有异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物，其发挥高度的牙周病原性bf渗透杀菌力以及浮游细菌杀菌力，且即使在50℃这样的高温下保存1个月也可以抑制浑浊的产生、维持制剂外观在稳定，此外，具有抑制异味、无刺激的良好使用感，强化对牙周病原性细菌的杀菌力。

此外，专利文献1中，虽然液体口腔用组合物提高了ipmp的牙周病原性bf渗透杀菌力，但涉及添加cpc方面无记载，专利文献2中，虽然液体口腔用组合物中的阳离子性杀菌剂的杀菌力提高，但涉及ipmp方面无记载。这些专利文献1、2中对于ipmp与cpc的并用体系的课题无任何记载。根据专利文献1、2，无法预测涉及ipmp与cpc的并用体系的液体口腔用组合物的浑浊抑制和杀菌力的改善。

因此，本发明提供下述液体口腔用组合物。

〔1〕液体口腔用组合物，其特征在于，在含有(a)异丙基甲基苯酚以及(b)西吡氯铵的液体口腔用组合物中，添加0.1～0.6质量％的(c)n-酰基牛磺酸盐与、0.1～0.8质量％的(d)非离子性表面活性剂。

〔2〕根据〔1〕所述的液体口腔用组合物，其中，(c)成分为月桂酰甲基牛磺酸盐。

〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的液体口腔用组合物，其中，(d)成分为环氧乙烷的平均加成摩尔数40～100的聚氧乙烯氢化蓖麻油。

〔4〕根据〔1〕、〔2〕或〔3〕所述的液体口腔用组合物，其中，含有0.01～0.1质量％的(a)成分、0.01～0.1质量％的(b)成分。

〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其中，组合物中的乙醇量为100ppm以下。

〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的液体口腔用组合物，其为漱口剂。

发明效果

根据本发明，可以提供含有异丙基甲基苯酚的液体口腔用组合物，其对牙周病原性的生物膜的渗透杀菌效果以及对浮游细菌的杀菌效果优异，此外，抑制高温保存时的浑浊，具有良好的外观稳定性，对牙周病的予防或抑制有效。根据本发明，还可期待对牙周病原性细菌的杀菌力的强化。

具体实施方式

以下对本发明进一步详述。本发明的液体口腔用组合物含有(a)异丙基甲基苯酚、(b)西吡氯铵、(c)n-酰基牛磺酸盐、(d)非离子性表面活性剂。

(a)异丙基甲基苯酚是赋予对牙周病原性生物膜的渗透杀菌效果的非离子性杀菌剂，其添加量优选为组合物总量的0.01～0.1％(质量％、以下相同。)，更优选0.02～0.08％。添加量越多，则对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力越高，在0.01％以上时，对牙周病原性生物膜可以发挥充分的渗透杀菌力。在0.1％以下时，也适用于防止浑浊的产生，以及防止表达出异味。

(b)西吡氯铵的添加量优选为组合物总量的0.01～0.1％，考虑到浮游细菌杀菌力与外观稳定性方面，更优选0.02～0.08％。添加量越多，则对浮游细菌的杀菌力越高，在0.01％以上时，对浮游细菌可以发挥充分的杀菌力。在0.1％以下时，也适用于防止浑浊的产生，以及防止表达出异味。

本发明中，通过将(c)n-酰基牛磺酸盐以及(d)非离子性表面活性剂组合混合入时，由此在(a)、(b)成分的并用体系中，对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力以及对浮游细菌的杀菌力优异，可以赋予抑制浑浊效果，及提供良好的使用感，从而达成本发明的目的。缺少(c)成分时，对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力劣化，此外，不能抑制高温保存后的浑浊。此外，缺少(d)成分时，不能将油溶性成分可溶化，变得不能将其制剂化，无法得到对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力、对浮游细菌的杀菌力、浑浊抑制效果。

作为(c)n-酰基牛磺酸盐，举例有椰油酰基甲基牛磺酸盐、月桂酰甲基牛磺酸盐、肉豆蔻酰基甲基牛磺酸盐等，可使用钠盐等碱金属盐。这些可以1种单独使用，也可以2种以上并用，特别优选月桂酰甲基牛磺酸盐。

具体地，n-酰基牛磺酸盐可以使用日光化学(株)制造的nikkolcmt-30、nikkolcmt-30t、nikkollmt、nikkollmt-30、nikkollmt-p、nikkolmmt等市售品。

(c)成分的n-酰基牛磺酸盐的添加量为组合物总量的0.1～0.6％，优选0.1～0.4％，更优选0.2～0.4％。添加量不足0.1％时，不能得到充分的对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力，此外，组合物在高温保存中白浊化(产生浑浊)，损害外观稳定性。超过0.6％时，持续形成与(b)成分的静电复合物而降低了浮游细菌杀菌力，不能充分地得到对浮游细菌的杀菌力，此外，使用后的异味增强，损害了使用感。

从对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力以及对浮游细菌的杀菌力、外观稳定性方面出发，(d)非离子性表面活性剂可以使用环氧乙烷的平均加成摩尔数为40～100的聚氧乙烯氢化蓖麻油。这些可以1种单独使用，也可以2种以上组合使用。

此外，从确保对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力、对浮游细菌的杀菌力以及外观稳定性方面出发，聚氧乙烯氢化蓖麻油的环氧乙烷的平均加成摩尔数优选40～100，更优选60～100。平均加成摩尔数为40以上时，可以确保充分的外观稳定性，可以充分地发挥对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力。此外，一般的市售品不会有超过100摩尔的。

(d)成分的非离子性表面活性剂的添加量为组合物总量的0.1～0.8％，优选0.1～0.5％、更优选0.2～0.5％。不足0.1％时，不能制剂化。超过0.8％时，不能充分发挥对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力。

本发明的液体口腔用组合物也可以是无酒精配方，即可以实质上不含有乙醇。

在这里，“实质上不含有乙醇”是指，组合物中的乙醇量相对于组合物总量优选100ppm以下，更优选50ppm以下，进一步优选10ppm以下，也可以是0ppm。此外，因液体口腔用组合物中，有时会存在组合物中所混合的香料中含有微量来自原料的乙醇的情况等，故而考虑到这些理由，是指在香料等中微量地含有的乙醇以外，不含有乙醇之物。

本发明的液体口腔用组合物，可以调制为漱口剂、液体洁齿剂，特别是漱口剂。此外，本发明组合物中，除了上述成分之外，还可以根据需要，在不妨碍本发明的效果的范围内，添加其他的公知成分。具体地，可添加润湿剂、溶剂，进一步根据需要的甜味剂、着色剂、防腐剂、香料、有效成分等。

此外，液体口腔用组合物、特别是漱口剂中，通常不会添加研磨剂等不可溶化的固体成分，优选不含有研磨剂。

此外，作为表面活性剂，除(c)n-酰基牛磺酸盐以及(d)非离子性表面活性剂之外，在不妨碍本发明的效果的范围内，还可以添加其他的表面活性剂，添加了阴离子性表面活性剂的月桂酰肌氨酸盐等酰基肌氨酸盐时，优选为组合物总量的1％以下、特别是0.5％以下、尤其是0.3％以下，进一步优选0.1％以下。其中，月桂基硫酸钠等烷基硫酸盐由于会成为产生浑浊的原因，故而不添加比较好。

作为润湿剂，举例如山梨糖醇等糖醇、甘油。这些润湿剂的添加量通常为2～40％。

溶剂一般使用精制水，组合物中的水分含量可以在上述范围内添加。此外还可以添加丙二醇、聚乙二醇等多元醇。

甜味剂举例有糖精钠等。着色剂可以添加蓝色1号、绿色3号、黄色4号、红色105号等安全性高的水溶性色素。防腐剂举例有对羟基苯甲酸酯、苯甲酸或其盐。

作为香料，在不妨碍本发明的效果的范围内，可以以本发明的组合物的0.00001～3％使用下述香料中的1种或2种以上：胡椒薄荷油(peppermintoil)、留兰香油、桉树油、冬青油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、小豆蔻油、迷迭香油、马郁兰油、柠檬油、肉豆蔻油、薰衣草油、千日菊油(paracressoil)等天然精油；以及l-薄荷醇、l-香芹酮、肉桂醛、橙油、茴香脑、1,8-桉树脑、水杨酸甲酯、丁香酚、麝香草酚、芳樟醇、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、柠檬醛、樟脑、冰片、蒎烯、千日菊酰胺(spilanthol)等上述天然精油中所含的香料成分；此外，乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸异戊酯、己醛、己烯醛、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基缩水甘油酸乙酯、苯甲醛、香草醛、乙基香草醛、呋喃酮、麦芽酚、乙基麦芽酚、γ/δ癸内酯、γ/δ十一碳内酯、n-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺、乳酸薄荷酯、乙二醇-l-碳酸薄荷酯等香料成分；进一步，由几种香料成分和天然精油组合而成的苹果、香蕉、草莓、蓝莓、甜瓜、桃、菠萝、葡萄、麝香葡萄、葡萄酒、樱桃、汽水、咖啡、白兰地、酸奶等调和香料。

作为有效成分，除了可以添加异丙基甲基苯酚、西吡氯铵之外，还可以添加氨甲环酸等抗炎剂、葡聚糖酶等酶、氟化钠、单氟磷酸钠等氟化物、维生素类、铜化合物、植物提取物等。此外，这些有效成分的添加量，在不妨碍本发明的效果的范围内，可以是有效量。

【实施例】

以下显示实施例以及比较例、处方例，具体地说明本发明，但本发明并不局限于下述实施例。此外，下述例中的％没有特别说明均表示质量％。

[实施例、比较例]

通过常规方法调制表1、2所示组成的液体口腔用组合物(漱口剂)，按照下述方法进行评价。结果在表1、2中一并记载。

(1)对牙周病原性生物膜的渗透杀菌效果的评价方法

通过经0.45μm的过滤器中过滤过的人无刺激唾液处理直径7mm×厚度3.5mm的羟基磷灰石(ha)板(旭光学社制造)4小时后，将得到之物用于模型生物膜制作载体中，培养液使用通过下述方法所得者：在1l的精制水中溶解有30g胰蛋白胨大豆肉汤(difco社制)溶液中，添加5mg/l氯化血红素(sigma社制造)、1mg/l维生素k(和光纯药工业社制造)。

模型生物膜的制作中使用的口腔细菌的任一均由美国模式培养物保藏中心(atcc)购入，口腔常住细菌使用戈登氏链球菌(streptococcusgordonii)atcc51656株以及内氏放线菌(actinomycesnaeslundii)atcc51655株，病原性细菌使用牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis)atcc33277株。将该3菌种分别以2×10⁷cfu/ml(菌落形成单位)的样态接种于上述培养液中，与唾液处理过的ha载体一起在37℃、厌氧条件下(80vol％氮气、10vol％二氧化碳、10vol％氢气)中连续培养2周(培养液的取代率为10vol％)，在ha表面形成了3菌种混合的模型生物膜。

将形成的模型生物膜在2ml评价药剂(液体口腔用组合物)中浸渍3分钟，用1ml灭菌生理食盐水洗涤6次。之后，在4ml灭菌生理食盐水中通过超声波处理(200μa、10秒钟)将模型生物膜分散，涂抹50μl在类杆菌属(bacteroides)的琼脂平板上，厌氧培养(80vol％氮气、10vol％二氧化碳、10vol％氢气)直至肉眼可确认菌落。

测定生长的菌落的数量，求出残存的牙龈卟啉单胞菌菌的活菌数(cfu)，按照下述评价基准，判定对牙周病原性生物膜的渗透杀菌力。

评价基准：

◎：不足10⁶

○：10⁶以上，不足10⁷

△：10⁷以上，不足10⁸

×：10⁸以上

(2)对浮游细菌的杀菌效果的评价方法

使用的菌液如下所调制：将30g胰蛋白胨大豆肉汤(difco社制)溶解于1l精制水中作为培养液，在其中添加生理食盐水直至使用牙龈卟啉单胞菌atcc33277株在37℃、厌氧条件下(5vol％二氧化碳、95vol％氮气)培养1日后的液体在550nm下的透过率为20。

在2.7ml稀释5倍的样品(液体口腔用组合物)中添加0.3ml菌液，搅拌后，在37℃下反应1分钟，再次搅拌后，预先准备添加了2.7ml的培养液的5根试管，在其第1号试管中添加0.3ml，搅拌。采取0.3ml该液体，添加到第2号试管中，搅拌。按照第3～5号试管的顺序同样地进行该操作。将第1、3、5号的试管中的培养液搅拌后，涂抹50μl在含有10％的脱纤维绵羊血的胰蛋白胨大豆琼脂平板(difco社制)上，厌氧条件下进行培养。

测定生长的菌落的数量，求出残存的牙龈卟啉单胞菌菌的活菌数(cfu)，按照下述评价基准，判定浮游细菌杀菌力。

评价基准；

◎：活菌数不足10⁴

○：活菌数为10⁴以上，不足10⁵

△：活菌数为10⁵以上，不足10⁶

×：活菌数为10⁶以上

(3)高温保存时的外观稳定性(生成浑浊的抑制效果)的评价方法

将450ml样品(液体口腔用组合物)填充到注满量为500ml的无色透明的pet容器(吉野工业所制)中，50℃恒温槽中保存1个月之后，按照下述4阶段的评分基准目测判定外观稳定性(浑浊抑制效果)，根据下述评价基准以◎、○、△、×表示3根的平均分。

浑浊抑制效果的评分基准：

4分：完全没有浑浊

3分：略微有浑浊

2分：有一点浑浊

1分：有相当程度的浑浊

浑浊抑制效果的评价基准：

◎：平均分在3.5分以上，4.0分以下

○：平均分在3.0分以上，不足3.5分

△：平均分在2.0分以上，不足3.0分

×：平均分不足2.0分

(4)无漱口后的异味的评价方法

在口中含10ml样品，漱口30秒钟之后，对于无漱口后的异味按照下述4阶段的评分基准进行评价，根据下述评价基准以◎、○、△、×表示5名的平均分。

无漱口后的异味的评分基准：

4分：无异味

3分：几乎无异味

2分：稍稍有异味

1分：有相当程度的异味。

无异味的评价基准：

◎：平均分在3.5分以上，4.0分以下

○：平均分在3.0分以上，不足3.5分

△：平均分在2.0分以上，不足3.0分

×：平均分不足2.0分

使用原料的详细如下所示。此外，poe为聚氧乙烯的简写，()内的数值为环氧乙烷的平均加成摩尔数(以下相同。)。

(a)异丙基甲基苯酚；大阪化成(株)制

(b)西吡氯铵；和光纯药工业(株)制

(c)月桂酰甲基牛磺酸盐；月桂酰甲基牛磺酸钠、日光化学(株)制

(d)poe(60)氢化蓖麻油；日光化学(株)制

(d)poe(100)氢化蓖麻油；日光化学(株)制

【表1】

【表2】

注；没有并用(a)、(b)成分的比较例1、2中，没有产生高温保存后的浑浊。此外，比较例5不能制剂化。

以下显示处方例。处方例的漱口剂与实施例进行同样的评价，对牙周病原性生物膜的渗透杀菌效果以及对浮游细菌的杀菌效果高，此外，高温保存后的浑浊抑制效果、无漱口后的异味也良好。

[处方例1]漱口剂