组合物的制作方法

背景早已知道免疫系统的t细胞的活性依赖于对t细胞受体(tcr)的抗原结合，但受到多种信号传导途径(刺激性和抑制性两者)的复杂相互作用的调节。抗原特异性t细胞活化要求t细胞与抗原呈递细胞(apc)之间的两个信号。第一信号要求抗原向与apc上的主要组织相容性复合物(mhc)分子结合的tcr呈递。为了完成t细胞活化，还要求t细胞上的cd28受体与apc上的共刺激性分子的相互作用。t细胞免疫的负调节物(也被称为检查点蛋白)(包括ctla-4和pd-1检查点受体)在健康个体中对于控制t细胞活性和阻止不适当的t细胞响应是重要的。在通过tcr刺激幼稚t细胞之后，ctla-4被上调并且与cd28竞争。pd-1检查点蛋白是在慢性刺激的t细胞上表达的共抑制性分子，并且通常通过与其配体pd-l1和pd-l2相互作用在调节t细胞活性中发挥关键作用。已经发现pd-l1和较少程度的pd-l2在许多血液和非血液人类肿瘤上表达。通过抗体靶向例如ctla-4和/或pd-1配体结合的免疫检查点阻断现在被认为是用于处理多种形式的利用自体t细胞活性的癌症的许多基于免疫学的策略之一(gelao等toxins(2014)6,914-933)。连接在tcr处的抗原结合与t细胞效应物功能活化的关键蛋白是nfat(活化的t细胞核因子)。nfat1-4是钙/钙调磷酸酶(calcineurin)调节的转录因子家族。它们的表达和活化在不同细胞类型间不同，并且它们的功能取决于细胞环境。抗原-tcr结合后细胞质ca2+的增加增加了钙调磷酸酶的活性，钙调磷酸酶使nfat去磷酸化。当被去磷酸化时，nfat易位至细胞核，在那里它与其他转录因子相互作用以驱动多种促炎性细胞因子的表达。已知在细胞核中nfat例如与ap-1相互作用。该对一起与基因组中的调节性区域结合并且启动活化t细胞的遗传程序。最近，证据已经呈现，取决于ap-1的可用度，nfat使天平朝向t细胞活化或衰竭倾斜；没有它，则nfat启动负调节性程序(martinez等(february2015)immunity42,265-278)。已知pd-1/pd-l1结合影响t细胞的nfat活化。因此，pd-1:pd-l1与抗pd-1或抗pd-l1抗体相互作用的阻断可以重新活化nfat活化途径(cong等(may2015)gen.eng.biotechnol.news第35卷,第10期)。nfat还与转录共活化物诸如creb结合蛋白(cbp)和p300相互作用。尽管促进nfat的细胞核进入的钙调磷酸酶是nfat活化中表征最充分的信号传导分子，但它并不是单独的。许多其他t细胞信号传导分子也与nfat活化有关。ras和蛋白激酶c刺激jun/fos的合成和活化，以用于充分活化nfat-ap-1复合物。已经表明c-raf和rac促进nfat-cbp相互作用。相比之下，nfat由糖原合酶激酶3的磷酸化导致nfat的细胞核输出。通过阻断nfat活化，糖原合酶激酶3已经被证明是t细胞活化的负调节物。在不同的mapk间，c-junn末端激酶抑制钙调磷酸酶对t细胞中nfat的靶向，并且细胞外信号调节的激酶增加nfat的细胞核输出。已经表明，p38mapk将nfatp和nfat3磷酸化以促进它们的细胞核输出。p38mapk活化nfat启动子，稳定nfatmrna，增加nfat翻译，并且促进nfat-cbp结合。p38mapk的总体作用是nfat的活化。已经表明，不同于其中nfat从细胞核中输出并以其失活磷酸化形式驻留于细胞质中的静息tconv细胞，一部分nfat蛋白组成型地定位于原代treg的细胞核中，在那里通过与多种转录因子相互作用，它与foxp3靶基因选择性结合。因此，当treg细胞被暴露于钙调磷酸酶抑制剂时，未诱导nfat从细胞核的输出，因此表明其细胞核易位与钙调磷酸酶活性无关。重要地，尽管treg在il-2的存在下对钙调磷酸酶抑制剂具有抗性并且继续响应于抗cd3刺激而增殖，非treg的增殖被钙调磷酸酶抑制剂消除。另外，活化t细胞活化所需的其他转录因子但不是nfat的pma在离子霉素的不存在下选择性诱导treg增殖。pma诱导的treg增殖不要求tcr与自身mhcii类的相互作用。独特地，通过pma或在钙调磷酸酶抑制剂的存在下扩增的treg维持treg表型和功能(li,q等,constitutivenuclearlocalizationofnfatinfoxp3+regulatorytcellsindependentofcalcineurinactivityjimmunol.2012may1；188(9):4268-77)。与在tconv细胞中的作用相似，nfat在控制调节性t细胞(胸腺来源的天然存在的调节性t细胞(ntreg))中的作用涉及钙信号。然而，不同于在tconv细胞中，treg的控制和活性涉及nfat与不同的转录因子诸如foxp3(叉形头框蛋白p3(forkheadboxp3))的相互作用，导致与foxp3基因的nfat结合区域结合。已知由tgf-β外周诱导的treg(itreg)的生成依赖于nfat表达，因为cd4+t细胞分化为itreg的能力随着nfat家族成员的数目缺失显著减少。可以得出结论，foxp3在tgf-β诱导的itreg中的表达取决于nfat的阈值而不是存在的单独成员。这是itreg发育特异性的，因为ntreg的频率在缺乏单独的或组合的nfat1、nfat2或nfat4的小鼠中保持不变。重要地，ntreg和itreg两者的功能独立于稳健的nfat水平，反映在ntreg和itreg中细胞核nfat较少。先前已经表明，treg细胞可以抑制小鼠模型中的结肠炎或移植排斥。vaeth证明，nfat成员的缺失在体外或在体内结肠炎和移植期间未改变抑制活性。该情况着重于抑制高nfat活性作为用于自身免疫疾病和移植中的治疗，选择性靶向促炎性常规t细胞，同时保持treg功能(vaethm,等(2012).dependenceonnuclearfactorofactivatedtcells(nfat)leveldiscriminatesconventionaltcellsfromfoxp3+regulatorytcells.procnatlacadsciusa109(40):16258–16263)。最近已经确定了，移植物抗宿主病(gvhd)(同种异体造血干细胞移植(allo-hct)的一种免疫学并发症)主要由nfat-1和nfat-2活化的t细胞驱动。促进gvhd的重要因素是采用化学疗法和/或放射疗法的allo-hct的必要调理(conditioning)方案。此类调理易于伴随着gi屏障损伤和炎性细胞因子的局部释放。这通过nfat活化与随后促炎性细胞因子分泌促进t细胞活化，并且可以导致细胞因子风暴。相比之下，通过选择性抑制或缺失还通过allo-hct治疗在供体t细胞间提供的foxp3+调节性t细胞，最近已经确定了缺乏nfat-1和nfat-2的treg细胞保留活性。此外，缺乏nfat-1和nfat-2的tconv细胞诱导gvhd的能力是有限的。因此，提示treg中的nfat活性不是必需的，treg是一种被认为对促进移植的期望的移植物抗白血病(gvl)作用重要的细胞群体。值得注意的是，与正常的表达nfat的t细胞相比，缺乏nfat的t细胞增殖和至靶细胞、组织或器官的归巢被降低。(vaeth等(january2015)pnas112,1125-1130)。nfat活化在t细胞和b细胞活化以及t细胞和b细胞发育以及一系列其他免疫细胞(包括树突状细胞)中发挥重要作用。在同种异体造血干细胞移植(hsct)之后在移植物抗宿主病(gvhd)期间的增殖的t淋巴细胞和在t细胞发育期间的t细胞前体的时空活化模式显示在hsct之后的最初几天，供体t细胞迁移至外周淋巴结和肠，其中nfat活化在肠中占优势，提示nfat活化的供体t细胞在gvhd发展期间在异体活化(alloactivation)的早期阶段在肠中发挥重要作用。在t细胞受体刺激后的nfat活化(涉及nfat蛋白的去磷酸化和去磷酸化的nfat从细胞质至细胞核的随后易位)是快速的并且牵涉在与t细胞活化相关的几个重要基因(包括，但不限于白细胞介素-2(il-2)、干扰素γ(ifnγ)、肿瘤坏死因子-α(tnfα))的调节中。在bmt之后的最初2天至3天内，供体t细胞迁移至外周淋巴结(pln)和肠，但nfat活化主要地见于肠中，而不是在pln中。在随后4天至8天中，nfat活性是相当的；然而，pln中的t细胞显著多于消化道中的t细胞，导致消化道中整体活化的t细胞百分比较高。随后，在每一个时间点，消化道中nfat活化与组成型信号比率更高(na等concurrentvisualizationoftrafficking,expansion,andactivationoftlymphocytesandtcellprecursorsinvivo；blood,16september2010第116卷,第11期)。这一观察表明每细胞更多的活化或消化道中活化的细胞的百分比相对较高。所有均表明在gvhd发展期间，在异体活化的早期阶段，肠占优势作用。用于gvhd的常规治疗采用nfat抑制剂，诸如环孢菌素a或他克莫司(tacrolimus)(fk506)。当前，每一种药物的仅有的可用制剂意图通过注射或经口服施用后提供广泛的全身性暴露。这两种药物均抑制钙调磷酸酶作用，并且从而抑制nfat的活化。在提供gvhd益处所需的剂量，通常高剂量，首先通过注射施用，随后经口服施用初始较高剂量，整个身体暴露于高水平的广泛nfat抑制，这种抑制不区分nfat家族的不同成员。在此类高剂量，已知全身性浓度具有直接对器官诸如肾、肝、中枢神经系统和心血管系统中的组织和细胞引起严重不良事件的显著潜力。另外，广泛全身性nfat抑制导致抑制整个身体内的il-2表达。因此，除了引起严重不良作用的已知潜力以外，nfat抑制剂诸如环孢菌素a和他克莫司还可以通过由于效应t细胞的il-2产生受损间接扰乱treg功能以及通过降低的捐赠的t细胞的繁殖来干扰gvl作用。在小鼠模型中对急性gvhd期间nfat活化的时空活化模式的研究揭示了最强的nfat活化是在胃肠道中。此外，认识到nfat活性与消化道归巢受体α4β7整联蛋白的上调有关。如在wo2008/122967(与本申请有共同的所有权)中公开的用于口服递送csa的组合物被设计为改进用于gvhd治疗使用的csa的益处与不良作用平衡。在allo-hct治疗中，nfat活化的t细胞仅是潜在的危及生命的问题的来源，当nfat表达被降低或消除时可以降低该问题。与allo-hctt细胞相关的有益gvl作用，包括与treg相关的那些，在较小程度上不受nfat抑制的影响。除了通过传统的allo-hct细胞疗法的免疫调节以外，现在还认识到，通过提供或促进nfat活化的t细胞的临床免疫疗法可以提供针对多种疾病，特别地癌症以及感染，包括慢性感染诸如hiv-1/aids的重要治疗性策略。如以上已经提及的导致促进自体t细胞对肿瘤的攻击的免疫检查点阻断仅是示例由nfat活化的t细胞介导的此类免疫策略的许多方法中的一种。现在非常令人感兴趣的其他此类方法是t细胞接合疗法，其中t细胞当经由在t细胞表面处的受体与靶疾病抗原，例如，肿瘤抗原直接或间接结合时被活化。此类疗法包括使用多价的，包括双特异性t细胞接合物(engagers)，包括双特异性抗体和双特异性构建体，其中工程化tcr与接合t细胞的抗cd3抗体片段(scfv)连接(通过immtac(针对癌症的免疫动员单克隆抗体tcr(immunemobilisingmonoclonaltcr))示例，如在由immunocorelimited研究的)。它们还包括使用工程化为呈递嵌合抗原受体的其他方式修饰的t细胞(包括treg细胞)、car-t疗法以及tcr工程化的t细胞。此类细胞可以是被离体工程化并且被返回至同一患者的自体细胞。然而，工程化的同种异体car-t细胞也在研究中，其中正常tcr通过基因编辑经历失活。尽管此类疗法具有巨大的治疗性潜力，它们并非没有不期望的副作用，所述不期望的副作用可在一些情况下证明危及生命并且是效应t细胞中nfat活化的固有后果。正如促炎性细胞因子的过度释放是与介导gvhd的活化的t细胞相关的特征，此类细胞因子风暴易于随着由nfat活化的t细胞介导的细胞疗法发生，并且通常被称为细胞因子释放综合征。crs的特征是发热、恶心、头痛、心动过速、低血压、皮疹和气短，并且也可以具有神经系统表现。crs的发生并不罕见，但通常是可控的。然而，用基于t细胞的疗法施用的、随后已经发展crs的受试者中已经存在死亡。例如，crs已经在治疗血液恶性肿瘤的自体car-t疗法的最近的临床试验中受到特别注意，如在以下中综述的：xu等(2014)cancerletters343,172-178:‘cytokinereleasesyndromeincancerimmunotherapywithchimericantigenreceptorengineeredtcells.’。还参见maude等(2014)cancerj.20,119-122:‘managingcytokinereleasesyndromeassociatedwithnoveltcell-engagingtherapies’以及minagawa等(may2015)pharmaceuticals8,230-249:‘seatbeltsincartherapy:howsafearecars？’。此类t细胞疗法发展crs的倾向和严重性已经与预调理以及基线细胞因子水平、肿瘤负荷和t细胞给药(tcelldosing)有关。当在car-t细胞输注时基线细胞因子水平高或在短时间内存在与靶细胞相遇的大量car-t细胞时，crs可以被迅速且严重触发。尽管细胞因子谱变化很大，ifn-γ、tnf-α和il-6是最频繁监测的细胞因子。在有问题性crs的大多数患者中，ifn-γ和il-6增加多于10倍。首次报道了导致细胞因子释放综合征的生物剂(biologics)的施用与抗cd3mabotk3(已知诱导nfat的生物剂)的施用相关，otk3在器官移植期间作为全身性免疫抑制剂施用。在okt3注射之后的1-4小时内，促炎性细胞因子诸如tnf-α、ifn-γ和il-6的血清水平显著升高。最近，在用抗cd28mabtgn1412治疗的六名患者中的六名中报道了细胞因子风暴。在该报道中，tnf-α水平在输注之后1小时内达到峰值，并且il-2、il-6、il-10和ifn-γ在下一时间点即输注之后4小时达到最大水平(包括其他细胞因子il-4、il-8、il-12和il-1β中的升高)。该研究中的所有六名患者均需要在重症监护病房进行支持性护理，并且六名患者中的两名需要11天和21天的广泛的重症监护病房停留。已经报道了用皮质类固醇和最近用抗il-6单克隆抗体托珠单抗(tocilizumab)治疗crs。皮质类固醇治疗crs，但也停止了细胞疗法的治疗性活性。在另一方面，托珠单抗已经被报道，但未被充分验证为治疗crs伴随保留治疗性作用。此外，尽管托珠单抗表明使用抗il-6抗体在治疗crs中的益处，不清楚其是否可以同样有效地用作预防crs的方法并且充当以上概述的多种t细胞调节治疗性方法的辅助疗法。此外，作为可注射的单克隆抗体，il-6抗体可能过于昂贵。因此，对治疗、降低和/或预防crs同时维持相关t细胞介导疗法的治疗性活性的治疗存在需求。与炎性肠病相关的症状已经被指出作为与t细胞介导的疗法，包括免疫检查点阻断相关的不期望的“免疫相关不良事件”(gelao等，同上)。这与溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病两者中，发炎组织被分泌大量细胞因子的活化的t细胞严重浸润的事实一致。shih等报道了uc病变结肠粘膜的浸润淋巴细胞中nfat2的细胞核易位和活化(worldj.gasteroenterol.14,1759-1767)。细胞因子升高在大多数患者中是可测量的，但升高程度可能与crs的严重程度或对疗法的响应不相关。此外，一些患者经历症状而没有显著的细胞因子升高，而其他患者表现出与临床症状不成比例的实验室检查结果。因此，可能难以鉴定患有可以解决的crs的患者与患有可能致命的crs的患者。因此，对可以在整个t细胞介导疗法中作为辅助疗法施用的临床有效的、成本有效的疗法存在需求。环孢菌素a是具有免疫抑制和抗炎性特性的环状多肽。该化合物已被批准用于预防肾、肝、心脏、心肺联合、肺或胰腺移植后的器官排斥，用于预防骨髓移植后的排斥；治疗和预防移植物抗宿主病(gvhd)；银屑病；特应性皮炎、类风湿关节炎和肾病综合征(neoraltmsummaryofproductcharacteristics24/02/2012)。环孢菌素a也可以用于治疗一系列其他疾病，包括用于治疗严重顽固性斑块银屑病白塞氏病、贫血、重症肌无力和影响gi道的多种状况，包括肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎、胃肠道移植物抗宿主病(gi-gvhd)、结肠直肠癌和腺癌以及缺血诱导的疾病。一系列其他疾病可以受益于用环孢菌素a的治疗(landford等(1998)anninternmed；128:1021-1028)，其整体通过引用并入本文。环孢菌素a已经被用于治疗许多胃肠状况，包括炎性肠病(sandbornwj,acriticalreviewofcyclosporintherapyininflammatoryboweldisease,inflammboweldis.1995；1:48–63)，包括溃疡性结肠炎(lichtiger等,preliminaryreport(cyclosporineinthetreatmentofsevereulcerativecolitis),lancet.1990；336:16–19；cohen等,intravenouscyclosporineinulcerativecolitis(afive-yearexperience),amjgastroenterol.1999；94:1587–1592)。然而，如以上指出的，环孢菌素a具有许多不期望的副作用，包括高血压、肾功能受损和神经毒性(feutren等,riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithauto-immunediseases,internationalkidneybiopsyregistryofcyclosporineforautoimmunediseases,nengljmed.1992；326:1654–1660；wijdicks等,neurotoxicityinlivertransplantrecipientswithcyclosporineimmunosuppression,neurology.1995；45:1962–1964；以及porter等,cyclosporine-associatedhypertension,nationalhighbloodpressureeducationprogram.archinternmed.1990；150:280-283)。环孢菌素a作为静脉内制剂；sandimmuntm可用，其是环孢菌素a在乙醇和聚乙氧基化蓖麻油(例如kolliphortmel)中的50mg/ml溶液。该产品也作为口服施用制剂可用，包括包含环孢菌素a在乙醇、玉米油和亚油酰基聚乙二醇甘油酯(linoleoylmacrogolglycerides)中的溶液的软明胶胶囊(sandimmunetm软明胶胶囊)和作为包含溶解于橄榄油、乙醇和labrafilm1944cs(聚乙氧基化油酸甘油酯)中的环孢菌素的口服施用溶液(sandimmunetm口服溶液)。最近，已经批准了包含溶解于dl-α-生育酚、无水乙醇、丙二醇、玉米油-甘油单酯-甘油二酯-甘油三酯(cornoil-mono-di-triglycerides)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的环孢菌素a的微乳液浓缩物制剂(neoraltm)。在口服施用后，neoraltm制剂导致形成微乳液，并且据说与口服施用的sandimmunetm相比具有改进的生物可利用度。主要为了实现被认为是预防实体器官排斥或全身性自身免疫疾病诸如类风湿关节炎或银屑病所必需的全身性免疫抑制的目的开发的这些口服施用的环孢菌素a组合物，均是即刻释放组合物，并且环孢菌素a将以高浓度存在于胃和小肠中，从那里它被全身性吸收。sandborn等(jclinpharmacol.1991；31:76-80)确定了口服和静脉内以及基于油和水的灌肠后环孢菌素的相对全身性吸收。基于灌肠施用后观察到的可忽略的血浆环孢菌素浓度，提示甚至当溶解时，环孢菌素从结肠吸收不良。然而，灌肠剂在治疗炎性肠病方面表现出相当大的功效(ranzit,等,lancet1989；2:97)。静脉内或口服施用的环孢菌素在治疗炎性肠病中的功效是剂量依赖性的，要求高剂量以确保足够的浓度到达结肠。已知全身性毒性是剂量和持续时间依赖性的。在按照口服或注射施用批准的基于软凝胶或乳液的制剂以治疗炎性肠病所需的浓度，发展副作用的风险是高的。因此，尽管在许多学术上的治疗指导中指出环孢菌素作为一种治疗性选择，其推荐使用被限制为不多于3个月，并且要求频繁监测血液中的药物水平以及肾和肝功能，更不用说血压监测了。将药物活性成分配制为适于施用至患者的形式是成熟的科学领域。它也是药物功效的关键考虑因素。存在用于配制药物和其他活性成分的方法的许多实例。这些制剂的目的是不同的，并且其范围可以从增加全身性吸收，允许新的施用途径，改进生物可利用度，降低活性物(active)的代谢，或避免不期望的施用途径。wo2008/122965公开了具有修改的释放特性的口服环孢菌素微胶囊组合物，其在至少结肠中释放环孢菌素。wo2010/133609公开了包含其中分散有油滴的水溶性聚合物基质的组合物，所述组合物包含修改释放包衣(modifiedreleasecoating)。所公开的组合物还包含活性成分。公开内容的简述现在提出了被递送至gi道的nfat活化抑制剂降低或防止与由nfat活化的t细胞介导的疗法相关的免疫相关不良作用同时维持疗法的效力的新颖用途。提供了包含nfat活化抑制剂的组合物，用于在治疗与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生的一种或更多种不期望的作用中使用，其中所述不期望的作用选自细胞因子释放综合征(crs)和与胃肠炎症相关的症状，并且其中所述组合物被施用至胃肠道，从而所述一种或更多种不期望的作用被治疗，同时维持疗法的效力。包含nfat活化抑制剂的组合物可以用于治疗与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生的一种或更多种不期望的作用。不期望的作用可以选自细胞因子释放综合征和与胃肠炎症相关的症状，例如，与炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病相关的症状。组合物可以施用至胃肠道(git)。一种或更多种不期望的作用被治疗，同时维持由nfat活化的t细胞介导的疗法的效力。组合物可以用于将nfat抑制剂供应至git的特定区域或遍及整个git。组合物可以任选地提供调节的或有限的全身性吸收。贯穿本申请，nfat活化抑制剂可以被称为nfat抑制剂。因此，两个术语“nfat活化抑制剂”和“nfat抑制剂”被认为是等同的。由包含nfat活化抑制剂的组合物治疗的不期望的作用与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生。这包括当不期望的作用由nfat活化的t细胞介导的疗法引起时，该疗法任选地与包含nfat活化抑制剂的组合物共施用。共施用涵盖包含nfat活化抑制剂的组合物与由nfat活化的t细胞介导的疗法同时、顺序或分开施用的情况。此外，包含nfat活化抑制剂的组合物可以用于在治疗罹患与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生或者由nfat活化的t细胞介导的疗法引起的一种或更多种不期望的作用的患者中使用。在实施方案中，不期望的作用是与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生或者由nfat活化的t细胞介导的疗法引起的nfat活化的t细胞诱导的crs或nfat活化的t细胞诱导的gi炎症。此类施用优选地是采用nfat活化抑制剂的控制释放制剂的口服施用。组合物可以是将nfat活化抑制剂释放至git特定部位的控制或修改释放组合物。例如，组合物可以适于在胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)、大肠(盲肠、结肠或直肠)或其组合中释放nfat抑制剂。优选地，所采用的组合物是用于口服施用的环孢菌素a的控制释放制剂，包括已知制剂和下文进一步讨论的制剂。这提供了治疗不期望的作用，例如，改善或预防与由nfat活化的t细胞介导的疗法相关的关注的免疫不良事件的成本有效的方式。因此，干预不需要等待出现与疗法相关的不期望的作用后发生的任何严重作用。将认识到，可以施用本发明的组合物以治疗(改善)诊断的不期望的作用(诸如免疫不良事件(例如crs))或作为防止或降低此类不期望的作用的发展的预防性组合物。此类预防性施用可以作为与t细胞介导的治疗性作用结合的辅助疗法，但也可以另外地先于t细胞治疗性作用，例如，在预调理方案期间或之后。优选地，组合物可以在整个任何预调理方案中被施用至gi道，并且作为对由nfat活化的t细胞介导的疗法的辅助治疗。存在越来越多的依赖于提供或促进nfat活化的t细胞以靶向疾病抗原，特别地肿瘤抗原的疗法。无论何时采用此类活化的t细胞用于预期的治疗性益处，本发明均可以使用。然而，设想在采用化学疗法和/或放射疗法的预调理方案被用于消耗自体t细胞的情况下，其使用可以是特别有利的。在此类情况下，可能优选的是在整个预调理方案中或至少在由nfat活化的t细胞介导的疗法之前施用根据本发明的组合物。如以上指出的，此类施用在实际疗法时间段期间也可以期望地继续以及在疗法针对血液紊乱的情况下可以在应用allo-hct期间继续。现在下文进一步简要描述本发明的应用对于其可以是有利的由nfat活化的t细胞介导的疗法的实例。用于在细胞疗法中施用的细胞类型可以是同种异体的或自体的。此外，细胞疗法可以被修改或未修改。细胞疗法可以是被修改或未修改的同种异体或自体的任何组合。细胞疗法可以包括造血干细胞移植、全血输血、血清输血或其级分，所有这些均包括天然细胞群体及其部分。细胞疗法治疗策略还包括特定干细胞群体的分离和转移、效应细胞的施用、诱导成熟细胞以成为多能细胞、以及成熟细胞的重编程。大量效应细胞的施用可以有益于癌症患者、患有未解决感染的移植患者以及具有化学毁坏的眼内干细胞的患者。与本发明相关的细胞疗法包括以下方法：(i)用被设计为活化患者自身常居免疫细胞(例如t细胞)以杀死肿瘤细胞的免疫细胞诸如树突状细胞的疗法，以及(ii)发现、识别并且直接杀死癌细胞的免疫细胞诸如t细胞的直接输注。在两种情况下，治疗性细胞可以在输注到患者之前在实验室中收获和制备。在输注之前，可以在实验室中针对期望的特性选择免疫细胞，例如t细胞，并且生长至高数目。这些细胞疗法的挑战包括研究人员生成足够的功能和细胞数目以用于疗法的能力。疗法也可以是包含基因疗法和细胞疗法两者的组合的疗法。特别地，疗法可以包括编码当由免疫细胞表达时允许这些细胞特异性识别癌细胞的人工受体的基因。这增加了这些基因修饰的免疫细胞杀死患者中癌细胞的能力。这种方法的一个实例是将被称为“嵌合抗原受体”(car)的一类新颖人工受体基因转移进入免疫细胞，通常是患者自身的免疫细胞，例如t细胞，然后其被称为“car-t”细胞。因此，疗法可以是t细胞疗法，其中t细胞被遗传修饰以表达肿瘤特异性car。特别值得注意的是，本发明的疗法是基于细胞的疗法，包括肿瘤浸润淋巴细胞(til)或遗传工程化t细胞、以及t细胞接合可溶性双特异性试剂，诸如bite和immtac的过继转移。嵌合抗原受体(car)可以介导通过tcr信号传导复合物的ζ亚基的信号传导。这些car的一个主要限制是体内car-工程化t细胞的持续性差；car持续性与患有晚期转移性癌的患者中的肿瘤消退相关。car可以包含另外的共刺激性信号传导结构域，诸如来自cd28、cd27和41-bb的那些信号传导结构域，所有均被设计为增强免疫活化和t细胞持续性。car工程化t细胞可以被靶向b细胞抗原cd19。疗法可以是tcr亲和力增强的t细胞，任选地对ny-eso-1的表位是特异性的。疗法可以通过可溶性双特异性分子。可溶性生物剂的制造可以比基于细胞的疗法显著地便宜和不耗时。通常，t细胞接合生物剂是双特异性融合蛋白，其将高亲和力taa识别(基于抗体或tcr)与t细胞活化(通常经由抗cd3scfv抗体片段)组合，导致独立于t细胞的天然特异性的活化。在所有基于抗体的方法中，triomab是最先进的，其中最近卡妥索单抗(catumaxomab)上市。这些试剂掺入有另外的可结晶片段(fc)组分，以允许在三种细胞之间形成桥：肿瘤靶细胞、t细胞和辅佐细胞(巨噬细胞、树突状细胞或自然杀伤(nk)细胞)。靶向epcam或her2的triomab当前正处于多种实体瘤适应症的1-3期临床试验中。t细胞接合抗体(bite)包含作为单个多肽链产生的两个单链可变片段(scfv)。最先进的bite-一种cd19靶向剂-在患有急性成淋巴细胞性白血病的患者的2期临床试验中获得了80％的响应率。紧密相关的双亲和力重新靶向抗体(darts)和四价串联双抗体(tandab)也处于早期阶段临床开发中，所述紧密相关的双亲和力重新靶向抗体(darts)作为通过稳定化链间二硫键连接的单独多肽产生，在所述四价串联双抗体(tandab)中抗体片段作为以头对尾布置折叠的非共价同二聚体产生。不同于抗体，基于tcr的生物剂潜在地接近靶抗原的整个所有组成成分；然而，由于产生可溶性tcr的挑战，历史上进展已经受到限制。针对癌症的免疫动员单克隆tcr(immtac)提供了一种解决方案。immtac包含可溶性tcr，其通过新颖的链间二硫键稳定化并且被工程化为对pmhc具有皮摩尔亲和力，与抗cd3scfv融合，以在体外和体内触发有效的t细胞介导的肿瘤细胞杀死。immtac代表了第一代基于tcr的可溶性剂，它们对其pmhc具有皮摩尔亲和力，克服了t细胞肿瘤识别的最相关的障碍之一。最先进的immtac是当前正在转移性黑素瘤患者的1/2期临床试验中进行测试的gp100肽靶向剂：一些有前景的初步数据正在从这些研究浮现。利用患者的免疫系统的固有能力的又其他方法集中于进一步改进重新定向的t细胞疗法的安全性和临床成功。方法包括对选择合适的靶的更好地理解以及对癌症和正常组织中的靶表达的改进的理解。这是至关重要的，特别地对于可以接近大量潜在抗原的基于tcr的靶向系统是至关重要的。并行地，使用更加精细的体外和计算机模拟(insilico)工具来预测临床安全性和毒性的全面临床前测试的应用对于确保最有前景的流水线候选物的进展是至关重要的。事实上，最近已经描述了基于tcr的治疗剂的有效临床前途径。此外，过继转移t细胞的‘中止(abort)’机制(诸如诱导型自杀系统)的实施可以改进临床安全性。鉴于癌症的复杂性及其规避免疫系统的能力，成功的治疗(例如肿瘤消除或抑制肿瘤生长或转移)将可能需要组合疗法。组合疗法可以包括两种或更多种由本文描述的nfat活化的t细胞介导的疗法，或者将一种或更多种此类疗法与另一种剂(例如化学疗法或抗体(诸如下文讨论的那些化学疗法剂))组合可以改进功效和响应持久性。与单独使用个体剂相比，组合疗法可以提供加性效应或更优选地多于加性效应。例如，由于抑制t细胞负调节，免疫检查点抗体抑制剂诸如抗pd1与重新定向t细胞之间的潜在协同效应可以显示持续地更有活性。任何组合可以包括具有免疫刺激性特性的分子。本发明集中于选择性地控制宽nfat抑制剂的药代动力学，使得整个git或在某些实施方案中至少结肠暴露于nfat抑制剂以防止gi‘脱靶’免疫驱动的不良事件并且使得动力学未来可以被调节以提供全身性暴露，以防止非gi‘脱靶(offtarget)’作用而不影响‘击中靶(ontarget)’作用。这通过开发在整个git中或至少在结肠中释放溶解的nfat抑制剂，例如，环孢菌素的制剂来实现。除了t效应细胞-主要是th1、th2和th17-它们当被活化时诱导炎症，其正向特性是直接或间接杀死癌细胞，另一种类型的t细胞即t调节性细胞提供平衡。因此，以下将被期望是有益的：如果能够控制t效应细胞活化以提供‘击中靶’作用，同时nfat抑制剂的组合通过降低‘脱靶’t细胞的活化来防止‘脱靶’作用，并且优先活化treg细胞，以提供treg:teff细胞的改进平衡，同时也提供‘击中靶’和‘脱靶’作用之间的适当平衡。已经报道了，nfat是由外周组织中常规幼稚cd4+细胞生成的itreg或适应性treg中foxp3表达所需的。关于itreg，报道了，nfat2结合foxp3的cns1，cns1是一种被认为对消化道相关淋巴组织中itreg生成至关重要的元件。使用敲除小鼠，分析了与nfat1和nfat4相比foxp3表达对nfat2的依赖性。表明，与抗cd3/28和il-2组合，tgf-β诱导wtcd4+cd25-t细胞中稳健的foxp3表达，而在nfat2的不存在下诱导被适度减少，且但当nfat1和nfat2两者缺失时更多。对nfat1单一缺乏的cd4+cd25-t细胞和nfat1-nfat4双缺乏的cd4+cd25-t细胞的进一步分析显示，一个家族成员的缺乏导致表达foxp3的细胞的一些降低，而两个成员的损失几乎消除了itreg诱导。同一研究组证明，在用抗cd3/28加tgf-β和il-2刺激期间，所有nfat成员被环孢菌素a的药理学抑制完全地阻断幼稚cd4+t细胞中的foxp3诱导。使用胸腺细胞/t细胞特异性nfat2敲除，分析了在nfat2的不存在下胸腺来源的ntreg的发育。数据表明，胸腺、脾、和淋巴结(ln)中cd4+细胞群体间foxp3+cd25+ntreg的频率不受任何单独的nfat成员或nfat成员的组合的缺乏影响。总之，尽管ntreg发育与nfat表达无关，itreg的外周发育以对单独家族成员的允许关键地依赖于高nfat水平。尽管这些数据强调itreg依赖于nfat转录因子来发育和表达foxp3，在分化为ntreg或itreg后，甚至在低水平的nfat存在下也可发挥抑制功能。在t细胞中表达的三个nfat家族成员中的两个的组合缺失几乎不损害treg抑制活性(这表明nfat活性的最小水平足以用于调节性功能或者抑制能力甚至不依赖于nfat)的发现支持下，该组得出结论暗示对于treg功能应该避免高nfat活性。在此基础上，作者提出了对钙调磷酸酶抑制剂的偏倚。提出了，钙调磷酸酶抑制剂csa和fk506是不太优选的，并且特异性降低nfat活化从而功能上抑制促炎性teff但非treg抑制的新治疗剂诸如r11-vivit和mcv1应该被推荐(vaeth等pnas,october2,2012；第109卷；第40期；16263)。同一研究组强调，使用环孢菌素或他克莫司的pan-nfat药理学抑制有效降低与免疫肿瘤学治疗性同种异体造血干细胞移植方法相关的‘脱靶’不良事件。这种免疫疗法的‘击中靶’有益作用是由于活化的t细胞攻击肿瘤细胞。‘脱靶’不良事件由攻击多种组织和器官的同种异体t淋巴细胞的活化和扩张引起。基于treg减轻‘脱靶’作用同时维持‘击中靶’作用的先前报道以及借助于强调nfat对teff但非treg的重要作用的早期nfat敲除研究，该组研究了单独nfat家族成员对‘脱靶’作用的免疫发病机制的特定贡献以及nfat对活化的t细胞抗肿瘤活性的影响。发现同种异体造血干细胞移植后，缺乏nfat的同种异体供体t细胞不仅降低增殖、靶组织归巢和效应子功能受损，但相反地foxp3+treg频率增加。这项工作证明，缺乏nfat的treg是被充分抑制的并且防止‘脱靶’作用。先前的研究证明，‘脱靶'期间的时空nfatt细胞活化模式在胃肠道中最强(胃肠道是‘脱靶’作用的主要靶器官)，并且这与炎性信号同时存在。提出了，这与通过这些nfat敲除研究鉴定nfat经由上调消化道归巢受体α4β7-整联蛋白对于靶组织归巢在功能上是必需的有关。该报道表明，treg在很大程度上独立于nfat运行，并且由于效应t细胞的il-2产生受损，环孢菌素治疗以间接方式扰乱treg功能。作者得出结论，对特定nfat具有更高特异性的其他nfat抑制剂可以调节‘脱靶’作用，这将限制与pan-nfat抑制剂诸如环孢菌素相关的严重副作用，而且同时不消除与t细胞疗法相关的‘击中靶’功效。提出了，对能够降低‘脱靶’作用和‘击中靶’作用两者的环孢菌素的使用可以补充有低剂量的il2以维持‘击中靶’作用(vaeth等；pnas；january27,2015；第112卷；第4期；1129)。以上教导远离pan-nfat/非选择性nfat抑制剂，并且在环孢菌素的存在下维持treg功能将受益于外源il2。本发明证明了pan-nfat抑制剂(在外源il2的不存在下)的选择性分布改进存活，调节靶器官中的细胞因子表达并且改进nfat活化的t细胞疗法模型中的treg；teff平衡。因此，在本发明的一个实施方案中，il2(例如外源il2)不与本发明的组合物共施用，共施用任选地指il2的同时、顺序或单独施用。由nfat活化的t细胞介导的疗法无论何时采用其中t细胞当经由在所述t细胞表面处的受体与靶疾病抗原直接或间接结合时被活化的任何形式的t细胞接合疗法，均可以应用本发明。该受体可以是，例如，被包含靶抗原，例如，鉴定的感兴趣的肿瘤抗原的一部分的疫苗活化的天然存在的t细胞受体或者是，例如，针对肿瘤抗原的修饰的t细胞受体或例如高亲和力的t细胞受体。被设想的其他t细胞接合疗法可以特别地受益于本发明的应用，包括如以上指出使用双特异性t细胞接合物诸如双特异性抗体和car-t疗法。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是本文和下文讨论的疗法的任一种。任选地，疗法是双特异性t细胞接合物(也被称为双特异性t细胞接合疗法)、car细胞疗法(例如car-t细胞疗法)或免疫检查点阻断疗法。双特异性t细胞接合物双特异性t细胞接合物，诸如双特异性抗体，可以结合t细胞抗原和疾病抗原例如肿瘤抗原两者，或t细胞受体和疾病抗原例如肿瘤抗原两者。此类双特异性t细胞接合物已经引起了非常多的兴趣，特别地与治疗多种癌症相关。此类双特异性抗体的构建是熟知的，并且包括使用连接的抗体片段，例如组合的scfv。例如，治疗性抗体blinatumomab是cd19/cd3双特异性t细胞接合抗体。已经报道了，在临床试验中，其使用产生crs。迄今报道的控制此类crs发生的尝试已经集中于类固醇使用或托珠单抗的另外使用(参见例如，bouhassira等(2015)expertopin.biol.15,403-416)。抗cd3抗体是nfat的强活化剂。经由该途径的nfat的活化被nfat活化抑制剂抑制。因此，本发明的组合物可以用于在包含抗cd3抗体或其片段的疗法中使用。如以上指出的，可选地，已知将抗cd3scfv与单克隆tcr连接以提供治疗性双特异性t细胞接合物。如在双特异性抗体的情况下，此类双特异性构建体对于癌症治疗是特别令人感兴趣的。例如，具有对来自黑素瘤相关抗原gp-100的hla-a2限制性肽的高亲和力工程化tcr的此类双特异性构建体当前正在研究以用于治疗恶性黑素瘤。设想相似的构建体在癌症治疗领域具有宽适用性。同样，本发明可以用作辅助疗法使用或在任何临床应用中预防性使用，在所述临床应用中t细胞靶向和活化的治疗性益处也自动伴有不可避免的伴随副作用，特别地crs和与胃肠炎症相关的症状的风险。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是选自以下的双特异性抗体：blinatumomab[cd19和cd3iii(all)]、mehd7945a[her3和egfrii(结肠直肠癌、头颈癌]、abt-122[tnf和il-17ii(类风湿关节炎)]、abt-981[il-1α和il-1βii(骨关节炎)]、sar156597[il-4和il-13ii(ipf)]、mm-111[her2和her3ii(胃癌)]、imcgp100[单克隆t细胞受体抗cd3scfv融合蛋白、gp100和cd3ii(黑素瘤)]、ro5520985[ang2和vegfaii(结肠直肠癌)]、xmab5871[cd19和cd32bi/ii(类风湿关节炎)]、cova322[tnf和il-17ai/iia(银屑病)]、alx-0761[il-17a和il-17ei(银屑病)]、afm13[cd30和cd16ai(霍奇金淋巴瘤)]、afm11[cd19和cd3i(非霍奇金淋巴瘤)]、medi-565[cea和cd3i(gi腺癌)]、ertumaxomab[her2、cd3和fcri(实体瘤)]、mgd006[cd123和cd3i(aml)]、mgd007[gpa33和cd3i(结肠直肠癌)]、ly3164530[met和egfri(晚期癌症)]。双特异性t细胞接合物可以是多价的，例如三价或四价抗体或蛋白。例如，疗法可以是四价串联双抗体(tandab)，四价串联双抗体的一个实例以其结合位点中的两个与t细胞的cd3受体结合，并且使用其他两个结合位点与肿瘤上的受体结合(例如经由cd19或egfrviii受体)。四价串联双抗体的实例包括afm11和afm21。双特异性t细胞接合物可以是三价的，例如蛋白或抗体，其中例如一个结合位点与t细胞上的受体(例如cd3)结合并且另外两个结合位点与靶肿瘤上的两个不同受体结合。预期靶向肿瘤上的两个不同位点提供t细胞接合疗法的更大选择性和/或功效。疗法可以是多价抗体，包括四价抗体，例如amv-564(由amphivenatherapeutics,inc.开发的四价抗体模拟物，cd33/cd3)。高亲和力t细胞受体(tcr)由nfat活化的t细胞介导的疗法可以由用可以识别肿瘤相关抗原的高亲和力t细胞受体工程化的t细胞启动。此类tcr的实例包括选自以下的tcr：ny-eso-1tcr1、hpv-16e6tcr1、hpv-16e6tcr、magea3/a6tcr1、magea3tcr1、ssx2tcr1、ny-esotcr(靶向ny-eso-1癌症睾丸抗原的工程化更高亲和力的tcr)、mage-a-10tcr(靶向mage的工程化更高亲和力的tcr)、bpx-701(用于表达黑素瘤中优先表达的抗原的实体瘤的tcr产品候选物、或prame)、attck20(抗体靶向的肿瘤细胞杀死20(attck20)是与一种靶向cd20的单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)施用的患者的抗体偶联的t细胞受体(actr)t细胞的组合。actr是一种嵌合蛋白，其组合了通常来自在两种不同人类免疫细胞类型，自然杀伤(nk)细胞和t细胞上发现的受体的成分，以产生新的癌细胞杀死活性。当表达actr的t细胞接合癌细胞表面上的肿瘤靶向抗体时attck发生)。car疗法car疗法可以是car-免疫细胞疗法，例如car-t。根据本发明包含nfat活化抑制剂的组合物的施用也被认为对于自体car-t疗法和同种异体car-t疗法两者是特别令人感兴趣的，特别地此类疗法旨在处理血液恶性肿瘤，例如，b细胞急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)和急性髓性白血病(aml)。在此类疗法中，靶抗原的受体是由t细胞呈递的工程化嵌合受体，其包含通常来源于抗体的细胞外抗原结合部分，例如scfv，通过间隔物与跨膜结构域和t细胞刺激结构域通常为正常t细胞活化所需的cd3-ζ结构域和至少一个共刺激性结构域例如cd28和/或4-1bb信号传导结构域连接。例如，表达包含抗cd19单克隆抗体来源的scfv与cd28共刺激性结构域和cd3-ζ链信号传导结构域融合的融合蛋白的car-t细胞正受到与b-all患者相关的很多关注。此类工程化嵌合受体具有避免需要考虑靶识别中的hla限制的优点并且已经显示有效利用t细胞活化的正常有益机制；已经表明抗原结合将导致nfat活化。然而，如以上已经指出的，crs是此类疗法的充分记录的可能的不期望的副作用，其可能具有危及生命的后果。在患有白血病的患者中，输注的car-t细胞在外周血中遇到大量癌细胞之后可能会被集中地活化。car-t细胞会增殖，这可能强化crs或增加crs的风险。此外，可能的是，在car-t细胞融合之前的预调理可能通过细胞因子产生增加相当高的crs风险。如以上指出的，通过化学疗法和/或放射疗法预调理可能与gi道中的局部炎症相关，其中产生导致幼稚t细胞分化为活化的t细胞的促炎性细胞因子。还已知nfat上调活化的t细胞上的消化道归巢受体α4β7-整联蛋白。因此，炎性细胞因子监测已经成为进行car-t细胞过继疗法的标准。可以采用剂量递增策略来降低有问题的crs出现的风险，但难以判断适当的起始剂量并且可能减少治疗性功效。先前为抑制crs试验的其他手段(means)是远非理想的。例如，皮质类固醇诸如甲基强的松龙已经用于患有轻度和中度crs的患者，但影响car-t细胞的功效。如以上指出的，最近已经提出了il-6受体抗体定向疗法有利于抑制car-t疗法中的crs，但使用此类重组生物剂具有高的相关成本。本发明有利地靶向gi道中表达nfat的活化的t细胞，这与car-t细胞作用，例如，全身性地针对血液恶性肿瘤的正常主要所需部位分开，但可以预期是发展不想要的crs并发症的关键部位。此外，本发明可以采用被配制用于施用至gi道的nfat活化抑制剂，优选地例如环孢菌素a，这甚至使nfat活化抑制剂的常规预防性使用是合理的。相比之下，当前与car-t疗法和其他t细胞疗法相关的crs通常仅是监测对象，以便当crs被认为严重时用例如类固醇治疗干预。car-t疗法可以靶向任何疾病相关抗原，例如肿瘤相关抗原。例如，car疗法可以靶向选自以下的抗原：碳酸酐酶ix(caix)、cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd38、cd44(特别地变体7/8)、cd123、cd138、癌胚抗原(cea)、egfr、egfrviii、erb-b2、erb-b3、erb-b4、wt1、c-met、fab、gd2、gd3、黑素瘤抗原家族a1(mage-a1)、蛋白melan-a(被t细胞1或mart-1识别的黑素瘤抗原)、糖蛋白100(gp100)、间皮素、粘蛋白1,细胞表面相关(muc1)、ny-eso1、前列腺干细胞抗原(psca)、前列腺特异性膜抗原(psma)、l1细胞粘附分子(l1cam；cd171)、muc16(ecto)、ror1、vegf-r2和kdr(肿瘤新生血管)、egp-2、egp-30、il-13r-a2、k-轻链、tnfrsf17(bcma；cd269,slam家族成员7(slamf7或cs1))和eb病毒(ebv)抗原。car的另外实例包括以下中描述的那些：“in-cellimmunotherapy:lookingforward”corrigan-curay等mol.ther.2014sep；22(9):1564-74和“chimericantigenreceptortcelltherapytotargethematologicmalignancies”kenderian等cancerres.2014年11月15日；74(22):6383-9。car-t疗法可以靶向选自以下的抗原：cd19、cd20、和cd123。自体car-t疗法疗法可以是例如选自以下的自体car-t：cd19car1，kte-c19car，egfrviiicar，jcar015(cd19)，jcar017(cd19)，jcar014(cd19)，bpx-401(cd19)cbm-c19.1，car-tcd19，ctl109(cd19)jcar018(cd22)，jcar023(l1-cam)，jtcr016(wt-1)，针对muc16的car-t，例如分泌il-12的muc-16(ecto)cart细胞，针对ror1的car-t，bpx-601(用于治疗过表达前列腺干细胞抗原或psca的实体瘤开发的cart产品，bb2121(针对肿瘤坏死因子(tnf)受体超家族成员17(tnfrsf17；bcma；cd269)的car-t细胞疗法)，car-tcd30(对cd30抗原特异性的cart细胞),car-tegfr和cart-meso(针对间皮素的car-t细胞)。同种异体car-t疗法疗法可以是同种异体car-t疗法，例如选自ucart19、ucart123、ucart38、ucartcs1和ebv-ctl。免疫检查点阻断疗法免疫检查点阻断疗法是由自体t细胞介导的另一种疗法形式，但在这种情况下是未修饰的t细胞；一个或更多个剂，例如，抗体用于抑制一种或更多种已知的t细胞抑制性途径。早已经知道慢性病毒感染中的t细胞衰竭与由此类途径的操作介导的t细胞衰竭有关。pd-1和其他抑制性受体诸如lag-3、2b4和tim-3至少部分地协同作用，经由非冗余信号传导途径有助于t细胞衰竭。因此，抑制性受体介导的衰竭由环境中配体的可用度“调谐”。此外，现在已知在已建立的进展性癌症的环境下，由于肿瘤微环境中的高肿瘤抗原载量和免疫抑制性因子，t细胞呈现出相似于在慢性感染中观察到的衰竭的状态。从人类肿瘤以及实验肿瘤模型分离的t细胞共有慢性感染中衰竭的t细胞的许多表型和功能特征：肿瘤浸润cd8t细胞在效应细胞因子的产生中受损，表达抑制性受体，包括pd-1、lag-3、2b4、tim-3、ctla-4，并且显示对于衰竭的t细胞描述的信号传导途径的改变。针对这种背景，阴性检查点受体的阻断，特别地pd-1:pd-l1相互作用和抗ctla抗体的抗体阻断已经成为用于治疗癌症的非常有前景的方法。ctla-4阻断单克隆抗体伊匹单抗(ipilimumab)是第一个fda批准的用于治疗黑素瘤的癌症免疫疗法。然而，通过pd-1和/或ctla-4阻断逆转t细胞低响应性的代价是：在一些患者中已经观察到不良免疫毒性，一些严重并且甚至是致命的(schietinger和greenberg(2014)trendsimmunol.35,51-60)。抗pd1单克隆抗体lambrolizumab在总计135名患有晚期黑素瘤的患者中的临床试验报告了有希望的结果，其中常见不良事件主要被指定为低级。然而，该研究并非没有观察到与细胞因子的过度产生相一致的不良症状和与gi道炎症相一致的症状(hamid等(2013)neweng.j.med.369,134-144)。然而，需要牢记的是，此类不良症状是逆转t细胞低响应性的固有风险，并且难以完全消除或关于严重程度作出预测。设想本发明作为通过将nfat活化抑制剂，特别地例如环孢菌素a施用至gi道来控制该风险的有利手段。重要地，此类施用可以使此类风险的预防性管理成为现实且成本有效的选择，而不损害用于处理癌症的相对昂贵的生物剂的治疗性益处，特别地在治疗性靶向血液恶性肿瘤的环境下。可以与包含nfat抑制剂的组合物结合使用的检查点抑制剂的实例包括，例如抗pd-1/抗pd-l1抑制剂；靶向淋巴细胞活化基因3(lag3；cd223)的抗体；靶向糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(tnfr)相关蛋白(gitr；tnfrsf18)/treg刺激物的抗体；抗ctla-4受体抑制剂；和抗tim-3受体抑制剂。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是例如，选自以下的抗pd-1/抗pd-l1抑制剂：regn2810，opdivo(纳武单抗(nivolumab)，针对pd-1的人类igg4mab)，keytruda(派姆单抗(pembrolizumab))，针对pd-1的人源化igg4mab，medi4736是靶向pd-l1的人类igg1mab，抗pd-l1抗体mpdl3280a和pdr001(pdr1)。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是例如靶向淋巴细胞活化基因3(lag3；cd223)的抗体，例如lag525。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是例如，选自以下的抗ctla-4受体抑制剂：yervoy(伊匹单抗，针对ctla-4受体的人类mab)和tremlimumab，一种针对ctla-4(cd152)的人类mab。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是例如，抗tim-3受体抑制剂，例如mbg453。还值得注意的是，现在存在许多将th-17相关的细胞因子基因il-17a和il-17f以及淋巴细胞对il-23的响应性与炎性疾病包括炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病的病因联系起来的证据(geremia等(2011)j.exp.med.208,1127-1133；liu等(2009)worldj.gastroenterol.15,5784-5788)。已经报道了在结肠直肠癌的情况下，化学疗法诱导基质细胞分泌高水平的il-17a，roryt的口服小分子拮抗剂的开发中也指出这一点-roryt是驱动产生il-17a/f的辅助性t淋巴细胞(th17细胞)分化的关键转录因子。由visionarypharmaceuticals正在开发的此类roryt拮抗剂，用于在治疗多种th17细胞炎性疾病中使用。此外，先前已经提出环孢菌素a通过弱化th17细胞和il17产生在治疗类固醇耐受炎性状况中具有临床功效(schweiz-bowers等(march2015)pnas4080-4085))。因此，单独的或与roryt拮抗剂组合的根据本发明的nfat活化抑制剂，特别地被配制用于口服递送至gi道的环孢菌素a的使用可以被有用地认为降低或防止与gi炎症相关的gi道局部症状，例如与炎性肠病例如结肠炎相关的症状。还值得注意的是，已经报道了肠上皮细胞(iec)凋亡有助于溃疡性结肠炎，并且已经发现靶向炎性细胞因子tnf的疗法抑制患有ibd的患者中的iec凋亡(qiu等(2011)j.clin.invest.121,1722-1732)。这可以有助于使用如现在提出的nfat活化抑制剂的效力。此外，由本发明预期的由nfat活化的t细胞介导的某些疗法引起git中的凋亡。git中的细胞凋亡可以症状上表现为腹泻和炎症。正如以上段落，本发明的组合物抑制git中的凋亡，进一步有助于疗法的效力。与本发明有关的感兴趣的t细胞疗法通常用作allo-hct治疗的桥接疗法。将认识到，本发明的重要优点在于，其可以用于治疗(改善或预防)与治疗性nfat活化的t细胞结合出现的不期望的作用，并且然后可以继续施用相同的组合物以改善或预防随后实施allo-hct治疗带来的gvhd。因此，本发明预期了包含nfat活化抑制剂的组合物，用于治疗与由nfat活化的t细胞介导的疗法(任选地t细胞疗法，优选地car-t细胞疗法)结合发生的不期望的作用使用并且用于治疗随后的allo-hct疗法中的gvhd使用。不期望的作用可以选自细胞因子释放综合征(crs)和与胃肠炎症相关的症状，例如，与炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病相关的症状。组合物被施用至胃肠道，从而降低或防止一种或更多种不期望的作用同时维持疗法的效力。与allo-sct相关的调理化学疗法和/或放射疗法将消除剩余的car-t细胞。然而，考虑到许多患者中输注的car-t细胞的寿命<3个月，则直至b细胞恢复之后才停止allo-sct，将确保患者获得cart细胞介导的恶性b细胞杀伤的全部益处，b细胞恢复是car-t细胞功能损失的间接量度。在治疗的少数患者中，70％符合条件的患者在car-t细胞疗法之后接受allo-sct，并且迄今尚未报道复发(随访范围从2个至24个月)，这支持了过继car-t细胞疗法作为allo-sct的桥的潜力，对于几乎没有治疗选择的患者改进了这种疾病的临床结果。本发明还可以用于在allo-sct程序期间及其以后使用。本发明可以有利地用作用生物剂治疗的前导(precursor)，其中此类生物剂活化t细胞，活化机制的至少部分是通过nfat活化。此外，本发明可以：用于与重复输注疗法(任选地t细胞接合疗法(例如car-t细胞疗法))一起使用；用于与疗法(例如car-t细胞疗法)一起使用，其中该疗法与其他程序组合；用于作为预防剂使用；用于在疗法中使用，其中该疗法被施用至具有高疾病负荷的患者；用于与疗法一起使用，其中该疗法与全身性刺激物(包括il-6)组合。高疾病负荷(burd)，也被称为高肿瘤负荷(burden)，通常指患有晚期癌症例如i期、ii期、iii期或iv期癌症的患者。高疾病负荷为本领域技术人员所熟知，并且可以例如被定义为骨髓中具有>40％、>50％、>60％或>70％母细胞(blasts)的患者，任选地其中母细胞是b细胞淋巴母细胞。高疾病负荷也可以使用如国际癌症控制联盟(theunionforinternationalcancercontrol)(uicc)和美国癌症联合委员会(theamericanjointcommitteeoncancer)(ajcc)所接受的tnm系统适当地定义。tnm系统是基于原发性肿瘤(t)的尺寸和/或程度(范围(reach))、扩散至附近淋巴结(n)的量、和转移(m)的存在。例如，高疾病负荷可以是患有在肿瘤、模式、转移(tnm)分期系统中被定义为t2、3或4，和/或n1、2或3；和/或m1的癌症的患者。例如，高肿瘤负荷可以被定义为是以下的癌症：t4n3m1、t4n3m0、t4n2m1、t4n1m1、t4n2m0、t4n1m0、t3n3m1、t3n3m0、t3n2m1、t3n1m1、t3n2m0、t3n1m0、t2n3m1、t2n3m0、t2n2m1、t2n1m1、t2n2m0或t2n1m0。以上仅强调了nfat活化的t细胞用于对抗疾病的一些方式。更多正在考虑中，例如挽救衰竭的t细胞中的ap-1信号传导(martinez等(2015)同上)。也已经发现，在肿瘤微环境中产生的vegf-a增强了参与cd8+t细胞衰竭的pd-1和其他抑制性检查点的表达，这可以通过靶向vegf-a/vegfr的剂恢复(voron等(january2015)j.exp.med.212,139-148)。然而，还要强调的是，依赖于t细胞活化的任何此类疗法依赖于获得有效治疗性作用而同时在患者中不产生不期望的不良事件(最显著的crs和与胃肠炎症相关的症状)之间的平衡作用。不期望的作用与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生的由本发明的组合物治疗的不期望的作用是细胞因子释放综合征或与胃肠炎症相关的症状。任选地，症状可以与炎性肠病诸如本文公开的那些的任一种相关。胃肠(gi)炎症可以由活化的t细胞活性引起，任选地，gi炎症由已经经历放射疗法或化学疗法的患者中的活化的t细胞活性引起。因此，gi炎症可以由伴随或未伴随放射疗法或化学疗法诱导的损伤的患者中活化的t细胞活性引起。如以上指出的，crs是与nfat活化的t细胞的活性相关的熟知的不期望的免疫不良事件。它可以在严重程度方面变化很大。需要期望的干预的有问题的crs可以与以下诊断标准相当：(i)发热，特别地持续3天或更长连续天数的发热；(ii)，主要七种相关细胞因子(ifn-γ、il-6、flt-3l、分形趋化因子(fractalkine)、il-5、il-10和gm-csf)的至少一个的水平的升高；(iii)毒性的至少一种临床征象，诸如低血压和低氧(po2少于90％)。可以观察到神经系统变化。例如，主要七种crs相关细胞因子的两个的水平的75倍升高或一种此类细胞因子的250倍升高可以是crs诊断的关键量度。最近，观察到，与未患有或患有非问题的crs患者相比，患有严重crs的患者一致性地显示出血清中20mg/dl或更多的c反应蛋白(crp)的增加的水平。因此，已经提出在约20mg/dl或更多的crp作为严重crs的血清生物标志物[patel等(2014)immunotherapy6,675-678]。因此，升高的血清crp可以是单独的或与如以上指出的其他诊断标志物组合的有用标志物，用于施用根据本发明的nfat活化抑制剂或监测其施用至gi道例如当预防性施用时的效力。尽管crs通常可以是原则性的或涉及的唯一不期望的作用，如上文指出的胃肠炎症的症状也可以预期为由nfat活化的t细胞介导的疗法的不期望的作用。此类症状可以与选自以下的状况相当或者与选自以下的状况相关：肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、回肠炎、消化性溃疡、结肠袋炎、柯林氏溃疡(curling’sulcer)、阑尾炎、结肠炎、伪膜性结肠炎、憩室病、憩室炎、胶原性结肠炎，任选地发源于git的全身性炎症、结肠直肠癌和腺癌。本发明可以在降低或防止溃疡性结肠炎或克罗恩病的症状方面具有特别的应用。本发明适于降低或防止与由其中存在功能性nfat表达的t细胞介导的宽范围疗法中的任一种相关的此类不期望的作用，这将在下文进一步扩展。此类疗法可以是其中t细胞活化通过多于一种手段促进的组合疗法，例如，将呈递靶抗原的嵌合抗原受体的t细胞与用于免疫检查点阻断的手段例如，抗pd1抗体组合。无论何时采用其中t细胞当经由在所述t细胞表面处的受体与靶疾病抗原直接或间接结合时被活化的任何形式的t细胞接合疗法，均可以应用本发明。该受体可以是，例如，通过包含靶抗原，例如，鉴定的感兴趣的肿瘤抗原的一部分的疫苗活化的天然存在的t细胞受体或者是，例如，针对肿瘤抗原的修饰的t细胞受体。受体可以是结合t细胞抗原和疾病抗原例如，肿瘤抗原两者的双特异性抗体。此类双特异性抗体的构建是熟知的，并且包括使用连接的抗体片段，例如组合的scfv。然而，根据本发明包含nfat活化抑制剂的组合物的施用被认为与car-t疗法(自体car-t疗法和同种异体car-t疗法两者)相关而特别令人感兴趣，特别地此类疗法旨在处理血液恶性肿瘤，例如，b细胞急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)和急性髓性白血病(aml)。在此类疗法中，靶抗原的受体是由t细胞呈递的工程化嵌合受体，其包含通常来源于抗体的细胞外抗原结合部分，例如scfv，通过间隔物与跨膜结构域和t细胞刺激结构域(通常为正常t细胞活化所需的cd3-ζ结构域)和至少一个共刺激性结构域例如cd28和/或4-1bb信号传导结构域连接。例如，表达包含抗cd19单克隆抗体来源的scfv与cd28共刺激性结构域和cd3-ζ链信号传送结构域融合的融合蛋白的car-t细胞与b-all患者相关正受到非常关注。此类工程化嵌合受体具有避免需要考虑靶识别中的hla限制的优点并且已经显示有效利用t细胞活化的正常有益机制；已经表明抗原结合将导致nfat活化。然而，如以上已经指出的，crs是此类疗法的充分记录的可能的不期望的副作用，其可能具有危及生命的后果。在患有白血病的患者中，输注的car-t细胞在外周血中遇到大量癌细胞之后可能会被集中地活化。car-t细胞会增殖，这可能强化crs或增加crs的风险。此外，可能的是，在car-t细胞融合之前的预调理可能通过细胞因子产生显著增加crs的风险。因此，炎性细胞因子监测已经成为进行car-t细胞过继疗法的标准。可以采用剂量递增策略来降低有问题的crs出现的风险，但难以判断适当的起始剂量并且可能减少治疗性功效。先前为抑制crs试验的其他手段是远非理想的。例如，皮质类固醇诸如甲基强的松龙已经用于患有轻度和中度crs的患者，但影响car-t细胞的功效。如以上指出的，最近已经提出了il-6受体抗体定向疗法为有利于抑制car-t疗法中的crs，但使用此类重组生物剂具有高的相关成本。本发明有利地靶向gi道中表达nfat的活化的t细胞，其与car-t细胞作用，例如，全身性地针对血液恶性肿瘤的正常主要所需部位分开，但可以预期是发展不想要的crs并发症的关键部位。如以上指出的，在进行预调理以消耗自体t细胞的情况下，这可能特别如此。通过化学疗法和/或放射疗法预调理可能与gi道中的局部炎症相关，其中通过固有免疫细胞和适应性免疫细胞产生促炎性细胞因子和趋化因子，这导致幼稚t细胞分化为活化的t细胞。还已知，nfat上调消化道归巢受体α4β7-整联蛋白。此外，本发明可以采用化学实体，优选地例如被配制用于施用至gi道以用于预防性使用的环孢菌素。相比之下，与car-t疗法和其他t细胞疗法相关的crs，目前通常仅是监测对象，以便当被认为是严重时干预。因此，本发明可以用于在疗法包括预调理方案以消耗患者中的自体t细胞的情况下使用。预调理可以通过化学疗法和/或放射疗法。本发明可以用于治疗与胃肠炎症和crs相关的不期望的作用，其中由nfat活化的t细胞介导的疗法包括化学疗法和/或放射疗法预调理方案。细胞因子释放综合征(crs)可以被表征为处于轻度(伴有发热、寒战、疲劳和头痛)至危及生命的情况(伴有低血压、心动过速、肺水肿、精神状态改变和癫痫发作)的所有方式之间。最严重的情况要求加压器(pressor)支撑和机械通风。通常这些与细胞因子和cart细胞的伴随升高相关。早在施用疗法(例如cart细胞输注)之后2天，crs症状可能开始表现。细胞因子释放综合征(crs)是一组临床毒性，包括与t细胞活化相关的发热、低血压和神经系统变化，所述t细胞活化与施用疗法相关，例如通过其靶抗原进行的大量car-t细胞活化。与这种综合征相关的严重疾患造成了将疗法诸如cart细胞疗法适应于更大患者群体的主要临床限制。在细胞疗法诸如cart细胞的临床试验期间观察到的毒性包括低血压、发热、疲劳、肾功能衰竭和迟钝(obtundation)。观察到细胞因子升高与毒性一致，所以它们被认为是继发于细胞因子释放综合征(crs)。呈现crs的患者在检查的39种细胞因子中具有许多不同的升高。crs的特征可以在于细胞因子诸如il-2、ifn-g和il-10的升高，而其他表现得不如预期；例如，il-1b由巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和肝细胞产生，并且il-12由巨噬细胞和树突状细胞产生。不期望的作用可以是与cart细胞活化相关的临床显著的严重crs(scrs)。scrs被定义为由如下组成：i)持续至少3个连续天数的发热；ii)距离基线至少75倍的两种细胞因子最大倍数变化或距离基线至少250倍的一种细胞因子最大倍数变化(在患有crs的患者中发现通常被升高的七种细胞因子的预选组中)；以及iii)毒性的至少一种临床征象诸如低血压(要求至少一种静脉内血管加压器)、低氧(po2<90％)或神经系统紊乱(包括精神状态改变、迟钝和癫痫发作)，davila等。crs和细胞因子升高的严重程度与在cart细胞输注时的肿瘤负荷显著相关。因此，本发明预期了将较高剂量的nfat抑制剂施用至已知具有高肿瘤负荷的受试者。可选地或另外地，接受nfat抑制剂(例如通过施用本发明的组合物)的患者可以接受较高剂量的细胞疗法(例如car-t细胞)。这种较高剂量的细胞疗法可以与较高的肿瘤负荷结合或可以不结合(即，不管治疗之前的肿瘤负荷如何，可以施用较高剂量的细胞疗法)。没有形态学剩余疾病的患者显示较小的或不可检测的细胞因子升高，而发展scrs的所有患者具有形态学剩余白血病。区分crs的严重程度和确定何时治疗毒性对于避免可能限制cart细胞功效的过早、不必要的干预至关重要。如本领域技术人员所理解的，nfat抑制剂的剂量也可以变化。如本文别处讨论的，施用的nfat抑制剂的量可以不同。nfat抑制剂的时间设置也可以不同。例如，nfat抑制剂可以恒定地被施用(例如在每一个连续日，任选地在同一时间)或nfat抑制剂可以以脉冲方式(例如在非连续日)被施用。crp与crs严重程度之间的相关性已经被确定，其中最严重的患者达到40--50μg/ml的crp升高。在患有或未患有scrs的患者中的平均crp中存在显著差异。因此，建议当crp水平达到20μg/ml时，患者应该开始加强监测程序，因为他们处于即将发生的临床毒性的风险。因此，当患者的crp水平是>5μg/ml、>10μg/ml或>20μg/ml，例如从5μg/ml至40μg/ml、10μg/ml至40μg/ml、5μg/ml至30μg/ml、5μg/ml至20μg/ml、10μg/ml至30μg/ml、10μg/ml至20μg/ml时，本发明的组合物可以被施用至患者。本发明将支持具有增强免疫治疗性功效(例如car-t功能)和结果的潜力，同时限制crs或相似响应的风险，同时还具有使得预防以及干预的方案能够标准化的潜力的治疗算法的开发。此类治疗算法可以包括例如组合疗法和/或剂量方案。本发明的组合物用于在降低或防止一个或更多个不期望的作用中使用。不期望的作用可以选自细胞因子释放综合征和与炎性肠病相关的症状。组合物可以包含至少一种另外的活性成分，例如至少一种免疫抑制剂。特别地，不期望的作用可以选自crs和与以下相关的症状：炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、移植物抗宿主病、胃肠移植物抗宿主病、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、回肠炎、消化性溃疡、柯林氏溃疡、阑尾炎、结肠炎、伪膜性结肠炎、憩室病、憩室炎、结肠袋炎、胶原性结肠炎、宏观性结肠炎(macorscopiccolitis)、腹泻性结肠炎、子宫内膜异位症、结肠直肠癌和腺癌。这些症状也可以与直肠炎相关。症状可以与原发性硬化性胆管炎、家族性腺瘤性息肉病或肛周克罗恩病，包括肛周瘘相关。树突状细胞可以在不期望的作用中发挥作用。本发明的组合物可以抑制树突状细胞中的nfat活化。例如，疗法可以包括修饰的树突状细胞，诸如dc-adgm-caix(kitepharma)，被修饰以表达由gm-csf和caix组成的融合蛋白的树突状细胞。更一般地，免疫细胞，例如固有免疫细胞和适应性免疫细胞，可以在不期望的作用中发挥作用。本发明的组合物可以抑制免疫细胞，例如git中的免疫细胞诸如树突状细胞中的nfat活化。免疫细胞可以是疗法的一部分，例如同种异体细胞，疗法可以包括修饰的树突状细胞，诸如在上一段落中讨论的那些，或者免疫细胞可以是自体的。根据该方面的环孢菌素组合物可以被口服施用，例如以提供即刻释放组合物。还预期了将组合物例如以灌肠剂或栓剂的形式直肠施用至gi道。还预期了组合物的其他施用途径，例如可以将组合物通过例如十二指肠内施用、空肠内或回肠内施用直接施用至git。此类施用途径使得组合物能够绕过胃(以及任选地gi道的其他部分)以用于递送至下gi道中的特定点。这些施用途径可以使用例如在gi道内的期望位置处具有出口的合适的管道来实现。合适地，将管道经口或鼻腔插入到gi道中。可选地，施用可以通过胃管道或者连续或不连续的经皮内窥镜下胃造瘘术(peg)管道来实现。peg是一种内窥镜医学程序，其中管(peg管)通过腹壁进入患者的胃中。这种施用方法可以特别地适于由于例如吞咽困难或镇静而不能口服药物的患者。组合物可以是固体组合物。组合物可以用肠溶包衣(例如延迟释放聚合物包衣、立即释放聚合物包衣)进行包覆或无包衣，包衣(或其不存在)使得组合物能够在git，例如在小肠和/或结肠的部位处释放。组合物可以包含油相，油相任选地包含nfat抑制剂。组合物还可以包含水凝胶形成聚合物基质。组合物可以任选地包含表面活性剂。组合物可以任选地包含油相。油相优选地分散于水凝胶形成聚合物基质中。本发明的组合物可以是包含nfat抑制剂(任选地环孢菌素)和水凝胶形成聚合物基质和/或(优选地和)表面活性剂和/或(优选地和)任选地分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相的组合物。表面活性剂可以是本文别处定义的任何表面活性剂。表面活性剂任选地可以是或者可以包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且可以不包含或者可以不是聚乙二醇醚或酯。组合物可以是固体组合物。组合物可以呈干珠的形式。组合物可以呈干胶体的形式。优选地组合物用于口服施用。任选地，nfat抑制剂(任选地环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和油相被包含在芯内。因此，组合物可以包含芯。因此，组合物可以包含芯，其中芯包含环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相。芯可以是任选地由液体胶体固化形成的干燥胶体，即它可以是干燥的胶体组合物。组合物可以是固体胶体或者组合物可以呈固体胶体形式，即它可以是固体胶体组合物。液体胶体可以包含连续相和分散相和油相，所述连续相是或者包含水凝胶形成聚合物，所述分散相是或者包含nfat抑制剂，其中所述液体胶体还包含表面活性剂(也被称为第一表面活性剂)。本发明的固体胶体组合物可以包含连续相和分散相和油相，所述连续相是或者包含水凝胶形成聚合物基质，所述分散相是或者包含环孢菌素a，其中所述胶体液体组合物或固体胶体组合物还包含表面活性剂(也被称为第一表面活性剂)，所述表面活性剂(也被称为第一表面活性剂)包含或者是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。在实施方案中，油相包含nfat抑制剂的溶液。因此，nfat抑制剂可以溶解于油相中，例如完全地溶解、基本上完全地溶解或部分地溶解。因此，油相可以包含nfat抑制剂的溶液和一些未溶解的nfat抑制剂。nfat抑制剂可以是钙调磷酸酶抑制剂。nfat抑制剂可以是脂溶性的。nfat抑制剂可以选自：环孢菌素、环孢菌素衍生物、他克莫司衍生物、吡唑类、吡唑衍生物、磷酸酶抑制剂、s1p受体调节剂、毒素、对乙酰氨基酚代谢物、真菌酚类化合物、冠状血管扩张剂、酚醛、黄烷醇类、噻唑衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、苯并噻吩衍生物、楝酰胺衍生物、二芳基三唑类、巴比妥酸类(barbiturates)、吩噻嗪类、血清素拮抗药、水杨酸衍生物、来源于蜂胶或石榴的酚类化合物、咪唑衍生物、吡啶鎓衍生物、呋喃香豆素、生物碱、三萜类化合物、萜类化合物、寡核苷酸或肽。nfat抑制剂可以选自：环孢菌素、他克莫司、a285222、草藻灭(endothall)、4-(氟甲基)苯基磷酸酯fmpp(4-(fluoromethyl)phenylphosphatefmpp)、去甲斑蝥素、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)、冈田酸(okadaicacid)、rcp1063、cya/cypa(亲环蛋白a)、isa247(voclosporin)/cypa、[dat-sar]3-cya、fk506/fkbp12、ascomyxin/fkbp12、吡美莫司/fkbp12、1,5-二苯甲酰氧基甲基去甲斑蝥素、am404、btp1、btp2、dibefurin、双嘧达莫、棉酚、山奈酚、lie120、nci3、pd144795、roc-1、roc-2、roc-3、st1959(dll111-it)、硫喷妥钠(thiopental)、戊巴比妥(pentobarbital)、硫戊巴比妥(thiamylal)、司可巴比妥(secobarbital)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、托烷司琼(tropisetron)、ur-1505、win53071、咖啡酸苯基乙酯、krm-iii、ym-53792、安石榴甙、欧前胡素、喹诺酮生物碱类化合物1和3、impressicacid、齐墩果烷三萜化合物3、五味子脂素n(gomisinn)、can457-482-aid、can424-521-aid、mfatc2106-121-spreit、vivit肽、r11-vivit、zizitcis-pro、inca1、inca6、inca2、akap79330-357、rcan1、rcan1-4141-197-外显子7、rcan1-4143-163-cic肽、rcan1-495-118-sp重复肽、lxvpc1肽、mcv1、vaca、a238l、和a238l200-213。优选地，nfat抑制剂是环孢菌素。在整个本说明书中，术语环孢菌素可以指该类化合物或环孢菌素a。优选地，使用环孢菌素指关于环孢菌素a。nfat抑制剂(任选地环孢菌素)以按基于芯干重或组合物干重的重量计从约5％至约20％、从约8％至约15％或从约9％至约14％的量合适地存在于组合物中。nfat抑制剂(任选地环孢菌素)以按液体组合物重量计多达10％，任选地从约1％至约10％、从约2％至约8％、从约3％至约6％、从约3％至约5％的量合适地存在于液体组合物中。任选地，环孢菌素可以以按液体组合物重量计的约4％存在于液体组合物中。本文描述的组合物可以用于将nfat抑制剂局部递送至git中的特定位置，例如本文描述的固体组合物可以适于在至少结肠中提供nfat抑制剂的释放。组合物可以用于以活性形式(例如以溶解形式)在git中局部提供nfat抑制剂，从而在git内提供以活性(可用)形式的高浓度的nfat抑制剂，在git内它起降低或防止疗法的不期望的作用，同时维持对所治疗状况诸如癌症的治疗性作用。nfat抑制剂以活性形式(例如溶解形式)的释放允许将高浓度的nfat抑制剂直接吸收到git的局部组织诸如结肠中。然而，如以上描述的，某些nfat抑制剂，特别地环孢菌素a的全身性暴露具有许多不期望的副作用。因此，使环孢菌素的全身性暴露最小化同时维持git组织中治疗性有益浓度的环孢菌素a组合物将是期望的。本发明的组合物还可以用于将nfat抑制剂递送至允许nfat的全身性吸收和调节的git部位。组合物可以用于提供以溶解形式的nfat抑制剂，从而提供以活性(可用)形式的高浓度的nfat抑制剂。例如，组合物可以适于在胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)、大肠(盲肠、结肠或直肠)或其组合中释放nfat抑制剂。优选地，nfat抑制剂的全身性吸收可以用适于在胃和/或小肠(十二指肠、空肠和/或回肠)中释放nfat抑制剂的组合物来实现，优选地释放是在十二指肠、空肠和/或回肠中。组合物可以包含包衣以控制或调节环孢菌素从组合物的释放。有利地，包衣是聚合物包衣以提供环孢菌素从组合物的立即、延迟和/或持续释放。合适地，此类包衣在下文中更详细地描述并且包括是或者包含选自以下的包衣的包衣：控制释放聚合物、持续释放聚合物、肠溶聚合物、ph非依赖性聚合物、ph依赖性聚合物和特别地易于被胃肠道中的细菌酶降解的聚合物、或者两种或更多种此类聚合物的组合。在特定的实施方案中，包衣是或者包含ph非依赖性聚合物，例如是或者包含乙基纤维素的包衣。在另外的具体的实施方案中，包衣是或者包含ph非依赖性聚合物，例如乙基纤维素，以及任选地水溶性多糖，例如果胶或壳聚糖或其组合，特别地果胶。在实施方案中，上一段落中提及的包衣是外包衣，也被称为第二包衣。组合物可以任选地包含另外的包衣，被称为底包衣(sub-coat)或第一包衣。第一包衣和第二包衣的各自聚合物是不同的。通常第二包衣不具有在第一包衣中发现的任何聚合物；例如，如果第一包衣包含(例如是)羟丙基甲基纤维素，则第二包衣将也不包含羟丙基甲基纤维素。另外，预期了这样的情况，在第一包衣是或者包含纤维素醚的水溶性醚或酯的情况下，第二包衣的主要组分(例如多于50％)是或者包含与第一包衣的组分不同的聚合物。因此，第一包衣和第二包衣合适地提供两层材料作为组合物的一部分。应当理解的是，当第二包衣包含组分混合物时，外部第二包衣的次要组分可以与底包衣的材料相同。例如，当第一包衣是或者包含hpmc且第二包衣包含乙基纤维素时，乙基纤维素可以任选地进一步包含少量(例如少于50％、40％、30％或20％)的第一包衣材料，在该实例中为hpmc。在此类实施方案中，第一包衣和第二包衣被认为是不同的。在药物组合物不包含第二包衣的实施方案中，不期望的症状可以与影响小肠的状况相关。此类组合物可以能够降低或防止与选自乳糜泻或克罗恩病的状况相关的症状。本发明的组合物可以包含nfat抑制剂(任选地环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相。任选地，组合物还可以包含第一包衣，其中第一包衣是或者包含如以上和本文别处描述的水溶性纤维素醚。除了第一包衣或者可选地第一包衣以外，组合物可以包含第二包衣。任选地，第二包衣是或者包含包衣，合适地聚合物包衣，以控制或调节活性成分从组合物的释放。聚合物包衣可以如本说明书中别处进一步描述的。在组合物包含第一包衣和第二包衣的情况下，第二包衣可以在第一包衣的外部。组合物可以包含：芯(其中所述芯包含nfat抑制剂(任选地环孢菌素))、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相；在芯外部的第一包衣(其中所述第一包衣是如以上和本文别处描述的水溶性纤维素醚)；和在第一包衣外部的第二包衣，其中所述表面活性剂如本文描述的。在整个本说明书中，“芯”可以指包含环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、如本文描述的表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相的芯。根据本发明的实施方案，表面活性剂任选地是中链或长链脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或其组合，第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚，并且所述组合物还包含在第一包衣外部的第二包衣，其中第二包衣是或者包含包衣，合适地为聚合物包衣，以控制或调节活性成分从组合物的释放。聚合物包衣可以如本说明书中别处进一步描述的。第一包衣合适地可以是或者包含水溶性纤维素醚。水溶性纤维素醚可以是任何纤维素醚或纤维素醚的衍生物，例如溶于水的纤维素醚的酯。因此，水溶性纤维素醚可以选自：烷基纤维素；羟烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素；和羧烷基纤维素。合适地，第一包衣是或者包含一种或更多种选自以下的水溶性纤维素醚：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合。在特定的实施方案中，第一包衣是或者包含水溶性羟丙基甲基纤维素。存在于第一包衣(底包衣)中的水溶性纤维素醚及其水溶性衍生物(例如纤维素醚的水溶性酯)合适地形成按第一包衣的干重的重量计的至少20％、40％、50％、60％、70％、80％、85％或90％。根据本发明，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含芯和第一包衣，其中所述芯包含环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，并且所述第一包衣包含或者是水溶性纤维素醚并且由于所述第一包衣为按芯的重量计的从0.5％至20％，所述第一包衣以对应于重量增加的量存在，其中所述表面活性剂如本文描述的是例如中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。本发明的第一包衣改变活性成分从组合物的释放。将期望的是组合物上的包衣将减慢活性成分在组合物内的释放速率。人们可以合理地预期这是因为用另外的材料包衣组合物将为接触到组合物中的活性成分的溶解介质提供另外的屏障。与该预期结果相比之下，本发明的组合物包含包衣，所述包衣包含或者是水溶性纤维素醚，与不含所述包衣的组合物相比，所述包衣增加活性成分的释放速率。另外，本发明的包衣具有将活性成分维持在溶液中的有益作用，而缺乏本发明包衣的相当组合物随着时间的推移在溶液中提供更少的活性成分。不希望受理论束缚，认为包衣防止活性成分从溶液沉淀，从而维持溶液中更高量的活性物。在整个本申请中，活性成分、活性物和药物活性成分可互换使用，并且所有均指nfat抑制剂，任选地环孢菌素，优选地环孢菌素a。本发明的组合物可以采用本领域技术人员已知的任何形式。优选地组合物是口服组合物。组合物可以呈单个迷你珠(minibead)或多个迷你珠的形式。因此，本发明提供了本发明的多个迷你珠。相似地，本发明提供了一种包含含有多个迷你珠的单位剂型的多个迷你珠制剂。本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含芯和第一包衣，其中所述芯包含nfat抑制剂、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，并且所述第一包衣包含或者是水溶性纤维素醚并且所述第一包衣具有从1μm至1mm的厚度，其中所述表面活性剂如本文描述的是例如中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。本发明的任何药物组合物可以包含另外的包衣，在本文中被称为第二包衣。第二包衣可以在第一包衣外部。第二包衣可以是或者包含延迟释放聚合物。在本发明的任何实施方案和任何方面中，第一包衣和第二包衣可以不同。因此，本发明预期了一种药物组合物，所述药物组合物包含芯、第一包衣和在第一包衣外部的第二包衣，其中所述芯包含nfat抑制剂、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述第一包衣包含或者是水溶性纤维素醚(例如hpmc)，并且所述第二包衣包含或者是延迟释放聚合物(例如乙基纤维素)。本发明的任何方面或实施方案的组合物可以呈固体胶体的形式。此外，组合物的芯可以呈固体胶体的形式。胶体包含连续相和分散相。在下文和本发明的详细描述中更详细地定义了可以用于形成芯的合适的连续相和分散相。连续相可以包含或者是水凝胶形成聚合物基质。因此，在连续相是水凝胶形成聚合物基质的情况下，本发明的组合物可以采取包含分散相的水凝胶形成聚合物的固体单元的形式。分散相可以是分散于连续相或水凝胶形成聚合物基质中的液滴。分散相可以包含或者是油相。因此，本发明提供了包含连续相和分散相的以固体胶体形式的组合物，其中所述连续相包含或者是水凝胶形成聚合物基质，并且所述连续相是或者包含油相，其中所述组合物还包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)和表面活性剂。优选地，表面活性剂是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。油相可以包含溶液中的环孢菌素。组合物可以包含含有连续相和分散相的以固体胶体形式的芯，其中所述连续相包含或者是水凝胶形成聚合物基质，并且所述连续相是或者包含油相，其中所述芯还包含nfat抑制剂和表面活性剂。油相可以包含nfat抑制剂，任选地在溶液中。固体胶体组合物或芯的连续相是或者包含水凝胶形成聚合物基质。在实施方案中，水凝胶形成聚合物基质是或者包含水胶体、非水胶体胶或壳聚糖。在特定的实施方案中，水凝胶形成聚合物基质是或者包含明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、海藻酸盐(alginates)、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀酸酯化的明胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、油树脂、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯的聚合产物以及前述任一种的任何衍生物；或两种或更多种此类聚合物的混合物。在另外的实施方案中，水凝胶形成聚合物基质是或者包含选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶或其组合的水胶体，任选地选自明胶和琼脂或其组合的水胶体。特别地，水凝胶形成聚合物基质的聚合物是或者包含明胶。在实施方案中，水凝胶形成聚合物不包含纤维素或纤维素衍生物，例如不包含纤维素醚。在本发明的该方面，组合物可以呈固体胶体形式，所述胶体包含连续相和分散相，并且nfat抑制剂可以处于溶液中或悬浮于分散相中。例如，环孢菌素可以处于分散相的溶液中。应当理解的是，以上描述的单独实施方案可以与所描述的其他实施方案中的一个或更多个组合以提供本发明的另外的实施方案。第一包衣可以与芯接触。第二包衣可以在第一包衣上。在实施方案中，第一包衣与芯接触并且第二包衣在第一包衣上。第二包衣可以是或者可以包含延迟释放聚合物并且所述延迟释放聚合物可以选自肠溶聚合物、ph非依赖性聚合物、ph依赖性聚合物和特别地易于被胃肠道中的细菌酶降解的聚合物、或者两种或更多种此类聚合物的组合。因此，第二包衣可以是任何以上提及的延迟释放聚合物，或者任何可以是或具有关于下文提及的延迟释放聚合物提及的特征。在实施方案中，延迟释放聚合物可以在具有ph大于6.5的水性介质中是水溶性或水可渗透的。延迟释放聚合物可以是或者包含ph非依赖性聚合物，例如乙基纤维素。在本发明的任何方面和任何实施方案中，水溶性纤维素醚可以选自以下的任一种或组合：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。水溶性纤维素醚可以优选地是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在实施方案中，第一包衣可以是或者包含羟丙基甲基纤维素，并且第二包衣可以是或者包含乙基纤维素。第一包衣的重量增加的公开内容以按芯的重量计的％给出。相似地，第二包衣的重量增加以按芯的重量计的％给出，其中在芯上不存在第一包衣(底包衣)。在组合物包含第一包衣的情况下，第二包衣的重量增加以按被第二包衣包覆的组合物(例如芯和第一包衣)的重量％给出。水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质可以是或者包含水胶体、非水胶体胶或壳聚糖。水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质可以是可逆的水胶体，例如热可逆的水胶体或热可逆的水凝胶形成聚合物。可选地，水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质可以是或者包含不可逆的水胶体。水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质可以是或者包含明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、海藻酸盐、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀酸酯化的明胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、油树脂、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯的聚合产物以及前述任一种的任何衍生物；或一种或更多种此类水凝胶形成聚合物的混合物。水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质可以是或者包含选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶或其组合的水胶体，任选地选自明胶和琼脂或其组合的水胶体，更任选地水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质是或者包含明胶。水凝胶形成聚合物基质是或者包含非水胶体胶，任选地选自海藻酸的交联盐。在优选的实施方案中，水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质是或者包含明胶。在实施方案中，水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质还包含增塑剂，任选地选自甘油、多元醇例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或其混合物，特别地山梨糖醇的增塑剂。水凝胶形成聚合物基质可以包封nfat抑制剂。nfat抑制剂可以被包封于溶液中。环孢菌素可以处于溶液中或悬浮于也由水凝胶形成聚合物基质包封的组合物的另一组分，例如别处讨论的油相或分散相中。分散相可以是固体、半固体或液体。特别地，分散相可以是液体。在其他特定情况下，分散相可以是半固体，例如它可以是蜡质的。分散相可以是或者包含油相，例如油相可以是固体、半固体或液体。合适地，分散相或油相是或者包含液体脂质以及任选地与其混溶的溶剂。液体脂质任选地是中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(特别地中链甘油三酯)。nfat抑制剂可以溶解于分散相中。nfat抑制剂可以悬浮于分散相中。分散相可以如本文别处描述的，例如它可以如刚刚前述两个段落中描述的。油相或分散相可以是或者可以包含液体脂质。特别地，油相或分散相可以包含或者是短链、中链或长链甘油三酯制剂或其组合，例如辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯，即辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯制剂。因此，在实施方案中，组合物包含环孢菌素，水凝胶形成聚合物基质，表面活性剂和包含短链、中链或长链甘油三酯制剂或其组合(任选辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯，即辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯制剂)并且分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相。组合物可以呈干胶体的形式。组合物可以呈珠的形式。在特定的实施方案中，分散相或油相还包含溶剂，因此任选地分散相或油相可以是或者包含液体脂质和溶剂。溶剂可以与所述液体脂质和水混溶，任选地其中所述溶剂选自2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和聚(乙二醇)，特别地其中所述溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在另外的实施方案中，分散相或油相是或者包含中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(特别是中链甘油三酯)、2-(乙氧基乙氧基)乙醇和表面活性剂。如该段落中描述的分散相或油相可以包含环孢菌素，所述环孢菌素可以任选地处于溶液中。合适地，nfat抑制剂溶于溶剂中。溶剂可以是醇(例如乙醇或异丙醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)或二醇醚。溶剂可以是二醇醚(glycolether)，例如乙二醇醚(ethyleneglycolether)，更特别是烷基、芳基或芳烷基乙二醇醚。溶剂可以是选自2-甲氧基乙醇；2-乙氧基乙醇；2-丙氧基乙醇；2-异丙氧基乙醇；2-丁氧基乙醇；2-苯氧基乙醇；2-苄氧基乙醇；2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇的二醇醚。更特别地，溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或2-苯氧基乙醇。特定的溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。优选地，油相或分散相包含短链、中链或长链甘油三酯制剂或其组合(任选地辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯，即辛酸甘油三酯制剂/癸酸甘油三酯制剂)。当油相或分散相包含短链、中链或长链甘油三酯制剂或其组合时，甘油三酯基本上是所有的分散相或油相(任选地液体脂质)。例如，油相或分散相可以包含以大于80％的油相或分散相(任选地液体脂质)的量的短链、中链或长链甘油三酯制剂，任选地大于85％、90％、95％、97％、98％或99％。合适地，短链、中链或长链甘油三酯制剂基本上不含甘油单酯或甘油二酯。例如，表面活性剂可以包含少于10％、8％、5％、3％、2％或1％的甘油单酯或甘油二酯。在实施方案中，组合物还包含一种或更多种另外的表面活性剂，优选地一种另外的表面活性剂。另外的表面活性剂可以是本文公开的任何表面活性剂。在整个说明书中，另外的表面活性剂可以被称为第二表面活性剂或另外的表面活性剂，并且这些术语可互换使用。在本发明的详细描述中更详细地描述了用于第二表面活性剂的合适的表面活性剂。优选地第二表面活性剂是阴离子型表面活性剂。例如，第二表面活性剂可以是烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠。在其中液体组合物呈胶体的形式的那些实施方案中，组合物呈固体胶体的形式或者组合物包含呈固体胶体的形式的芯，所述胶体包含连续相和分散相，其中所述连续相包含水凝胶形成聚合物基质并且第二表面活性剂可以存在于连续相、分散相或两者中。优选地第二表面活性剂存在于连续相中，并且第一表面活性剂存在于分散相中。因此，液体组合物的水相可以包含第二表面活性剂并且油相可以包含第一表面活性剂。在一个实施方案中，芯还包含存在于至少连续相中的一种另外的表面活性剂，所述表面活性剂具有大于10，例如大于20的hlb值。组合物可以具有通过将分散相与连续相混合以形成胶体形成的组合物的特征，其中所述连续相是包含水凝胶形成聚合物的水相并且所述分散相是油相，其中药物活性成分处于连续相或分散相中，其中胶体被凝胶化以形成组合物。因此，组合物呈固体胶体的形式。此外，组合物可以包含具有通过将分散相与连续相混合以形成胶体形成的芯的特征的芯，其中所述连续相是包含水凝胶形成聚合物的水相并且所述分散相是油相，其中药物活性成分处于连续相或分散相中，其中胶体被凝胶化以形成芯。因此，芯呈固体胶体的形式。组合物或芯包含环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和油相，并且可以具有通过包括以下的方法获得的组合物的特征：(i)将水凝胶形成聚合物溶解于水性液体中以形成水相溶液；(ii)将nfat抑制剂溶解于油相中以形成溶液；(iii)将水相溶液(i)和油相溶液(ii)混合以形成胶体(任选地乳液)；(iv)通过喷嘴喷射所述胶体以形成液滴；(v)引起或允许水凝胶形成聚合物凝胶化或固化以形成水凝胶形成聚合物基质；以及(vi)干燥固体。水相和油相可以以从1:4至1:10，任选地从1:4至1:8、从1:5至1:7的油相与水相比率来混合(例如，在步骤(iii)中)。例如，油相与水相比率可以是1:4、1:5、1:6或1:7。油相溶液(ii)可以通过将nfat抑制剂溶解或分散于合适的疏水性液体中来制备。疏水性液体可以是例如本文描述的任何油或液体脂质。例如，疏水性液体可以是或者包含饱和或不饱和脂肪酸或甘油三酯，或其与聚乙二醇的酯或醚。用于油相的特定油是或者包含甘油三酯，例如包含中链甘油三酯的油，任选地其中所述油包含选自具有6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子的脂肪酸例如c8-c10脂肪酸的至少一种脂肪酸的甘油三酯。合适地，水相溶液(i)还包含例如，如本文别处描述的阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠(sds)。具有通过以上描述的方法获得的芯(例如通过该方法获得的芯)的特性的芯可以被包覆以提供包含或者是水溶性纤维素醚的包衣，任选地具有第二包衣以控制或修改释放，优选地如以上和本文描述的聚合物包衣。包覆的组合物可以通过将包衣应用至芯，例如，将如描述的第一包衣和第二包衣应用至芯来获得。在包衣被应用之前，可以通过具有以上描述的步骤(i)至(vi)或(i)至(v)的方法制成芯。下文描述了用于应用包衣的合适方法，并且包括通过将包衣组合物喷涂到芯上来应用包衣。具有步骤(i)至(vi)或(i)至(v)的方法本身形成本发明的各个方面。组合物或芯还可以包含第二表面活性剂(还被称为另外的表面活性剂)，任选地其中第二表面活性剂是任选地选自烷基硫酸盐(alkylsulphates)、羧酸盐(carboxylates)或磷脂的阴离子型表面活性剂，或者任选地选自基于脱水山梨糖醇的表面活性剂、peg-脂肪酸、脂肪醇乙氧基化物(fattyalcoholethoxylates)、烷基酚乙氧基化物(alkylphenolethoxylate)、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、烷基葡糖苷或甘油脂肪酸或泊洛沙姆的非离子型表面活性剂，或者其组合。因此，本发明的液体组合物可以包含至少以下特征：包含水凝胶形成聚合物的水相、第一表面活性剂和分散于溶解有环孢菌素的水相中的油相以及第二表面活性剂。相似地，本发明的组合物可以包含至少以下特征：环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、第一表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相以及第二表面活性剂。在实施方案中，如以上定义的第二表面活性剂可以是组合物中唯一的表面活性剂。在组合物呈固体胶体的形式的实施方案中，第二表面活性剂可以处于分散相或连续相中。第二表面活性剂可以处于连续相中并且可以是阴离子型表面活性剂，例如选自脂肪酸盐和胆盐的至少一种表面活性剂，特别地烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠。分散相中的表面活性剂可以是非离子型表面活性剂。在实施方案中，组合物包含第二表面活性剂，所述第二表面活性剂是或者包含处于连续相中的阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。在实施方案中，组合物还包含选自以下的赋形剂的组合：阴离子型表面活性剂和溶剂；阴离子型表面活性剂和油；以及阴离子型表面活性剂、溶剂和油。优选地，阴离子型表面活性剂是烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠，油是中链甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯(任选中链甘油三酯，例如辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯，并且溶剂是2-(乙氧基乙氧基)乙醇。组合物还可以包含选自以下的赋形剂：表面活性剂、增溶剂、渗透增强剂、崩解剂、结晶抑制剂、ph调节剂、稳定剂或其组合。本发明的组合物可以包含分散相或油相，或者在组合物包含芯的情况下芯可以包含分散相或油相，其中所述分散相或油相是或者包含：nfat抑制剂(例如，环孢菌素)；中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合，所述中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合不包含或不是聚乙二醇醚或酯，诸如中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯；中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，例如辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以及溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇并且组合物或芯还可以包含连续相或水相，所述连续相或水相是或包含：阴离子型表面活性剂，例如选自脂肪酸盐和胆盐的至少一种表面活性剂，特别地烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠；水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质是或者包含选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶或其组合的水胶体，任选地选自明胶和琼脂或其组合的水胶体，更任选地水凝胶形成聚合物基质的聚合物是或者包含明胶；以及任选地增塑剂，例如选自甘油、多元醇例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或其混合物，特别地山梨糖醇的增塑剂。在一个实施方案中，组合物包含芯和在芯外部的包衣，其中所述芯呈固体胶体的形式，所述胶体包含连续相和分散相，其中所述分散相是或者包含：nfat抑制剂(任选地，环孢菌素)；中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，所述中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合不包含或不是聚乙二醇醚或酯，例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯；中链甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，例如辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以及共溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇；并且其中所述连续相是或者包含：水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质是或者包含选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶或其组合的水胶体，任选地选自明胶和琼脂或其组合的水胶体，更任选地水溶性聚合物基质的聚合物是或者包含明胶；任选地增塑剂，任选地选自甘油、多元醇例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或其混合物，特别地山梨糖醇的增塑剂；以及阴离子型表面活性剂，例如选自脂肪酸盐和胆盐的至少一种表面活性剂，特别地烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠；并且其中在芯上的包衣是如本文描述的第一包衣或第二包衣。合适地，包衣包含第一包衣和在第一包衣外部的第二包衣；并且其中第一包衣是为或者包含如以上描述的水溶性纤维素醚的包衣；并且第二包衣是或者包含如以上定义的包衣，合适地聚合物包衣，以控制或调节环孢菌素a从组合物的释放。在包含例如如刚刚前述段落中提及的第一包衣和/或第二包衣的实施方案中，特定的第一包衣是或者包含羟丙基甲基纤维素，并且在第一包衣外部的特定第二包衣是或者包含ph非依赖性聚合物，例如乙基纤维素；更特别地，第二包衣是或者包含乙基纤维素以及任选地多糖，所述多糖选自水溶性和天然存在的多糖，例如果胶或另一种水溶性天然存在的多糖。因此第二包衣可以包含果胶或另一种所述多糖，或者它可以基本上不含果胶和其他所述多糖。因此公开了包含乙基纤维素作为控制释放聚合物并且还包含果胶或另一种所述多糖的第二包衣以及包含乙基纤维素作为控释聚合物且不进一步包含果胶或另一种所述多糖的第二包衣。任选地包含明胶的水凝胶形成聚合物可以以300mg/g至700mg/g(任选地380mg/g至500mg/g)的量存在。中链甘油单酯，甘油二酯和/或甘油三酯可以以20mg/g至200mg/g(任选地40mg/g至80mg/g)的量存在。溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇可以以100mg/g至250mg/g(任选地160mg/g至200mg/g)的量存在。不包含或者不是聚乙二醇醚或酯，例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯的中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合可以以80mg/g至200mg/g(任选地100mg/g至150mg/g)的量存在。阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，可以以多达100mg/g或多达50mg/g(任选地15–50mg/g，优选地25–50mg/g或25–45mg/g)的量存在。组合物或芯可以包含含有任选地以300mg/g至700mg/g的量的明胶的水凝胶形成聚合物，所述芯还包含任选地以20mg/g至200mg/g的量的中链甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，其中所述组合物或芯还包含以下组分：任选地以100mg/g至250mg/g的量的溶剂，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；不包含或者不是聚乙二醇醚或酯，例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯的任选地以80mg/g至200mg/g的量的中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合；以及任选地以多达50mg/g的量的阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。如将认识到的，组合物或芯还包含nfat抑制剂(任选地环孢菌素)。组合物或芯可以包含：例如，是或者包含以300mg/g至700mg/g的量的明胶的水凝胶形成聚合物；以多达约250mg/g，例如50mg/g至250mg/g的量的nfat抑制剂(任选地环孢菌素)；以20mg/g至200mg/g的量的中链甘油三酯，例如miglyol810，任选地其当存在时以100mg/g至250mg/g的量的溶剂，例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇；表面活性剂，所述表面活性剂包含中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合，所述中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合不包含或者不是聚乙二醇醚或酯，例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯，以80mg/g至200mg/g的量；以及以多达50mg/g，例如10mg/g至50mg/g或任选地20mg/g至45mg/g的量的阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。组合物或芯可以包含：以380–500mg/g的量的明胶；以90–250mg/g(任选地90–200mg/g或90–160mg/g)的量的环孢菌素；以及以40–80mg/g的量的辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以160–200mg/g的量的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；以100–150mg/g的量的甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯；以及以15–50mg/g(任选地25–50mg/g或25–45mg/g)的量的sds；以及任选地以30–80mg/g的量的d-山梨糖醇。组合物或芯可以包含：以380–500mg/g的量的明胶；以90–140mg/g的量的环孢菌素；以及以40–80mg/g的量的辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以160–200mg/g的量的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；以100–150mg/g的量的甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯；以及以15–50mg/g(任选地25–50mg/g或25–45mg/g)的量的sds；以及任选地以30–80mg/g的量的d-山梨糖醇。组合物或芯可以是胶体。在组合物或芯是胶体的情况下，nfat抑制剂，例如环孢菌素，可以溶解于胶体的分散相中。组合物或芯可以是胶体；因此，组合物或芯可以包含连续相和分散相，其中所述连续相包含：以380–500mg/g的量的明胶；以及任选地以30–80mg/g的量的d-山梨糖醇；所述分散相包含；以90–140mg/g的量的环孢菌素；以及以40–80mg/g的量的辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；并且所述组合物还包含：以160–200mg/g的量的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；以100–150mg/g的量的甘油单油酸酯和/或甘油二油酸酯；以及以15–50mg/g的量的sds。胶体组合物或芯，包含连续相，所述连续相包含：水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质包含以300mg/g至700mg/g的量的明胶；分散相，所述分散相包含：以多达200mg/g的量的环孢菌素；以及以20mg/g至200mg/g的量的中链甘油三酯；并且所述组合物还包含：以100mg/g至250mg/g的量的溶剂；表面活性剂(第一表面活性剂)，所述表面活性剂(第一表面活性剂)是或者包含中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合，所述中链或长链脂肪酸单酯或二酯或其组合不包含或不是聚乙二醇醚或酯，例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯；以及以多达50mg/g的量的阴离子型表面活性剂(第二表面活性剂)。在提及mg/g组分的以上实施方案中，浓度是基于组合物的干重。合适地在以上刚刚描述的六种组合物或芯中，组合物是包含分散相和连续相的胶体；其中所述分散相包含环孢菌素、中链甘油三酯和中链或长链脂肪酸单酯或二酯表面活性剂；并且所述连续相包含水凝胶形成聚合物(例如明胶)和阴离子型表面活性剂(例如sds)。本发明在其范围内包括组合物，其中芯是具有分散相的胶体并且胶体的连续相(基质相)还包括药物活性成分的分散颗粒，例如微粒或纳米颗粒。否则分散相和连续相可以如本说明书中别处描述的。本发明的组合物和/或芯可以呈迷你珠的形式。可能的是，芯是迷你珠，并且在适用的情况下，与芯结合的第一包衣和第二包衣呈迷你珠的形式。然而，芯是迷你珠且组合物不是迷你珠可以是可能的。组合物可以另外地包含多个迷你珠。因此，本发明预期了具有本文公开的药物组合物的特征的迷你珠。组合物或迷你珠可以具有从约0.01mm至约5mm，例如从1mm至5mm，如在从1mm至3mm或1mm至2mm的情况下的最大的横截面尺寸的芯。迷你珠可以是球形的。球形迷你珠可以具有不多于1.5，例如从1.1至1.5的纵横比。本发明的组合物可以用于口服施用。组合物可以被配制为用于口服施用的单位剂型，其包含从0.1mg至1000mg，任选地从1mg至500mg，例如10mg至300mg、或25mg至250mg，合适地约25mg、约35mg、约37.5mg、约75mg、约150mg、约180mg、约210mg、约250mg或约300mg的nfat抑制剂(任选地环孢菌素)。合适地，组合物呈多个迷你珠单位剂型，选自在例如，软胶囊或硬胶囊、明胶胶囊、hpmc胶囊、压缩片剂或小药囊中的多个迷你珠。迷你珠可以如本文别处描述的。根据本发明的另外的特征，提供了包含nfat抑制剂和表面活性剂的组合物，任选地其中所述表面活性剂包含或者是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合。合适地，组合物不包含或不是聚乙二醇醚或酯。合适地，表面活性剂以组合物的按重量计至少6％，例如以组合物的按重量计至少10％、至少15％或至少20％的量存在。任选地，表面活性剂以按重量计从10％至约50％的量存在。根据本发明该方面的组合物还可以包含油相，例如本文描述的任何油相。nfat抑制剂(优选地环孢菌素)可以部分地或完全地溶解于组合物中。合适地，nfat抑制剂(优选地环孢菌素)完全地溶解于组合物中。一种特定的组合物，所述特定的组合物包含：(i)10份至60份的nfat抑制剂(优选地环孢菌素a)；(ii)5份至40份的中链脂肪酸甘油三酯，例如辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；(iii)10份至50份的表面活性剂；以及(iv)0份至60份的溶剂；其中所有份数均为按重量计份数，并且份数(i)+(ii)+(iii)+(iv)的总和＝100。另一种组合物，所述组合物包含：(i)10份至40份的环孢菌素a；(ii)5份至25份的中链脂肪酸甘油三酯，辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；(iii)15份至30份的表面活性剂；以及(iv)10份至60份的溶剂(任选地20份至40份或25份–30份的溶剂)，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)；其中所有份数均为按重量计份数，并且份数(i)+(ii)+(iii)+(iv)的总和＝100。任选地，在该方面，表面活性剂选自甘油辛酸酯、甘油癸酸酯、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯和甘油单亚油酸酯或其组合。本发明另外地提供了一种用于将nfat抑制剂施用至受试者的方法，所述方法包括将本文描述的组合物施用至受试者的胃肠道(任选地口服)。方法可以被执行以降低或防止与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生的不期望的作用。不期望的作用可以选自细胞因子释放综合征(crs)和与炎性肠病相关的症状。不期望的作用可以被降低或防止，同时维持疗法的效力。组合物可以是本文描述的任何组合物。本发明的另外的方面提供了本文描述的组合物用于在制造用于降低或防止与由nfat活化的t细胞介导的疗法结合发生的一种或更多种不期望的作用的药物中使用的用途，其中所述不期望的作用选自细胞因子释放综合征(crs)和与炎性肠病相关的症状，并且其中所述组合物被施用至胃肠道，从而所述一种或更多种不期望的作用被降低或防止，同时维持所述疗法的效力。在本发明的一个方面，提供了一种用于制备组合物的方法，所述方法包括将油相与包含水凝胶形成聚合物的水相混合，其中所述油相具有在溶液中的nfat抑制剂(任选地环孢菌素)并且包含表面活性剂，所述方法还包括使乳液固化的步骤。本发明的组合物可以是具有通过本文描述的方法获得的组合物的特征的组合物。任选地，油相和水相以从1:2至1:12，任选地1:4至1:10、1:4至1:8，例如1:5或1:7的油相与水相比率混合。该方法还可包括以下步骤：用包含hpmc的包衣包覆芯，其中由于包衣的重量增加是药物组合物重量的从0.5％至20％。芯可以包含药物活性成分并且可以是如本说明书中描述的芯。对于某些活性成分，可以期望的是限制或延迟活性物从组合物的释放直至组合物已经通过胃和上gi道。包含第二包衣的本发明的组合物可以特别适于此类应用。第二包衣用于延迟从组合物的释放，而第一包衣(例如hpmc)的存在增加了当组合物在下gi道中释放活性物时释放的活性物的量。由于第二包衣的存在而延迟活性物释放的时间段可以通过适当选择所使用的第二包衣的性质或量来定制。对于给定的第二包衣材料，较高的包衣重量增加通常会增加组合物施用与活性物释放之间的时间段。因此，本发明的组合物可以用于在gi道的待提供的非常特定的部位处提供高水平的活性剂释放。当活性物具有可能由gi道中较高的全身性吸收引起的不期望的副作用时，此类延迟释放组合物可以是特别有益的。所附权利要求的主题通过引用被包括在本说明书中。因此，说明书应当与权利要求一起阅读，并且权利要求中提及的特征适于说明书的主题。例如，方法权利要求中描述的特征也适于说明书中提及的产品，其中特征被体现在产品中。例如，产品权利要求中提及的特征也适于本说明书中包含的相关方法主题。相似地，在说明书中在方法的环境下提及的特征也适于说明书中提及的产品，其中特征被体现在产品中。此外，在说明书中在产品的环境下提及的特征也适于本说明书中包含的相关方法主题。附图简述本发明的实施方案在下文中参考附图被进一步描述，其中：图1是显示小鼠存活的图。图2是显示研究的每一组小鼠随时间的重量变化的图。图3a-3l是显示与小鼠的脾、肺、肝和消化道中的t细胞水平相关的数据的柱状图。图4a-4f是来自每一组的小鼠的结肠中的细胞因子水平的柱状图。图5a-5e是来自每一组的小鼠的小肠中的细胞因子水平的柱状图。图6a-6c是来自每一组的小鼠的脾中的细胞因子水平的柱状图。图7a-7e是来自每一组的小鼠的肺中的细胞因子水平的柱状图。图8是gi中的foxp3+细胞的柱状图。图9是gi中的tnfα产生性t细胞的柱状图。图10示出了来自每一个测试组的小鼠的小肠的组织学切片。图11，来自每一个测试组的小鼠的小肠的组织学切片被染色以示出凋亡的量。详细描述如以上指出的，存在越来越多的依赖于提供或促进nfat活化的t细胞以靶向疾病抗原，特别地肿瘤抗原的疗法。无论何时采用此类活化的t细胞用于预期的治疗性益处，本发明均可以具有使用。nfat活化的t细胞可以是任何nfat活化的t细胞，包括例如nfat活化的自然杀伤t细胞(nk-t细胞)。然而，设想在采用化学疗法和/或放射疗法的预调理方案被用于消耗自体t细胞的情况下，其使用可以是特别有利的。在此类情况下，可能优选的是在整个预调理方案中或至少在活化的治疗性t细胞的应用之前施用根据本发明的组合物。如以上指出的，此类施用在实际细胞疗法时间段期间也可以期望地继续以及在疗法针对血液恶性肿瘤的情况下可以在遵循应用allo-hct期间继续。以上描述了本发明的应用可能是有利的t细胞疗法的实例。优选地，本发明的nfat抑制剂是环孢菌素。本文对活性成分的提及是对nfat抑制剂的提及。这两个术语可互换使用。本文对“环孢菌素”的提及是对环孢菌素a(也被称为环孢菌素和inn环孢菌素)的提及。预期的是其他形式的环孢菌素可以用于本文描述的组合物中，例如环孢菌素-b、-c、-d或-g及其任何的衍生物或前药。也被称为“细胞疗法(cellulartherapy)”或“细胞治疗(cytotherapy)”的“细胞疗法(celltherapy)”是其中将细胞材料施用至患者的疗法，或其中例如通过基于t细胞的疗法例如本文描述的t细胞疗法的直接施用，疗法至患者的施用引发nfat活化的t细胞响应。施用通常通过注射到患者中来进行。细胞材料通常可以是完整的活细胞。例如，细胞疗法包括t细胞，能够经由细胞介导的免疫与癌细胞战斗的修饰的t细胞可以在免疫疗法过程中被注射。当包含nfat抑制剂的组合物与疗法结合使用时，由nfat活化的t细胞介导的疗法的效力的维持可以被认为是疗法是积极的治疗性结果。因此，包含nfat抑制剂的组合物未不利地影响疗法对由该疗法治疗的状况(例如癌症)的所期望的治疗性作用。疗法的积极结果可以由医师容易地鉴定，潜在地基于导致决定开始疗法的相同评分系统或排序来确定。例如，在用由nfat活化的t细胞介导的疗法治疗之前，患者可能具有定义为在以下阶段的癌症：t4n3m1、t4n3m0、t4n2m1、t4n1m1、t4n2m0、t4n1m0、t3n3m1、t3n3m0、t3n2m1、t3n1m1、t3n2m0、t3n1m0、t2n3m1、t2n3m0、t2n2m1、t2n1m1、t2n2m0或t2n1m0；为了疗法的效力的维持，患者癌症可以在用包含nfat抑制剂的组合物结合疗法治疗后在较低阶段被归类。例如，患者可能在治疗之前已经被归类为t4n3m1，并且在用本发明的组合物的辅助施用的疗法之后可以被归类为t3n2m1。术语“疗法的效力的维持”包括以下及其组合：疗法完成缓解或响应；将血清中的t细胞水平(任选地cart细胞水平)保持在有效水平；将血清t细胞水平保持在大约施用本发明组合物之前的水平；并且血清t细胞水平下降施用本发明的组合物之前的至多50％的水平。“疗法的维持”还可以包括：缓解的维持，例如在all的情况下；骨髓的母细胞(blast)％为<5％、<10％、<20％、或<30％。在实体瘤的情况下，“疗法的维持”可以包括原发性或继发性肿瘤的不存在、缺乏转移或抑制肿瘤生长。“疗法的维持”还可以或可选地指防止转移、防止微转移或降低或不增加转移性细胞。当用于治疗患者时，“由nfat活化的t细胞介导的疗法”可以提供以下作用及其组合：(1)降低状态、紊乱或状况的风险，或者抑制，例如延迟状态、紊乱或状况的引发和/或进展；(2)预防例如降低在可能罹患状态、紊乱或状况或预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的患者(例如，人类或动物)中发展的状态、紊乱或状况的风险或者延迟在可能罹患状态、紊乱或状况或预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的患者(例如，人类或动物)中发展的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(3)抑制状态、紊乱或状况(例如，阻止、降低或延迟疾病或其在维持治疗其至少一种临床或亚临床症状的情况下复发的发展)；和/或(4)减轻状况(即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退)。在本发明的组合物用于治疗患者，例如作为与疗法的辅助治疗的情况下，治疗预期以下任一个或更多个：维持患者的健康；恢复或改进患者的健康；并且延迟不期望的作用的进展。对待被治疗的患者的益处可以是在统计学上显著的或对患者或对医师是至少可感知的。将理解的是药物将不一定在其被施用至的每一名患者中产生临床作用，并且本段落将被相应地理解。本文描述的组合物和方法具有用于治疗(therapy)和/或预防由nfat活化的t细胞介导的疗法的不期望的作用的用途。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以用于治疗例如癌症。然而，预想了其中nfat活化的t细胞可以是有益的其他状况。癌症可以是实体瘤或血癌。癌症可以是肉瘤、黑素瘤、皮肤癌、血液恶性肿瘤、血液肿瘤、淋巴瘤、癌或白血病。癌症可以是急性成淋巴细胞性白血病、b细胞急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、b细胞恶性肿瘤、b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如abc-dlbcl、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、b细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、免疫抑制黑素瘤、转移性非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、转移性黑素瘤、脑瘤、激素难治性前列腺癌、前列腺癌、转移性乳腺癌、乳腺癌、iv期黑素瘤、成神经细胞瘤实体瘤、转移性胰腺癌、胰腺癌、骨髓增生异常综合征、卵巢癌、输卵管癌、腹膜肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌或头颈癌。在实施方案中，癌症不是胃肠道的癌症，更特别地，在该实施方案中，癌症不是下gi道的癌症，例如，癌症不是结肠直肠癌。因此，癌症可以是血液癌症，例如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性成淋巴细胞性白血病(all)或非霍奇金淋巴瘤。癌症可以是实体癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌或前列腺癌或黑素瘤。癌症可以是黑素瘤。疗法可以是靶向淋巴组织中，例如git或淋巴结的淋巴组织中的转移性细胞的疗法。任选地，通过疗法治疗的癌症是b细胞急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)或急性髓性白血病(aml)。包含nfat抑制剂的组合物可以用于降低或防止与由本文描述的nfat活化的t细胞介导的疗法相关的不期望的作用，并且这可以包括已经被施用了由nfat活化的t细胞介导的疗法并罹患不期望的作用、并且例如由于用疗法的治疗，其状况已经随后改进的患者的维持疗法。此类患者可以或可以不罹患有症状的紊乱。使用包含nfat抑制剂的组合物的维持疗法旨在阻止、降低或延迟与由nfat活化的t细胞介导的疗法相关的不期望的作用的(重新)出现或进展。包含nfat抑制剂的组合物可以与由nfat活化的t细胞介导的疗法同时、顺序或单独施用，以便提供与疗法相关的不期望的作用的期望的降低或防止。例如，组合物可以在疗法之前或与疗法基本上同时施用，使得当疗法存在于患者体中时，nfat抑制剂存在于gi道中，例如结肠中。可选地，可以在将疗法施用至患者之后将组合物施用至该患者。在疗法已经被施用之后的一段时间内，可能未观察到与疗法相关的不期望的作用。因此，包含nfat抑制剂的组合物可以在施用疗法之后响应于该疗法的不期望的作用的发作而使用，以便改善和降低作用例如crs的发作。因此，组合物可以用作挽救疗法以在疗法的不期望的作用发生之后抵抗其。组合物还可以预防性地用于防止或降低发生疗法的不期望的作用诸如crs的风险。如本文描述的，组合物将nfat抑制剂递送至gi道，例如下gi道，并且合适地介导与疗法相关的不期望的作用，诸如crs，同时维持所述疗法针对正在治疗的状况例如癌症的治疗性效力。“有效量”意指足以实现所期望的治疗，例如，降低或防止一种或更多种不期望的作用并且维持疗法的效力或导致期望的治疗性或预防性响应的量。治疗性或预防性响应可以是使用者(例如，临床医师)将认为是疗法的有效响应的任何响应。还在本领域普通技术人员的技术中的是基于评价治疗性或预防性响应，确定适当的治疗持续时间、适当的剂量和任何潜在的组合治疗。如被应用于本公开内容的组合物(compositionsorcompositions)的术语“干燥”和“干燥的”可以各自包括提及的组合物(compositionsorcompositions)包含按重量计少于5％的游离水例如按重量计少于1％的游离水。然而，如被应用于本公开内容的组合物的“干燥”和“干燥的”主要意指存在于初始固化组合物中的水凝胶已经被充分干燥以形成刚性组合物。在提及固体胶体的情况下，这也指根据本文定义的干燥的胶体。所描述组合物的成分和赋形剂适于预期目的。例如，药物组合物包含药学上可接受的成分。如果不另有陈述，本发明的组合物的成分、组分、赋形剂等适于本文别处讨论的预期的目的中的一个或更多个。为避免疑义，特此陈述在本说明书中在标题“背景”下较早公开的信息与本发明是相关的并且被理解为本发明的公开内容的部分。在本发明被称为制剂的情况下，它与本发明的组合物具有相同的含义。因此，制剂和组合物可互换使用。在整个本说明书的描述和权利要求中，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”及它们的词形变化意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加物、组分、整数或步骤。在整个本说明书的描述和权利要求中，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词时，应当理解本说明书预期多个以及单个，除非上下文另有要求。结合本发明的特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、特征(characteristics)、化合物、化学部分或基团应当理解为可应用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实例，除非与该方面、实施方案或实例不相容。在本说明书中公开的所有特征(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)和/或这样公开的任何方法(method)或方法(process)的所有步骤可以以任何组合来组合，此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明并不被任何前述实施方案的细节限制。本发明扩展至在本说明书中公开特征的任何新颖特征或任何新颖组合(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)，或这样公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。读者的注意被引导到与本说明书同时提交或在本申请之前提交的与本申请有关的、并且向公众开放供查阅的所有论文和文献，并且所有此类论文和文献的内容通过引用并入本文。组合物在实施方案中，组合物包含基质和nfat抑制剂。基质可以用水凝胶形成聚合物形成，并且可以包含聚合物以外的另外的赋形剂。活性成分被包含在基质内。活性成分可以处于溶液或悬浮液、或其组合中；然而，本发明不限于包含活性物的溶液或悬浮液的组合物，并且其包括例如包封于脂质体或环糊精中的活性成分。基质可以包含含有活性成分的内含物(inclusion)；例如，内含物可以包含活性成分被溶解或悬浮于其中的疏水性介质。因此，活性成分可以直接溶解或悬浮于基质中，或者活性成分可以通过活性成分被溶解或悬浮于其中的内含物间接溶解或悬浮于基质中。因此，组合物包含基质形成聚合物，特别地水凝胶形成聚合物。组合物的基质可以是或者包含聚合物基质，所述聚合物基质包含选自水可渗透聚合物、水可溶胀聚合物和生物可降解聚合物的聚合物。特别地，基质是或者包含下文更详细描述的水凝胶形成聚合物。活性成分从组合物的修改释放可以借助于基质材料的性质来实现。例如，基质可以是在其内包含例如，溶解或悬浮活性成分的可渗透或可侵蚀的聚合物；在口服施用后，基质逐渐被溶解或侵蚀，从而从基质释放活性成分。侵蚀可以通过生物可降解聚合物基质的生物降解来实现。在基质可渗透的情况下，水渗透基质，使得药物能够从基质扩散。因此用水凝胶形成聚合物形成的基质可以包含修改释放的聚合物。作为此类修改释放聚合物，可以提及纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚乙二醇嵌段共聚物、聚原酸酯、聚酸酐、聚酸酐酯、聚酸酐酰亚胺、聚酰胺和聚磷嗪。聚合物基质本发明的组合物可以包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相。另外，在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物包含芯，其中所述芯包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相。组合物或芯包含连续相或基质相，其可以是或者包含水凝胶形成聚合物基质以提供机械强度。在实施方案中，环孢菌素被包含在分散相或在连续相或基质内的油相内。nfat抑制剂(例如环孢菌素)可以作为芯或组合物的水凝胶形成聚合物基质(连续相或水相)内的分散相存在。分散相可以是或者包含油相。例如，分散相可以包含脂质和nfat抑制剂(例如环孢菌素)。芯或组合物可以通过以下来制备：将溶解于油相中的nfat抑制剂(例如环孢菌素)分散于包含水凝胶形成聚合物基质的水相中以形成胶体并且然后使得组合物固化(凝胶化)从而固定水凝胶形成聚合物基质内的环孢菌素。芯可以具有固体胶体的形式，所述胶体包含连续相和分散相，其中所述连续相是或者包含水凝胶形成聚合物基质，并且所述分散相是或者包含任选地包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)的油相。分散相可以包含媒介物，所述媒介物包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)，例如以溶液或悬浮液或两者的组合的形式包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)。媒介物可以是如本文描述的油相。下文更详细地描述了包含含有nfat抑制剂(例如环孢菌素)的水凝胶形成聚合物和分散相的此类芯。延迟释放包衣在某些实施方案中，本发明提供了具有包衣的组合物，所述包衣包含或者是包衣形成聚合物，其中所述包衣形成聚合物是水凝胶形成聚合物；所述包衣可以是第一包衣，其外部是第二包衣。第二包衣可以是延迟释放包衣，尽管本发明不要求第二包衣是延迟释放包衣。第二包衣可以包含或者是延迟释放聚合物。第一包衣可以以本说明书中别处描述的量存在。第一包衣可以以对应于由于第一包衣的按芯的重量计从0.5％至20％的重量增加的量存在。此外，组合物可以包含第一包衣，所述第一包衣以对应于由于包衣的选自以下范围的重量增加的量存在：0.5％至15％；1％至15％；1％至12％；1％至10％；1％至8％；1％至6％；1％至4％、2％至10％；2％至8％；2％至6％；2％至7％；2％至4％；4％至8％；4％至7％、4％至6％、5％至7％；7％至20％；7％至16％；9％至20％；9％至16％；10％至15％；和12％至16％。本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含芯、第一包衣和在所述第一包衣外部的第二包衣，其中所述芯包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述第一包衣包含或者是水溶性纤维素醚，并且所述第二包衣包含或者是延迟释放聚合物，并且所述第一包衣可以以对应于由于所述第一包衣的按芯的重量计从0.5％至20％的重量增加的量存在，其中所述表面活性剂是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。本发明的组合物可以包含具有1μm至1mm的厚度的第一包衣。因此，由于以上指定的包衣的重量增加％可以对应于1μm至1mm的厚度。第一包衣可以具有选自以下范围的厚度：1μm至500μm；10μm至250μm；10μm至100μm；10μm至50μm；10μm至20μm；50μm至100μm；100μm至250μm；100μm至500μm；50μm至500μm；50μm至250μm；100μm至1mm；500μm至1mm。本段落中公开的具有厚度的包衣可以是本申请中的任何包衣。特别地，本段落中提及的包衣可以是水溶性纤维素醚包衣。第一包衣可以以选自以下范围的重量增加存在：1％至20％、4％至7％、5％至7％、4％至15％、8％至15％、4％至12％和8％至12％。第二包衣可以以选自以下范围的重量增加存在：8％至15％或8％至12％。另外，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含芯、第一包衣和在第一包衣外部的第二包衣，其中所述芯包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述第一包衣包含或者是水溶性纤维素醚，并且所述第二包衣包含或者是延迟释放聚合物，并且所述第一包衣具有从1μm至1mm的厚度。第二包衣可以以本文别处描述的量存在。合适地，第二包衣提供在组合物上从约10μm至约1mm，例如从约10μm至约500μm、从约50μm至约1mm、或约从约50μm至约500μm的包衣厚度。厚度因此可以是从约100μm至约1mm，例如，100μm至约750μm或约100μm至约500μm。厚度可以是从约250μm至约1mm，例如，约250μm至约750μm或250μm至约500μm。厚度可以是从约500μm至约1mm，例如，约750μm至约1mm或约500μm至约750μm。厚度因此可以是从约10μm至约100μm，例如，从约10μm至约50μm或约50μm至约100μm。在其中存在第二包衣(也被称为外包衣)的任何方面或实施方案中，预期的是第二包衣可以以从2％至40％的重量增加％存在。另外，第二包衣可以以对应于由于包衣的选自以下范围的重量增加的量存在：4％至30％、4％至7％、7％至40％、7％至30％、8％至25％、8％至20％、2％至25％、2％至20％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至13％、7％至15％、7％至13％、8％至12％、9％至12％以及20％至25％。在本发明的任何方面和实施方案中，第一包衣可以以相对于芯从0.5％至20％，优选地1％至16％或4％至16％的重量增加％存在，并且第二包衣可以以4％至24％，7％至24％，22％至24％，7％至15％或8％至12％，优选22％至24％、7％至15％、或8％至12％的重量增加％存在。芯优选地呈迷你珠的形式，例如如下文更详细描述的，例如呈固体胶体的形式。第二包衣可以是薄膜(film)或它可以是膜(membrane)。第二包衣，例如薄膜或膜，可以用于延迟释放直至胃之后；包衣可以因此是肠溶包衣。延迟释放包衣可以包含优选地具有聚合物性质的一种或更多种延迟释放物质(例如，甲基丙烯酸酯等；如下文更详细地描述的多糖等)或多于一种此类物质的组合，任选地包含其他赋形剂例如增塑剂。优选的增塑剂，如果它们被使用，包括亲水性增塑剂例如柠檬酸三乙酯(tec)，当使用家族的聚合物作为如下文描述的包衣时，柠檬酸三乙酯(tec)是特别优选的。关于具有乙基纤维素的包衣在下文中更详细地描述的另一个优选的增塑剂是癸二酸二丁酯(dbs)。可选的或另外的任选地包含的赋形剂是助流剂。助流剂是被添加至粉末或其他介质以改进其流动性的物质。典型的助流剂是滑石，当使用家族的聚合物作为包衣时，滑石是优选的。延迟释放包衣(第二包衣)可以如下文描述的来应用并且可以关于厚度和密度变化。包衣的量通过被添加至它被应用于的干燥组合物(例如，芯)(获得)的另外的重量来定义。重量增加优选地在范围0.1％至50％，优选地在从芯的干重的1％至15％内，更优选地在范围3％至10％内，或在范围5％-12％内，或在范围8％-12％内。延迟释放包衣的聚合物包衣材料可以包括甲基丙烯酸共聚物、胺基甲基丙烯酸酯共聚物或其混合物。甲基丙烯酸共聚物诸如例如，eudragittms和eudragittml(evonik)是特别地合适的。这些聚合物是胃抗性(gastroresistant)和肠溶性(enterosoluble)聚合物。它们的聚合物薄膜在纯水或稀释的酸中是不溶性的。它们可以在较高ph溶解，取决于它们的羧酸的含量。eudragittms和eudragittml可以被用作聚合物包衣中的单个组分或在以任何比率的组合中。通过使用聚合物的组合，聚合物材料可以在多种ph水平，例如在其eudragittml和eudragittms是单独可溶性的ph之间呈现溶解度。特别地，包衣可以是包含该段落中描述的一种或更多种共聚物的肠溶包衣。待提及的特定包衣材料是eudragitl30d-55。在下文中使用商标“eudragit”来指甲基丙烯酸共聚物，特别地以由evonik的商标eudragit销售的那些。在存在的情况下，延迟释放包衣可以包含含有主要比例(例如大于总聚合物包衣含量的50％)的至少一种药学上可接受的水溶性聚合物以及任选地次要比例(例如小于总聚合物含量的50％)的至少一种药学上可接受的水不溶性聚合物的聚合物材料。可选地，膜包衣可以包含含有主要比例(例如大于总聚合物含量的50％)的至少一种药学上可接受的水不溶性聚合物以及任选地次要比例(例如小于总聚合物含量的50％)的至少一种药学上可接受的水溶性聚合物的聚合物材料。胺基甲基丙烯酸酯共聚物诸如例如eudragittmrs和eudragittmrl(evonik)适合用于在本发明中使用。这些聚合物在纯水、稀释的酸、缓冲溶液和/或消化液中在整个生理学ph范围上是不溶性的。聚合物在水和消化液中不依赖于ph地溶胀。在溶胀状态中，然后它们对水和溶解的活性剂是可渗透的。聚合物的渗透性取决于聚合物中丙烯酸乙酯(ea)、甲基丙烯酸甲酯(mma)和氯化三甲基胺基甲基丙烯酸乙酯(tamcl)基团的比率。例如，具有1:2:0.2(eudragittmrl)的ea:mma:tamcl比率的那些聚合物比具有1:2:0.1(eudragittmrs)的比率的那些是更可渗透的。eudragittmrl的聚合物是具有高渗透性的不溶性聚合物。eudragittmrs的聚合物是具有低渗透性的不溶性薄膜。在该家族中的扩散控制的ph非依赖性聚合物是rs30d，rs30d是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯以及低含量的作为盐存在以使聚合物可渗透的具有季胺基的甲基丙烯酸酯的共聚物。rs30d作为水性分散体是可用的。氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以以任何期望的比率组合并且比率可以被修改以修改药物释放的速率。例如可以使用90:10的eudragittmrs:eudragittmrl的比率。可选地，eudragittmrs:eudragittmrl的比率可以是约100:0至约80:20，或约100:0至约90:10，或在此之间的任何比率。在此类组合物中，较少渗透性的聚合物eudragittmrs通常构成具有更可溶性的rl的聚合物材料的大部分，当它溶解时，允许形成间隙，通过所述间隙溶质可以接触到芯，允许活性物以受控的方式逃逸。氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以与聚合物材料内甲基丙烯酸共聚物组合以便在释放药物和/或使包衣开孔和/或暴露包衣内的组合物中实现期望的延迟以允许药物外出和/或溶解固定或水溶性聚合物基质。可以使用约99:1至约20:80的范围内的胺基甲基丙烯酸酯共聚物(例如，eudragittmrs)与甲基丙烯酸共聚物的比率。两种类型的聚合物也可以被组合为相同的聚合物材料，或被提供作为被应用于珠的单独的包衣。eudragittmfs30d是由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯组成的阴离子型水基丙烯酸聚合物分散体并且是ph敏感的。该聚合物包含较少的羧基并且因此在较高ph(>6.5)溶解。此类系统的优点是它可以容易地使用常规的粉末分层和流化床包覆技术在合理的处理时间内大规模地制造。另外的实例是具有作为官能基团的甲基丙烯酸的阴离子型聚合物的水性分散体的l30d-55。它作为30％水性分散体可用。除了以上描述的eudragittm聚合物，大量其他此类聚合物可以被用于控制药物释放。这些包括甲基丙烯酸酯共聚物，诸如例如eudragittmne和eudragittmnm系列。关于eudragittm聚合物的另外的信息可以在“chemistryandapplicationpropertiesofpolymethacrylatecoatingsystems,”inaqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms，编辑jamesmcginity,marceldekkerinc.,newyork，第109-114页中发现，其整体通过引用被并入本文。羟丙基甲基纤维素(hpmc)的若干衍生物也呈现ph依赖性溶解度并且可以被用于本发明中用于延迟释放包衣。作为此类衍生物的实例可以是提及的hpmc酯，例如，快速溶解于上肠道中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)和其中可电离的羧基基团的存在引起聚合物在高ph(对于lf级别>5.5并且对于hf级别>6.8)溶解的乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。这些聚合物从shin-etsuchemicalco.ltd商购可得。正如本文描述的其他聚合物如可用于延迟释放包衣，hpmc及衍生物(例如酯)可以与其他聚合物例如eudragitrl-30d组合。其他聚合物可以用于提供包衣特别是肠溶性或ph依赖性聚合物。此类聚合物可以包括邻苯二甲酸酯、丁酸酯、琥珀酸酯和/或苯六甲酸酯基团。此类聚合物包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸氢酯(cellulosehydrogenphthalate)、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸淀粉邻苯二甲酸酯、乙酸直链淀粉邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯和聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。ph非依赖性聚合物延迟释放包衣在特定的实施方案中，第二包衣，在存在的情况下，是或者包含聚合物包衣，所述聚合物包衣在其溶解谱中和/或在其释放被掺入在本发明的组合物中的活性成分的能力中是ph非依赖性的。ph非依赖性聚合物延迟释放包衣包含延迟释放聚合物，任选地多种延迟释放聚合物，和一种或更多种其他任选的组分。其他组分可以用来调节组合物的特性。已经给出实例(例如，eudragitrs和rl)。ph非依赖性聚合物包衣的另一个实例是包含或者是乙基纤维素的包衣；因此，ph非依赖性聚合物包衣可以具有延迟释放聚合物，即乙基纤维素。将理解的是，用于在包衣剂型中使用的乙基纤维素制剂除了乙基纤维素并且在液体制剂的情况下可以包含液体媒介物、一种或更多种其他组分。其他组分可以用于调节组合物的特性，例如，稳定性或者包衣的物理特性，诸如薄膜包衣的柔性。乙基纤维素可以是在此类组合物中的唯一的延迟释放聚合物。乙基纤维素可以是以用于在包衣剂型中使用的包衣组合物的干重的按重量计至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。因此，乙基纤维素包衣可以包含除了乙基纤维素的其他组分。乙基纤维素可以是以乙基纤维素包衣的按重量计至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。因此，乙基纤维素可以是以第二包衣的干重的按重量计至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的量。合适地，乙基纤维素包衣还包含如下文描述的增塑剂，以改进薄膜的柔性并且在包衣应用期间改进包衣组合物的薄膜形成特性。可以被应用于组合物，任选地芯(即在第一包衣的不存在下)或第一包衣的特定的乙基纤维素包衣组合物是在亚微米至微米粒径范围内例如从约0.1μm至10μm尺寸的乙基纤维素的分散体，所述分散体借助于乳化剂例如油酸铵被匀质地悬浮于水中。乙基纤维素分散体可以任选地且优选地包含增塑剂。合适地，增塑剂包括例如癸二酸二丁酯(dbs)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯或中链甘油三酯。包衣组合物中存在的增塑剂的量将根据包衣的期望的特性变化。通常，增塑剂占增塑剂和乙基纤维素的组合重量的1％至50％，例如约8％至约50％。此类乙基纤维素分散体可以例如根据美国专利第4,502,888号来制造，其通过引用并入本文。适合用于在本发明中使用并且商购可得的一种此类乙基纤维素分散体以由colorconofwestpoint,pa.usa.的商标销售。在该销售的产品中，乙基纤维素颗粒例如与油酸和增塑剂共混，然后任选地被挤出和熔融。熔融的增塑的乙基纤维素然后例如在氨化的水中任选地在高剪切混合装置中，例如在压力下直接被乳化。油酸铵可以被原位形成，例如以稳定并且形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然后可以添加另外纯化的水以实现最终的固体含量。还参见，例如，美国专利第4,123,403号，其通过引用并入本文。在下文中使用商标来指乙基纤维素包衣材料，例如在亚微米至微米粒径范围内例如从约0.1μm至10μm尺寸的乙基纤维素的分散体，所述分散体借助于乳化剂例如油酸铵被匀质地悬浮于水中。特别地，本文使用商标来指由colorcon以商标销售的产品。分散体是薄膜形成聚合物、增塑剂和稳定剂的组合的实例，所述组合可以被用作第二包衣以调整具有对ph相对不敏感的可重复谱的活性成分释放的速率。药物释放的主要手段是通过扩散通过分散体膜并且由薄膜厚度直接控制。使用是特别优选的并且可能的是增加或减小被用作包衣的的数量以便修改包覆的组合物的溶解。除非另有规定，使用的术语“surelease”可以适于sureleasee-7-19020、e-7-19030、e-7-19040或e-7-19050。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19020可以包括与油酸和癸二酸二丁酯共混，然后被挤出并且被熔融的乙基纤维素。熔融的增塑的乙基纤维素然后在氨化的水中在高剪切混合装置中在压力下直接被乳化。油酸铵被原位形成以稳定并且形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然后添加另外纯化的水以实现最终的固体含量。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19030，可以另外地包含分散于材料中的胶体无水二氧化硅。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19040，可以包含中链甘油三酯而不是癸二酸二丁酯，特别地在包含胶体无水二氧化硅和油酸的制剂中。乙基纤维素包衣制剂，例如sureleasee-7-19050，可以来源于在熔融和挤出之前与油酸共混的乙基纤维素。熔融的增塑的乙基纤维素然后在氨化的水中在高剪切混合装置中在压力下直接被乳化。油酸铵被原位形成以稳定并且形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然而，包含中链甘油三酯、胶体无水二氧化硅和油酸的制剂是优选的。sureleasee-7-19040是特别优选的。本发明还预期了使用乙基纤维素，例如surelease制剂与其他包衣组分例如海藻酸钠、例如以商品名nutraterictm可用的海藻酸钠的组合。除了以上讨论的eudragittm和聚合物以外，在相容的情况下，可以将本文公开的包衣聚合物的任何组合共混以提供另外的延迟释放谱。延迟释放包衣还可以包含至少一种可溶性的赋形剂以增加聚合物材料的渗透性。这些可溶性赋形剂也可以被称为或作为造孔剂。合适地，至少一种可溶性的赋形剂或造孔剂选自可溶性聚合物、表面活性剂、碱金属盐、有机酸、糖、多糖和糖醇间。此类可溶性的赋形剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、聚乙二醇、水溶性羟丙基甲基纤维素、氯化钠、表面活性剂诸如例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯、有机酸(诸如例如，乙酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸)、糖(诸如例如，右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖)、糖醇(诸如例如，乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇)、黄原胶、糊精和麦芽糖糊精；以及易于被通常在结肠中发现的细菌酶降解的多糖，例如多糖包括硫酸软骨素、果胶、右旋糖酐、瓜尔胶和淀粉酶、壳聚糖等以及前述多糖中的任一种的衍生物。在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和/或聚乙二醇可以被用作可溶性的赋形剂。至少一种可溶性赋形剂可以以以下范围的量被使用：基于聚合物包衣总干重按重量计约0.1％至约15％，例如基于聚合物包衣总干重按重量计约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约3％，合适地约2％。延迟释放包衣可以不含hpmc。修改释放速率使得产生延迟或延长的释放，可以以多种方式来实现。机制可以依赖或不依赖于肠中的局部ph，并且也可以依赖于局部酶活性以实现期望的作用。修改释放组合物的实例是本领域已知的，并且，例如，在以下美国专利中被描述：第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；以及第5,733,566号，其的所有以其整体通过引用并入本文。向易于被结肠细菌酶(以及任选地或可选地被胰腺或其他相关酶)降解的第二聚合物(例如多糖，特别地杂多糖)添加sureleasetm或其他ph非依赖性聚合物物质有助于提供活性成分靶向释放至gi道内的一个或更多个部位(asiteorsites)，在那里第二聚合物被降解。通过改变包衣中存在的所添加的第二聚合物的量，可以优化溶解谱以提供nfat抑制剂(例如环孢菌素)从组合物的所需的释放。在特定的实施方案中，延迟释放包衣在至少结肠中提供活性剂的释放。因此，在一个实施方案中，包衣包含乙基纤维素(优选地以上描述的，并且特别地用乳化剂诸如，例如油酸铵和/或增塑剂诸如，例如癸二酸二丁酯或中链甘油三酯配制)。另外，包衣可以包含乙基纤维素(优选地如以上描述的，并且特别地用乳化剂诸如例如油酸铵和/或增塑剂诸如，例如癸二酸二丁酯或中链甘油三酯配制)和易于被通常在结肠中发现的细菌酶降解的多糖的组合。此类多糖包括硫酸软骨素、果胶、右旋糖酐、瓜尔胶和淀粉酶、壳聚糖等以及前述多糖中的任一种的衍生物。关于获得结肠特异性释放谱可以使用壳聚糖；另外地或可选地，也可以使用果胶。使用多糖自身用于延迟释放包衣的目的已经被尝试，具有有限的成功。大多数非淀粉多糖遭受没有良好的薄膜形成特性的缺点。此外，它们倾向于在gi道中溶胀并且变得多孔的，导致提早释放药物。甚至无定形直链淀粉(其耐受由胰α-淀粉酶的降解但能够被结肠细菌酶降解)具有在水性介质中溶胀的缺点，然而这可以通过将不溶性聚合物例如乙基纤维素和/或丙烯酸酯掺入到直链淀粉薄膜中来控制。然而，直链淀粉不是水溶性的并且尽管水不溶性多糖不被排除，当被用作根据本发明的该实施方案的包衣时使用易于被细菌酶降解的水溶性多糖(wsp)带来特别地有利的结果。在本发明的此实施方案中特别优选的多糖是果胶。可以使用多种果胶，包括可用的不同级别的果胶，即，被称为高甲氧基(hm)果胶或低甲氧基(lm)果胶的具有不同的甲基化程度(dm)即用甲醇酯化的羰基的百分比的果胶，例如具有多于50％的dm的果胶，或含有hm果胶和lm果胶的果胶组合。在该实施方案中还可能的是使用具有多种乙酰化程度(dac)的果胶。总之，dm和dac或取代度被称为酯化度(de)。根据本发明可以使用多种de的果胶。作为对果胶的可选方案，根据本发明的实施方案海藻酸钠可以被用作多糖。然而，其他实施方案可以便利地包括直链淀粉和/或包含直链淀粉的淀粉。可以使用多种级别的淀粉(包含不同百分比的直链淀粉)，包括例如具有56％的直链淀粉百分比的hylonv(nationalstarchfoodinnovation)或具有70％的直链淀粉百分比的hylonvii。剩余的百分比是支链淀粉。多糖果胶、直链淀粉和海藻酸钠特别优选用于实现活性成分的结肠递送。已经发现的是水溶性多糖，合适地果胶可以用作由乙基纤维素(优选地surelease)以其他方式提供的包衣中的造孔剂。“孔”不意指从组合物的表面至芯的杆状洞，而是在本发明的包衣上和内随机存在的弱包衣或没有包衣的区域。之前已经描述了与surelease有关的造孔剂(参见，例如us2005/0220878)。根据本发明的特定的实施方案，延迟释放包衣包含乙基纤维素，例如sureleasetm和水溶性多糖(wsp)，其中基于包衣的干重，乙基纤维素(特别地sureleasetm)与wsp的比例理想地在范围90:10至99:1内，优选地95:5至99:1，更优选地97:3至99:1，例如约98:2。合适地，在该实施方案中，由于包含乙基纤维素(例如sureleasetm)和wsp的包衣的应用，组合物的重量增加在从1％至30％的范围内(例如从：3％至25％；5％至15％；8％至14％；10％至12％；12％至18％；或16％至18％，合适地重量增加是约11％、约11.5％或约17％)。特别优选的是该实施方案中的wsp是果胶。使用包含乙基纤维素，例如sureleasetm的包衣的特别有利的重量增加是在范围5％-12％内或在范围8％-12％内的那些。因此，在实施方案中，第二包衣包含乙基纤维素和水溶性多糖(特别地果胶)，其中水溶性多糖(wsp)以基于第二包衣的干重按重量计0％至10％，任选地0％或0.1％至约10％的量存在。合适地，wsp以基于第二包衣的总干重按重量计从约0.5％至约10％，例如约0.5％至约5％、约1％至约3％，合适地约2％的量存在。在该实施方案中，wsp优选地是果胶。在该实施方案中，第二组合物合适地还包含增塑剂。合适的增塑剂包括以上关于sureleasetm描述的这些。合适地，在该实施方案中，由于第二包衣的应用，组合物的重量增加在从1％至30％的范围内(例如从：3％至25％；5％至15％；8％至14％；10％至12％；12％至18％；或16％至18％，合适地重量增加是约11％、约11.5％或约17％)。在实施方案中，延迟释放聚合物不是水溶性纤维素醚。在第二包衣包含或者是延迟释放聚合物的情况下，延迟释放聚合物可以与第一包衣的水溶性纤维素醚不同。因此第二包衣可以与第一包衣不同。第一包衣本发明提供了可以具有第一包衣的药物组合物，所述第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚。本发明提供了具有第一聚合物包衣的药物组合物，其中聚合物是或者包含水溶性纤维素醚。水溶性纤维素醚可以例如选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。合适地，第一包衣(即，底包衣)的材料不同于组合物上的第二包衣。例如，在第一包衣是或者包含纤维素醚的水溶性酯的情况下，第二包衣的主要组分(例如多于50％)是或者包含与第一包衣的组分不同的聚合物。因此，第一包衣和第二包衣合适地提供两层材料作为组合物的一部分。应当理解的是，当第二包衣包含组分混合物时，外部第二包衣的次要组分可以与第一包衣的材料相同。例如，当第一包衣是或者包含hpmc且第二包衣包含乙基纤维素时，乙基纤维素可以任选地进一步包含少量(例如少于50％、40％、30％或20％)的第一包衣材料，在该实例中为hpmc。在此类实施方案中，底包衣和第二包衣被认为是不同的。水溶性纤维素醚可以是选自以下的水溶性纤维素醚：烷基纤维素，例如甲基纤维素、乙基甲基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟乙基纤维素(作为cellosizetm和natrosoltm可用)、羟丙基纤维素(作为kluceltm可用)或羟甲基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素(hemc)、羟丙基甲基纤维素(作为methoceltm、pharmacoattm、beneceltm可用)或乙基羟乙基纤维素(ehec)；以及羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素(cmc)。合适地，水溶性纤维素醚可以例如选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。水溶性纤维素醚可以是低粘度聚合物，其适于作为组合物的薄膜或包衣应用。聚合物的粘度可以是从约2mpa.s至约60mpa.s，例如以下的粘度：约2mpa.s至约20mpa.s；约2mpa.s至约8mpa.s；更合适地约4mpa.s至约10mpa.s，例如约4mpa.s至约6mpa.s的粘度。可选地，聚合物的粘度可以落在任何或所有刚刚提及的范围之外，例如高于20mpa.s。可选地，聚合物的粘度可以落在任何或所有刚刚提及的范围之外，例如高于20mpa.s。聚合物的粘度可以通过使用astm标准方法(d1347和d2363)使用ubbelode粘度计测量聚合物在20℃水中的2％溶液的粘度来确定。水溶性纤维素醚可以是水溶性羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素(hypromellose))。hpmc通过修饰纤维素以用甲氧基和羟丙基基团取代羟基来制备。纤维素链中的每一个脱水葡萄糖单元具有三个羟基基团。脱水葡萄糖单元上的取代基基团的量可以被表示为取代度。如果每一个单元上的所有三个羟基基团均被取代，则取代度是3。环上取代基基团的数目决定了hpmc的特性。取代度也可以被表示为存在的甲氧基和羟丙基基团的重量％。合适地，hpmc具有从约19％至约30％的甲氧基取代和从约7％至约12％的羟丙基取代。特别地，hpmc具有25％至30％的甲氧基取代和7％至12％的羟丙基取代。合适地，hpmc是低粘度hpmc，其适于作为组合物的薄膜或包衣应用。hpmc的粘度合适地是约2mpa.s至60mpa.s，例如约2mpa.s至约20mpa.s，更合适地是约4mpa.s至约10mpa.s的粘度。hpmc的粘度通过使用astm标准方法(d1347和d2363)使用ubbelode粘度计测量hpmc在20℃水中的2％溶液的粘度来确定。此类hpmc作为例如methoceltm，例如methoceltme，包括methoceltme5可用。当第一包衣是或者包含纤维素醚的水溶性衍生物时，该衍生物可以是例如纤维素醚的水溶性酯。纤维素醚的水溶性酯是熟知的，并且可以包含用一种或更多种合适的酰化剂形成的纤维素醚的酯。酰化剂可以是例如合适的酸或酸酐或酰基卤。因此，纤维素醚的酯可以包含单个酯部分或两个或更多个酯部分以产生混合酯。纤维素醚的水溶性酯的实例可以是纤维素醚(例如hpmc)的水溶性邻苯二甲酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯或丁酸酯。合适地，纤维素醚的水溶性酯是纤维素醚(例如hpmc)的水溶性邻苯二甲酸酯、乙酸酯-琥珀酸酯、丙酸酯、乙酸酯-丙酸酯或乙酸酯-丁酸酯。在一个实施方案中，纤维素醚的水溶性酯可以是或者包含以上与底包衣有关描述的任何水溶性纤维素醚的水溶性酯。特定的纤维素醚水溶性酯是hpmc的水溶性酯。在大于5.5的ph的水中是可溶性的hpmc的酯可以是或者包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)或其中可电离的羧基基团的存在引起聚合物在高ph(对于lf级别>5.5并且对于hf级别>6.8)溶解的乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。这些聚合物从shin-etsuchemicalco.ltd.商购可得。包含纤维素醚的包衣可以包含或者是羟丙甲纤维素，例如包含纤维素醚的包衣可以用羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇的混合物制成；该包衣可以包含至少20wt％羟丙甲纤维素以及任选地至少50wt％或至少75wt％羟丙甲纤维素，例如至少80wt％或至少85wt％或至少90wt％羟丙甲纤维素。因此，用于形成包衣的包衣材料可以包含在前述句子中提及的干重百分比的羟丙甲纤维素。如果对于包衣期望的是使用羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇的混合物，对应于此类混合物的商业产品是可用的，包括opadrywhite(由colorcon商业化的产品)。更通常地，可以提及以商品名opadry和opadryii商业化的多种产品。另外的非限制性实例包括opadryys-1-7706-gwhite、opadryyellow03b92357、opadryblue03b90842。这些制剂作为可以在使用之前立即在水中被稀释的干燥薄膜包衣制剂是可用的。opadry和opadryii制剂包含纤维素薄膜形成聚合物(例如，hpmc和/或hpc)并且可以包含聚右旋糖、麦芽糖糊精、增塑剂(例如，三乙酸甘油酯、聚乙二醇)、聚山梨醇酯80、着色剂(例如，二氧化钛、一种或更多种染料或色淀)和/或其他合适的薄膜形成聚合物(例如，丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)。合适的opadry或opadryii制剂可以包含增塑剂和一种或更多种麦芽糖糊精和聚右旋糖(包括但不限于a)三乙酸甘油酯和聚右旋糖或麦芽糖糊精或乳糖、或b)聚乙二醇和聚右旋糖或麦芽糖糊精)。特别优选的商业产品是opadrywhite(基于hpmc/hpc)和opadryiiwhite(基于pva/peg)。包含纤维素醚的包衣也可以作为包含水和第一包衣的聚合物的简单溶液来应用。例如，当聚合物是hpmc，例如，诸如methocel时，可以将第一包衣作为hpmc的水性溶液或分散体应用至芯。任选地，包衣溶液可以包含其他溶剂，诸如醇。可选地，包衣可以作为在挥发性有机溶剂中的溶液或分散体来应用。合适地，基于在应用包衣之前组合物的重量按重量计，包含水溶性纤维素醚的第一包衣以对应于从0.5％至40％(例如从0.5％至30％；从0.5％至20％；从1％至25％；从1％至15％；从1％至6％；从1％至4％；从4％至6％；从6％至10％；从9％至15％；或从12％至15％)的组合物由于包衣的重量增加的量存在。基于在应用包衣之前组合物的重量按重量计，包含水溶性纤维素醚的第一包衣以对应于从1％至10％；从4％至10％；从4％至8％；以及从5％至8％的组合物由于包衣的重量增加的量存在。在另一个实施方案中，基于在应用包衣之前组合物的重量按重量计，包含水溶性纤维素醚的第一包衣以对应于在选自9％至30％、合适地9％至20％、或特别地10％至15％的范围的组合物由于第一包衣的重量增加的量存在。合适地，包含水溶性纤维素醚的第一包衣提供在组合物上至少5μm，合适地从约5μm至约1mm，例如从约10μm至约1mm、从约10μm至约500μm、从约50μm至约1mm、或约从约50μm至约500μm的包衣厚度。厚度因此可以是从约100μm至约1mm，例如，100μm至约750μm或约100μm至约500μm。厚度可以是从约250μm至约1mm，例如，约250μm至约750μm或250μm至约500μm。厚度可以是从约500μm至约1mm，例如，约750μm至约1mm或约500μm至约750μm。厚度因此可以是从约10μm至约100μm，例如，从约10μm至约50μm或约50μm至约100μm。当第一包衣包含水溶性纤维素醚时，纤维素醚合适地形成第一包衣的干重按重量计的至少40％、50％、60％、70％、80％、85％或90％。可选地，水溶性纤维素醚是第一包衣。如下文关于包覆方法更详细描述的，优选的是在应用包含水溶性纤维素醚的第一包衣之前使本发明的组合物干燥。已经发现，在应用延迟释放包衣之前，对包含药物活性成分的芯应用底包衣(sub-coating)(在本申请别处被称为底包衣(subcoat)(因此底包衣和第一包衣是等同的))提供了意料不到的优点。已经发现此类底包衣的存在增强根据本发明的延迟释放组合物的溶解特性。特别地，已经发现与未使用此类底包衣制备的组合物相比，此类底包衣的存在增加活性成分从组合物释放的速率，并且还增加在设定时间段内释放的活性成分的量。这些发现是意料不到的，因为已经预期了除了延迟释放外包衣以外底包衣的存在将起作用延迟或抑制药物从组合物的释放，并且在给定时间对于那里，释放的药物较少，因为存在较厚的包衣。然而，与这些预期相比之下，与没有此类底包衣的组合物相比活性成分释放的程度和速率两者均被增加。因此，包含底包衣(包含或者是水溶性纤维素醚)和在底包衣外部的延迟释放包衣的根据本发明的延迟释放组合物提供了独特的溶解谱。还已经发现此类底包衣的存在降低批次间(batch-to-batch)的变化性，特别地当芯呈迷你珠的形式时。因此，由于更一致的溶解谱，包含或者是水溶性纤维素醚的底包衣也可降低患者内和患者间的变化性。预期根据本发明的底包衣组合物的独特特性(特别地溶解谱)有助于根据本发明的组合物的有利的药代动力学特性。包含本发明的水溶性纤维素醚的包衣可以用于降低不同批次的迷你珠的释放谱之间的变化性。因此，在实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含nfat抑制剂、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述组合物还包含第一包衣；并且其中所述第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚。第二包衣除了第一包衣以外，组合物还可以具有第二包衣，其中所述第二包衣包含或者是延迟释放聚合物。组合物可以具有如本文定义的第二包衣，但第一包衣可以不存在。相似地，组合物可以具有第一包衣并且第二包衣可以不存在。第二包衣可以以从4％至25％，任选地以下的重量增加存在：4％至15％、4％至12％、15％至25％、8％至13％、2％至20％、5％至15％、8％至15％、8％至12％、2％至8％、3％至7％、或4％至6％。在实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含nfat抑制剂、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述组合物还包含第一包衣和在第一包衣外部的第二包衣；并且其中所述第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚；以及所述第二包衣是或者包含延迟释放包衣，例如，是或者包含延迟释放聚合物。在实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述组合物在第一包衣的不存在下还包含第二包衣；并且其中第二包衣是或者包含延迟释放包衣，例如，是或者包含延迟释放聚合物。本发明的一个方面在于多个迷你珠组合物，所述多个迷你珠组合物包含至少两个包含活性成分的迷你珠的群体，其中至少一个迷你珠群体的成员是如本文描述的迷你珠(即以迷你珠形式的本发明的组合物)。将理解的是，这两个群体是不同的。此类多个迷你珠群体组合物可以包含以下三个群体中的两个或更多个或者由以下三个群体中的两个或更多个组成：具有是或者包含水溶性纤维素醚的包衣但不具有例如，如本文描述的外包衣的群体；和/或具有第一包衣和第二包衣的群体，所述第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚，所述第二包衣是或者包含例如，如本文描述的延迟释放包衣，例如是或者包含延迟释放聚合物的包衣；和/或在第一包衣的不存在下具有是或者包含延迟释放包衣的第二包衣，例如如本文描述的，例如是或者包含延迟释放聚合物的包衣的群体。多个迷你珠组合物的每一个群体的相应迷你珠可以包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)，并且其他群体的一些或所有或一个群体的迷你珠可以包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)，并且另一个群体的迷你珠可以包含与其不同的活性成分，例如不同的组合。多个群体组合物可以用于将nfat抑制剂递送至胃肠道的不同区域。例如，多个群体组合物的迷你珠可以被包含在凝胶胶囊或小药囊中。第二包衣在第一包衣外部，并且可以是本文描述的延迟释放包衣中的任一种。特别地，第二包衣是或者包含以上描述的ph非依赖性聚合物修改释放包衣。例如，第二包衣可以是或者包含肠溶包衣或ph非依赖性包衣。第二包衣可以包含聚合物的混合物，所述聚合物的混合物包含可被细菌或其他酶降解的聚合物。在特定的实施方案中，第二包衣包含乙基纤维素以及任选地水溶性多糖，特别地易于被结肠细菌降解的水溶性多糖，合适地果胶。因此，第二包衣可以包含以上描述的surelease-果胶混合物。不要求第一包衣和第二包衣两者同时存在于组合物中。例如，组合物可以在第一包衣的不存在下包含第二包衣(外包衣)。相反地，组合物可以在第二包衣的不存在下包含第一包衣。第一包衣和第二包衣可以独立地是基于水性的包衣或者可以是基于溶剂的包衣。这意味着第一包衣和/或第二包衣可以在被应用至芯或组合物和/或作为基于水性的组合物或作为基于溶剂(非水性基于溶剂)的组合物被应用于芯或组合物之前被配制。基于水性的包衣或基于溶剂的包衣组合物可以是包衣材料在水中或溶剂中的悬浮液或溶液。在实施方案中，组合物包含芯和外包衣(本文也被称为第二包衣)，所述芯包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质的油相，其中所述表面活性剂是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。组合物还可以任选地包含底包衣。在本发明的一个实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含芯、第一包衣和在第一包衣外部的第二包衣；并且其中：所述芯包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质的油相，其中所述表面活性剂是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯；所述第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚，特别地羟丙基甲基纤维素；第二包衣是或者包含修改释放包衣或延迟释放包衣，特别地ph非依赖性修改释放包衣；所述第一包衣以对应于由于第一包衣的选自以下范围的重量增加的量存在：基于在应用所述第一包衣之前组合物的重量按重量计的(i)8％至15％；(ii)从8％至12％，例如约10％；或(iii)从2.5％至6％，例如约5％；并且其中所述第二包衣以对应于组合物由于所述第二包衣的选自以下的重量增加的量存在：基于在应用所述第二包衣之前组合物的重量的按重量计的(a)从4％至20％；(b)从7.5％至20％；(c)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(d)从16％至18％，例如约17％。在刚刚前述段落的实施方案中的第一包衣和第二包衣适于以上或下文描述的第一包衣和第二包衣中的任一种。因此，预期的是，如果需要，该部分中描述的包衣可以应用于本文描述的组合物的任一种以提供延迟释放包衣。包衣特别地可用于将修改释放包衣提供至包含本申请中描述的聚合物基质和药物活性成分的芯。外屏障或保护性包衣本文描述的组合物可以包含在第一包衣和/或第二包衣外部，例如在第二包衣，修改释放包衣外部的保护性包衣。保护性包衣可以有助于保护修改释放包衣免受由例如将组合物配制为最终剂型，或在组合物的处理、运输或储存期间造成的损伤。保护性包衣合适地应用于组合物的外表面。可以将保护性包衣直接应用至第二包衣(修改释放包衣)，使得保护性包衣与第二包衣(修改释放包衣)接触。保护性包衣合适地是水溶性包衣，其当使用时不会不利地影响环孢菌素a从组合物的释放。合适地，保护性包衣是或者包含水溶性聚合物。保护性包衣可以包含水溶性纤维素聚合物或pva膜形成聚合物。合适地，保护性包衣可以是或者包含如本文描述的opadry(基于hpmc/hpc)、opadryii(基于pva/peg)或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(kollicoatir)。保护性包衣可以以从约2μm至约50μm的层存在。合适地，保护性包衣被应用于以提供基于在应用所述保护性包衣之前组合物的重量的从约0.5％至约10％的重量增加。连续相聚合物基质(水相)本说明书的该部分涉及聚合物基质和连续相，其两者均涉及水凝胶形成聚合物基质。因此，提及聚合物基质或连续相可以等同于水凝胶形成聚合物基质。此外，与聚合物基质相关的本说明书的该部分列举了根据组合物的按重量计百分比的成分的量。在本说明书的该部分的上下文中，意指的是排除包衣的组合物或芯的干重的按重量计百分比。组合物或芯可以包含基质或连续相以及还包含分散相或油相。相似地，本发明的液体组合物包含含有水凝胶形成聚合物的水相。合适地，组合物或芯的连续相或基质相是或者包含水凝胶形成聚合物。水凝胶形成聚合物是能够形成水凝胶的聚合物。水凝胶可以被描述为固体或半固体材料，其当静止时不呈现流动，其包含跨越水性液体介质的体积的亲水性聚合物链的网络(基质)。水凝胶形成聚合物基质是水凝胶形成聚合物链的网络，因此水凝胶形成聚合物基质是已被允许或导致形成基质的水凝胶形成聚合物。组合物或芯可以包含选自由以下组成的组的水凝胶形成聚合物基质：明胶；琼脂；琼脂糖；果胶；卡拉胶；壳聚糖；海藻酸盐；淀粉；黄原胶；阿拉伯胶；瓜尔胶；刺槐豆胶；聚氨酯；聚醚聚氨酯(polyetherpolyurethane)；纤维素；纤维素酯，乙酸纤维素，三乙酸纤维素(cellulosetriacetate)；交联聚乙烯醇(cross-bondedpolyvinylalcohol)；丙烯酸、丙烯酸羟烷基酯(hydroxyalkylacrylates)、丙烯酸羟乙酯、单丙烯酸二乙二醇酯(diethyleneglycolmonoacrylate)、丙烯酸-2-羟丙酯，丙烯酸-3-羟丙酯的聚合物及共聚物；甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、单甲基丙烯酸二甘醇酯(diethyleneglycolmonomethacrylate)、甲基丙烯酸2-羟丙酯(2-hydroxypropylmethacrylate)、甲基丙烯酸3-羟丙酯、单甲基丙烯酸二丙二醇酯(dipropyleneglycolmonomethylacrylate)的聚合物及共聚物；乙烯基吡咯烷酮；丙烯酰胺聚合物和共聚物，n-甲基丙烯酰胺，n-丙基丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺聚合物及共聚物，n-异丙基甲基丙烯酰胺，n-2-羟乙基甲基丙烯酰胺；和乙烯基吡咯烷酮；以及其组合。在特定的实施方案中，预知以上的物质的任一种的二元或四元等组合。在另外的实施方案中，水凝胶形成聚合物基质选自由以下组成的组：明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、海藻酸盐、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀酸酯化的明胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、油树脂、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯的聚合产物以及前述任一种的任何衍生物；或一种或更多种此类水凝胶形成聚合物的混合物。水凝胶形成聚合物基质也可以被称为水胶体，即其中胶体颗粒被分散于水中的胶体体系，并且可用的水的量允许形成凝胶。在实施方案中，优选的是，使用如与不可逆(单一状态)的水胶体相反的可逆的水胶体优选地热可逆的水胶体(例如，琼脂、琼脂糖、明胶等)。热可逆的水胶体可以以凝胶或溶胶状态存在，并且随着添加或消除热量在状态之间交替。明胶、琼脂和琼脂糖是热可逆的、可复水的胶体并且是特别优选的。明胶衍生物，诸如例如琥珀酸酯化的或邻苯二甲酸酯化的明胶也被预期。根据本发明可以无论是单独地或以组合使用的热可逆的水状胶体包括来源于天然来源的那些，诸如，例如卡拉胶(从海藻提取)、明胶(从牛、猪、鱼或植物来源提取)、琼脂(来自海藻)、琼脂糖(从琼脂获得的多糖)和果胶(从柑桔果皮、苹果和其他水果提取)。基于非动物的水胶体对于某些应用例如施用至素食主义者或施用至由于宗教或健康原因不希望摄取动物产品的个体可以是优选的。关于卡拉胶的用途，参考美国专利申请2006/0029660a1(fonkwe等人)，其整体通过引用被并入本文。水凝胶形成聚合物可以包含或者可以是明胶与一种或更多种其他热可逆的水胶体，例如与刚刚列出的一种或更多种其他热可逆的水胶体的组合。水凝胶形成聚合物可以包含或者可以是明胶与琼脂的组合；任选地，所述组合中可以包含至少一种另外的热可逆的水胶体，例如刚刚列出的一种。热可逆的胶体提供相比于其他水凝胶形成聚合物的益处。热可逆的胶体的凝胶化或硬化通过例如，在液体冷却浴中或通过空气流动冷却胶体发生。化学驱动的其他水凝胶形成聚合物的凝胶化可以导致组合物内含物渗漏到凝胶化介质中，因为硬化过程可能需要一定时间发生。组合物的内含物的渗漏可能导致组合物内的活性成分的量不准确。热可逆的胶体也被称为热可逆的凝胶，并且因此优选的是水凝胶形成物(hydrogelformer)是热可逆的胶凝剂。可以应用于是有利的水凝胶形成物的另一术语是“热致性(thermotropic)”：热致性胶凝剂(读者将推断为本发明中使用的水凝胶形成物是优选的)是通过温度变化引起的胶凝的物质，并且此类胶凝剂能够比其的胶凝被化学诱导的那些更快速地胶凝，例如其的胶凝通过离子来诱导的离子型胶凝剂，例如壳聚糖。因此，在本发明的实施方案中，水凝胶形成物是热致性凝胶形成聚合物或此类聚合物的组合。用于制备芯的组合物的制造可以要求水凝胶形成聚合物以溶液存在，其优选地是水性溶液。如本文描述的，在制造期间，水凝胶形成聚合物代表水相的按重量计5％与50％之间，优选地10％与30％之间，仍更优选地15％与20％之间。另外，水凝胶形成聚合物可以包含8％至35％(例如15％-25％，优选地17％-18％)的水凝胶形成聚合物；65％-85％(优选地77％-82％)的水，加上任选地从1％-5％(优选地1.5％-3％)山梨糖醇。当存在时，水相预混物中的表面活性剂(例如阴离子型表面活性剂)可以以0.1％至5％(优选地0.5％至4％)的量存在，其中所有份数以水相的重量计。在实施方案中，组合物包含基于组合物干重的按重量计的至少25％，合适地至少40％的水凝胶形成聚合物基质。例如，水凝胶形成聚合物基质以组合物的从25％至70％，例如40％至70％，合适地45％至60％存在，其中％是基于组合物干重按重量计的。在实施方案中，水凝胶形成聚合物是药学上可接受的聚合物。在某些实施方案中，水凝胶形成聚合物是明胶。在某些实施方案中，水凝胶形成聚合物基质是明胶。在某些实施方案中，水凝胶形成聚合物包含明胶。在某些实施方案中，明胶构成组合物的至少30％，例如30％至70％或40％至70％，合适地40％至60％，其中％是基于组合物干重按重量计的。水凝胶形成聚合物可以任选地包含增塑剂，例如山梨糖醇或甘油，或其组合。特别地，一种或更多种增塑剂可以与明胶组合。在其中水凝胶形成聚合物包含或者是明胶的实施方案中，特此参考“bloom强度(bloomstrength)”，即由o.t.bloom在1925年开发的对凝胶或明胶的强度的衡量。测试确定通过探针(通常具有0.5英寸的直径)使凝胶4mm的表面偏转而不破坏它所需要的重量(以克计)。结果以bloom(级别)来表示并且通常在30bloom和300bloom之间的范围中。为执行对明胶的bloom测试，6.67％明胶溶液在被测试之前在10℃被保持17-18小时。当水凝胶形成聚合物包含或者是明胶时，明胶的bloom强度可以在以下范围内：125bloom至300bloom、200bloom至300bloom以及优选地225bloom至300bloom。应该理解的是，较高bloom强度的明胶可以被在较高浓度的较低bloom强度的明胶代替。根据本发明，在水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质包含或者是明胶的实施方案中，明胶可以通过多种手段获得(sourced)。例如，它可以通过部分水解胶原材料诸如或动物的皮肤、白色结缔组织、骨头获得。a型明胶主要通过酸处理来源于猪皮肤，并且呈现在ph7和ph9之间的等电点，然而b型明胶来源于碱处理骨头和动物(牛)皮肤并且呈现出在ph4.7和ph5.2之间的等电点。a型明胶是稍微优选的。用于本发明中使用的明胶也可以来源于冷水鱼的皮肤。a型和b型明胶的共混物可以被用于在本发明中使用以获得用于珠制造的具有必需的粘度和bloom强度特征的明胶。也可以使用较低温度的明胶(或具有熔点降低剂的明胶衍生物或明胶的混合物)或能够在较低温度固化的其他聚合物基质(例如海藻酸钠)。因此认为包含或者是低温明胶的聚合物是优选的基质聚合物。根据本发明，在其中水凝胶形成聚合物或水凝胶形成聚合物基质包含或者是明胶的实施方案中，起始明胶材料优选地在制造之前通过将增塑剂或软化剂添加至明胶被修改以产生“软明胶”以调整本发明的组合物的硬度。添加增塑剂实现增强的软度和柔性，这可以是期望的以优化溶解和/或另外的处理，诸如例如包覆。用于与明胶或另一种水凝胶形成聚合物组合的本发明有用的增塑剂包括甘油(1,2,3-丙三醇)、d-山梨糖醇(d-葡萄糖醇)、山梨糖醇bp(非结晶山梨糖醇溶液)或d-山梨糖醇的水性溶液、脱水山梨糖醇(例如andidriborb85/70)、甘露醇、麦芽糖醇、阿拉伯胶、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、癸二酸二丁酯。也预期了其他或相似的低分子量多元醇例如乙二醇和丙二醇。也可以使用聚乙二醇和聚丙二醇，尽管这些是不太优选的。甘油和d-山梨糖醇可以从sigmachemicalcompany,st.louis,mo.usa或roquette,france获得。一些被包括用于其他功能的活性剂和赋形剂可以用作增塑剂。软化剂或增塑剂(如果使用)，可以以本发明的组合物的按干重计的升至30％、优选地多达20％和更优选地多达10％、甚至更优选地在3％与8％之间、并且最优选地在4％与6％之间的比例被理想地掺入。尽管不是必需的，水凝胶形成聚合物基质还可以任选地包含崩解剂，其中特别地期望增强本发明的组合物的崩解速率。可以被包含的崩解剂的实例是海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙纤维素和羧基乙酸淀粉钠。结晶抑制剂(例如，组合物的按干重计约1％)还可以被包含在本发明的组合物中。实例是可以发挥其他作用诸如例如乳化剂的作用的羟丙基/甲基纤维素(hpc或hpmc，羟丙甲纤维素等)。在另一个实施方案中，水凝胶形成聚合物基质是壳聚糖，所述壳聚糖可以以具有或不具有添加剂的生物凝胶的形式存在，如例如在以下中描述的：美国专利4,659,700(johnson&johnson)；由kumarmajetin.v.ravi在reactiveandfunctionalpolymers，46，1，2000中；和由paul等在st.p.pharmascience，10，5，2000中，所有的3个文献的整体内容通过引用被并入本文。壳聚糖衍生物，例如硫醇化的实体也被预期。水凝胶形成聚合物基质可以是非水胶体胶。实例是海藻酸的交联的盐。例如，从褐藻的细胞壁提取的海藻酸钠胶的水性溶液当暴露于二价或三价阳离子时，具有熟知的胶凝的特性。典型的二价阳离子是通常以水性氯化钙溶液的形式的钙。在该实施方案中优选的是，交联或胶凝通过与此类多价阳离子特别地钙反应出现。水凝胶形成聚合物基质可以具有低水分含量，因此组合物可以具有低水分含量。如下文描述的，在芯的制造期间，将任选地包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)的分散相或油相与水凝胶形成聚合物的水性溶液混合，并且使组合物凝胶化，例如提供是迷你珠的组合物或芯。合适地，组合物或芯在形成后被干燥以降低其中存在的水分含量。在某些实施方案中，组合物不包含含有二硫键的化合物。在实施方案中，水凝胶形成聚合物不包含含有二硫键的化合物。形成芯的连续相(水相)的水凝胶形成聚合物基质还可以包含表面活性剂。可以用于在组合物中使用的表面活性剂在下文的“表面活性剂”部分中描述。可以存在于组合物或芯的连续相、水相或水凝胶形成聚合物基质中的表面活性剂包括，例如，选自由以下组成的组的表面活性剂：阳离子型；兼性型(两性离子型)；阴离子型表面活性剂，例如全氟辛酸酯(pfoa或pfo)、全氟辛烷磺酸酯(pfos)、十二烷基硫酸钠(sds)、月桂基硫酸铵和其他烷基硫酸盐、月桂醇聚醚硫酸钠(也被称为月桂基醚硫酸钠(sles))和烷基苯磺酸盐；以及非离子型表面活性剂，例如全氟化碳、聚氧乙烯二醇十二烷基醚(例如brij，诸如，例如brij35)、myrj(例如myrj49、52或59)、脂肪醇乙氧基化物，烷基酚乙氧基化物，脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、烷基葡糖苷、吐温20或80(也被称为聚山梨醇酯)(brij、myrj和吐温产品从croda商购可得)、泊洛沙姆，所述泊洛沙姆是包含被聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两个亲水性链侧接的聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水性链的非离子三嵌段共聚物，或者前述的组合。特别地，表面活性剂可以选自或者包含阴离子型表面活性剂及其组合，阴离子型表面活性剂任选地是该段落中提及的那些。特定种类的表面活性剂包含硫酸盐。在水相中的优选的阴离子型表面活性剂是sds。可以使用阴离子型表面活性剂的混合物。还预期了另外的表面活性剂的混合物，例如包含全氟化碳的混合物。在本发明的实施方案中，芯包含亲水性表面活性剂，不受理论束缚，所述亲水性表面活性剂被认为至少部分地分配于水相(聚合物基质)中。预期用于在芯的水相中的此类内含物的此类表面活性剂优选地是容易扩散的或可扩散的表面活性剂以便于制造和处理本发明的组合物。表面活性剂可以具有至少10的hlb以及任选地至少15的hlb，例如至少20或至少30以及任选地38-42例如40的hlb。此类表面活性剂可以是任何特定类型(离子型、非离子型、两性离子型)并且可以构成作为组合物干重的从0.1％-6％，例如0.1％至5％、0.1％至4％或0.1％至3％的比例，更优选地以至少1％的比例，并且特别地在1.0％与4.5％或5％之间，理想地在2％-4％范围以内或刚刚在2％-4％范围以外，例如从2％至3％或约2％或约4％。除非另有陈述或要求，所有百分比和比率是按重量计的。在一个实施方案中，可以存在于组合物或芯的连续相、水相或水凝胶形成聚合物基质中的阴离子型表面活性剂可以是选自烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂或其组合的阴离子型表面活性剂。在制备组合物或芯期间在引入到水相中的时间点的表面活性剂的物理形式在简化制造组合物或芯方面发挥作用。因此，尽管可以采用液体表面活性剂，优选的是利用在室温呈固体形式(例如，晶体、颗粒或粉末)的表面活性剂，特别地当水相包含明胶时。分散相组合物的聚合物基质或连续相，或在其中芯存在的实施方案中，以上描述的芯(例如水凝胶形成聚合物)可以包含是或者包含油相的分散相。合适地，分散相(在存在的情况下)可以包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)。在此类实施方案中，nfat抑制剂(例如环孢菌素)优选地可溶于分散相中，即分散相包含在其中活性物被溶解的媒介物。其中环孢菌素被溶解于分散相中的实施方案是优选的，因为此类组合物以溶解形式释放环孢菌素，这可以例如通过增强结肠粘膜中的吸收增强药物在释放部位的治疗性作用。在实施方案中，nfat抑制剂(例如环孢菌素)处于或者被包含在分散相中。分散相是或者包含油相。优选地，分散相是油相。分散相可以包含水不混溶相(在本文中也被称为油相)。水不混溶相在环境温度(例如25℃)可以是固体、半固体或液体，并且因此油相在环境温度可以例如是蜡质的。油相可以是或者可以包含液体脂质以及任选地与其混溶的溶剂。nfat抑制剂，例如环孢菌素，可以存在于油相中。合适地，nfat抑制剂(例如，环孢菌素)在溶剂中是可溶性的。分散相可以包含油的组合，例如液体脂质。油相可以是或者可以包含液体脂质。液体脂质可以是短链、中链或长链甘油三酯制剂或其组合。中链甘油三酯(mct)包含选自c6、c7、c8、c9、c10、c11和c12脂肪酸的至少一种脂肪酸的一种或更多种甘油三酯。将理解的是，可用于本发明的商购可得的甘油三酯，特别地mct制剂是来源于天然产物的混合物，并且通常或总是包含少量不是mct的化合物；术语“中链甘油三酯制剂”因此被解释为包括此类制剂。短链甘油三酯包含选自c2-c5脂肪酸的至少一种短链脂肪酸的一种或更多种甘油三酯。长链甘油三酯包含具有至少13个碳原子的至少一种长链脂肪酸的一种或更多种甘油三酯。液体脂质可以包含或者是甘油三酯和/或甘油二酯。此类甘油酯可以选自中链甘油三酯或短链甘油三酯或其组合。液体脂质可以是辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯，即辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯制剂(将理解的是，其可以包含少量的不是辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯的化合物)。因此，油相可以是甘油三酯和/或甘油二酯，任选地辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯，即辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯制剂。分散相可以任选地包含溶剂。因此，油相可以包含溶剂。任选地被包含在油相中的所述溶剂可以与液体脂质以及与水两者混溶。合适的溶剂的实例是以商品名carbitoltm、carbitol溶纤剂、transcutoltm、dioxitoltm、poly-solvdetm和dowanaldetm；或纯的transcutoltmhp(99.9)商购可得的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。从gattefosse商购可得的transcutolp或hp是优选的。另一种可能的共溶剂是聚(乙二醇)。在该实施方案中，分子量190-210(例如，peg200)或380-420(例如，peg400)的peg是优选的。合适的peg可以在商业上以由unioncarbidecorporation制造的名为"carbowax"获得，然而多种可选择的制造商或供应商是可能的。分散相可以代表芯的按干重计的10％-85％。如以上讨论的，分散相可以是包含任何药学上合适的油，例如，液体脂质的油相。油相可以以油滴形式存在。在芯的干重方面，油相可以构成从10％至85％，例如15％至50％，例如20％至30％、或从35％至45％的比例。术语“油”意指在环境温度或接近环境温度(例如，在10℃与40℃之间或在15℃与35℃之间)完全地或部分地是液体并且是疏水性的但在至少一种有机溶剂中是可溶性的任何物质。油包括植物油(例如，印度楝树油)和石油化学油。油可以以基于芯的干重的按重量计从约2％至约25％、从约3％至约20％、从约3％至约10％、或从约5％至约10％的量存在于组合物中。可以被包含在油相中的油包括聚不饱和脂肪酸，诸如例如ω-3油，例如二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、α-亚油酸(ala)、共轭亚油酸(cla)。优选地使用超纯epa、dha或ala或cla例如，纯度多达98％或高于98％。例如，ω油可以来源于任何合适的植物，例如印加果。此类油可以被单独使用，例如epa或dha或ala或cla或以其任何组合。还预期了包括以任何比率的二元、四元等组合的此类组分的组合例如以商品名epax6000商购可得的以1:5的比率的epa和dha的二元混合物。油相的油部分可以包含或者可以是该段落中提及的油。可以被包含在油相中的油特别地是包括橄榄油、芝麻油、椰子油、棕榈仁油、印度楝树油的基于天然甘油三酯的油。油可以是或者可以包含饱和椰子油和棕榈仁油来源的辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸和甘油，例如，如以商品名miglyoltm供应的，一系列的所述miglyoltm是可用的并且本发明的油相中的一种或更多种组分可以选自包括以下的miglyoltm：miglyoltm810、miglyoltm812:(辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯)；miglyoltm818：(辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯/亚油酸甘油三酯)；miglyoltm829：(辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯/琥珀酸甘油三酯)；miglyoltm840：(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。注意的是，miglyoltm810/812是仅在c8/c10比率方面不同的mct制剂并且因为其低c10含量，miglyoltm810的粘度和浊点是较低的。miglyoltm系列从sasolindustries商购可得。如以上指出的，可以被包含在油相中的油不需要在室温一定是液体或完全液体。蜡状类型油也是可能的：这些在制造温度是液体但在正常环境温度是固体或半固体。油相的油部分可以包含或者可以是该段落中提及的油。可以被包含在根据本发明的油相中的可选的或另外的油是其他中链甘油三酯制剂，诸如例如由gattefosse制造的、特别地产品编号wl1349的labrafactmlipophile。miglyoltm810、812也是中链甘油三酯制剂。因此，油相可以是或者包含中链甘油单酯、中链甘油二酯或中链甘油三酯。本文提及的中链甘油三酯(例如甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)是包括选自具有6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子的脂肪酸(例如，c8-c10脂肪酸)的至少一种脂肪酸的一种或更多种甘油三酯的那些。可以包含或者是具有低hlb(少于10的hlb)的油相或分散相的合适油包括中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯。在商业产品方面，在较低的hlb范围内的特别优选的油是labrafactmlipophile(例如，1349wl)、captex355和miglyol810。应当理解的是，以上实施方案中的油相或分散相还可以包含一种或更多种溶剂，例如如以上提及的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或低分子量peg。溶剂可以以基于未包覆的组合物的干重或基于芯的干重的按重量计从约1％至约30％，从约5％至约30％，从约10％至约25％、或从约12％至约22％的量存在于组合物中。特定的油相包含油(低hlb)、表面活性剂和共溶剂。例如以下三种商业产品：transcutolp(作为共溶剂)、myglyol810(作为油)和capmulgmo-50(表面活性剂)。因此油相可以包含以下的组合或由以下的组合组成：2-乙氧基乙醇、mct并且特别地辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯制剂和甘油单油酸酯/甘油二油酸酯。油相还可以包含nfat抑制剂，例如环孢菌素。优选地，nfat抑制剂(例如，环孢菌素)在油相中是可溶性的。如下文关于组合物的制备所讨论的，将nfat抑制剂(例如环孢菌素)合适地溶解于油相中，并且将油相与包含水凝胶形成聚合物的水相混合。分散相(油相)可以是或者包含甘油酯制剂，任选地其中分散相是或者包含脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯或脂肪酸甘油三酯或其组合，或者分散相是或者包含辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯制剂。油相还可以包含一种或更多种挥发性或非挥发性溶剂，其可以与先前提及的溶剂或共溶剂相同或不同。例如，此类溶剂可以在处理例如芯中存在的组分的初始溶解后保持在本发明的制剂中，并且在芯制剂中没有特定的功能。可选地，此类溶剂(如果存在的话)，可以用于将nfat抑制剂(例如环孢菌素)维持在油相内的溶解状态(在溶液中)或便于分散、流出等。在其他实施方案中，溶剂可以在处理期间部分地或完全地蒸发，并且因此如果有的话仅以少量存在。在相关的实施方案中，特别地当使用既是油溶性又是水溶性的溶剂时，溶剂可以部分地或完全地存在于芯的水相中。此类溶剂的实例是乙醇。另一个实例是已经作为共溶剂提及的transcutol。因此，组合物可以包含形成连续相的水凝胶形成聚合物基质和包含环孢菌素、低hlb中链或长链单酯或二酯表面活性剂、低hlb油以及任选地共溶剂的分散相。任选地，中链或长链单酯或二酯表面活性剂是中链或长链甘油单酯或二酯表面活性剂。表面活性剂油相还可以包含如以上和本文别处描述的表面活性剂。当油相被分散于水相中时，油相中的表面活性剂的存在还可以对液体组合物提供稳定作用。另外，油相中的表面活性剂的存在可以抑制nfat抑制剂的结晶，特别地在抑制剂是来自nfat抑制剂在油相中的溶液中的环孢菌素时。当在制备液体组合物、组合物或芯(即充当乳化剂)期间将分散相与水相混合时，表面活性剂也可以提供增强的乳化作用。表面活性剂可以具有多达8、多达6或多达5的hlb值。可选地，表面活性剂可以具有选自以下的hlb值：多达7、1-8、1-7、2-6、1-5、2-5、1-4、1-3、1-2、2-4、3-4、3-6、5-8、6-8和6-7。优选地，表面活性剂具有多达6、2-6或3-6的hlb值。nfat抑制剂(例如环孢菌素)在表面活性剂中可以是可溶性的，例如环孢菌素a在表面活性剂中可以具有多于200mg/g的溶解度。因此，表面活性剂可以具有多于200mg/g的环孢菌素溶解度。表面活性剂可以具有从200mg/g至500mg/g，任选地从250mg/g至500mg/g的环孢菌素溶解度。表面活性剂可以具有以下的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度：从200mg/g至400mg/g、从225mg/g至375mg/g、从200mg/g至300mg/g、从300mg/g至400mg/g、从225mg/g至275mg/g、从350mg/g至400mg/g。优选地，表面活性剂具有从200mg/g至400mg/g或从225mg/g至375mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有以下的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度：从250mg/g至400mg/g、从250mg/g至375mg/g、从250mg/g至300mg/g、从300mg/g至400mg/g、从250mg/g至275mg/g、从350mg/g至400mg/g。优选地，表面活性剂具有从250mg/g至400mg/g或从250mg/g至375mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。环孢菌素在表面活性剂中的溶解度可以通过本领域技术人员已知的技术，例如通过遵循zhao等(internationaljournalofpharmaceuticalsciencesandresearch,2011,第2(9)卷,2299-2308)(其通过引用并入本文)的developmentofaselfmicro-emulsifyingtabletofcyclosporine-abytheliquisolidcompacttechnique中描述的方案来确定。表面活性剂可以具有多达6的hlb和从200mg/g至400mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有2-6(任选地3-6)的hlb值和从200mg/g至400mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有2-6(任选地3-6)的hlb值和从225mg/g至275mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有2-6(任选地3-6)的hlb值和从250mg/g至300mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有多达6的hlb和从250mg/g至400mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有2-6(任选地3-6)的hlb值和从250mg/g至400mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有2-6(任选地3-6)的hlb值和从250mg/g至375mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂可以具有2-6(任选地3-6)的hlb值和从250mg/g至300mg/g的nfat抑制剂(例如环孢菌素)溶解度。表面活性剂的存在可以增强口服施用后nfat抑制剂，特别地环孢菌素从组合物释放的速率和/或程度。表面活性剂的存在可以起作用将高比例的nfat抑制剂(例如环孢菌素)在它已经从组合物释放到水性介质诸如在下gi道特别地结肠中发现的那些中之后以溶解的形式来维持。在实施方案中，油相包含油或液体脂质，并且表面活性剂以大于油或液体脂质的量存在。任选地，表面活性剂可以以组合物干重的多于6wt％的量存在。这指未包覆的组合物或芯。例如在液体组合物中，表面活性剂可以包含多于12wt％的油相。表面活性剂可以以基于芯的干重的按重量计从约5％至约20％、从约8％至约20％、从约8％至约15％、或从约10％至约14％的量存在于组合物中。应当理解的是，提及“芯的干重”意指除了水以外的未包覆芯中存在的组分的重量。表面活性剂:油的重量比率可以是从约5:1至约1:5、从约3:1至约1:2、从约3:1至约1:1或约2.5:1至1.5:1。合适地，重量比率可以是约1:1、约2:1、约2.5:1、约3:1、约1:1.5或约1:2。提供了一种组合物，所述组合物包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂包含或者是选自以下的表面活性剂：甘油辛酸酯/甘油癸酸酯(capmulmcm)、甘油单油酸酯/甘油二油酸酯(capmulgmo-50)、甘油单亚油酸酯(maisine35-1)及其组合。组合物可以是固体组合物。组合物可以呈干珠的形式。组合物可以呈干胶体的形式。任选地，表面活性剂是或者包含甘油单油酸酯、甘油二油酸酯或其组合。capmulgmo-50是商购可得的包含甘油单油酸酯和甘油二油酸酯的组合的表面活性剂的实例。因此，表面活性剂可以是capmulgmo-50。在说明书中提及capmulgmo-50的情况下，应当理解的是它指甘油单油酸酯和甘油二油酸酯的混合物。capmulgmo-50还可以指单独的甘油单油酸酯。相似地，本领域技术人员将理解，被描述为例如甘油单油酸酯/甘油二油酸酯的表面活性剂涵盖甘油单油酸酯和甘油二油酸酯的组合。换言之，表面活性剂名称中的“/”表示表面活性剂是两种组分的混合物。油相或分散相的液体脂质或油合适地不是表面活性剂。然而，某些油，特别地来源于天然来源的那些油将包含可以具有表面活性特性的组分。例如许多甘油三酯油也包含甘油单酯和甘油二酯组分，并且因此可以呈现出一些表面活性剂样特性。因此，油合适地具有0-10的hlb值，然而合适地，油具有接近0的hlb，例如0-3的hlb，任选地约0、约1或约2的hlb。油相中的表面活性剂可以例如是或者包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，其中所述表面活性剂不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。任选地，表面活性剂是中链或长链脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或其组合，任选地其中所述表面活性剂不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。本发明预期的两种特定表面活性剂是甘油辛酸酯/甘油癸酸酯和甘油单油酸酯/甘油二油酸酯。商业制剂也可以用作表面活性剂，例如，包含少量组分的那些商业制剂。优选的实例是capmulgmo-50(甘油单油酸酯/甘油二油酸酯)和capmulmcm(甘油辛酸酯/甘油癸酸酯)。在实施方案内，油的hlb可以在0-10(任选地1-8，例如1-6和有时1-5)的范围内。在另一个实施方案中，油相包含具有在范围0-10(优选地1-5)内并且多达10以及任选地多达7、1-8、1-7、1-5、2-5、1-4、1-3、1-2、2-4、3-4、5-8、6-8和6-7的hlb的油。在另一个实施方案中，油相包含油和表面活性剂，其中油和表面活性剂均具有在范围0-10内的hlb。例如油具有1-5，例如1至4或1-2的hlb，并且表面活性剂具有2-8，例如3-7、2-6或3-4的hlb。组合物包含表面活性剂，如以上描述的。表面活性剂可以存在于组合物或芯中，例如存在于水凝胶形成聚合物基质中，或存在于分散相中或存在于两者中。表面活性剂也可以存在于被包含在组合物中或被应用至芯上的一个或更多个包衣中。组合物可以包含另外的表面活性剂。在组合物包含另外的表面活性剂的情况下，该表面活性剂可以被称为第二表面活性剂，并且在本发明的组合物中存在的表面活性剂可以被称为第一表面活性剂。因此，第一表面活性剂和第二表面活性剂可以是本文详述的任何表面活性剂。在实施方案中，第一表面活性剂是或者包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，其不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。在可选的实施方案中，第一表面活性剂是阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。另外的表面活性剂可以存在于组合物或芯中，例如存在于水凝胶形成聚合物基质中，或存在于分散相中或存在于两者中。另外的表面活性剂也可以存在于被包含在组合物中或被应用至芯上的一个或更多个包衣中。合适的另外的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型。在本说明书的描述和权利要求中，术语“表面活性剂(surfactant)”被用作用于“表面活性剂(surfaceactiveagent)”的缩写。为了本描述和权利要求的目的,假定存在四种主要种类的表面活性剂；因此另外的表面活性剂可以是：阴离子型、阳离子型、非离子型和兼性型(两性离子型)。非离子型表面活性剂保持完整，在水性溶液中不具有电荷并且不解离成阳离子和阴离子。阴离子型表面活性剂是水溶性的，具有负电荷并且当被置于水中时解离成阳离子和阴离子。负电荷降低水的表面张力并且用作表面活性剂。阳离子型表面活性剂具有正电荷并且当被置于水中时也解离成阳离子和阴离子。在该情况下，阳离子降低水的表面张力并且用作表面活性剂。兼性型(两性离子型)表面活性剂在酸性溶液中呈现正电荷并且表现为阳离子型表面活性剂，或它在碱性溶液中呈现负电荷并且用作阴离子型表面活性剂。表面活性剂(第一表面活性剂和第二表面活性剂)可以选自：阴离子型表面活性剂及其组合；选自非离子型表面活性剂及其组合；以及选自阴离子型表面活性剂(例如单一此类表面活性剂或其多个)和非离子型表面活性剂(例如单一此类表面活性剂或其多个)的组合。优选地表面活性剂是阴离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。例如，第一表面活性剂可以是非离子型的，并且第二表面活性剂可以是阴离子型的。此外，在实施方案中，组合物包含nfat抑制剂、水凝胶形成聚合物基质、第一表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，所述组合物还包含第二表面活性剂。任选地，第一表面活性剂是或者包含非离子型表面活性剂，例如中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。任选地，第二表面活性剂是阴离子型表面活性剂。根据表面活性剂的亲水性-亲脂性平衡(hlb)可以分类表面活性剂，所述亲水性-亲脂性平衡(hlb)是表面活性剂是亲水性或亲脂性的程度的衡量，通过计算用于分子的不同区的值来确定，如由griffin在1949年和1954年以及由davies稍后描述的(初始用于非离子型表面活性剂)。方法将公式应用于整个分子和亲水性和亲脂性部分的分子量以给出多达40的任意(半经验)范围，然而通常的范围在0和20之间。0的hlb值对应于完全疏水性的分子并且20的值将对应于完全由亲水性组分组成的分子。hlb值可以被用于预测分子的表面活性剂性质：hlb值期望的特性0至3消泡剂从4至6w/o乳化剂从7至9湿润剂从8至18o/w乳化剂从13至15典型的去垢剂10至18增溶剂或水溶助剂尽管hlb数字被指定除了非离子型表面活性剂以外的表面活性剂(系统被发明用于所述非离子型表面活性剂)，但用于阴离子型、阳离子型、非离子型和兼性型(两性离子型)表面活性剂的hlb数字可以具有较少的重要性并且通常代表相对的或比较的数字并且不是数学计算的结果。这是为什么可能具有高于“最大值”20的表面活性剂的原因。然而，hlb数字对描述用于给定的乳液体系的期望的应用的hlb要求可以是有用的以便实现良好的性能。表面活性剂可以是非离子型表面活性剂。表面活性剂可以是聚氧乙基化表面活性剂。表面活性剂具有可以是亲水性链(例如，聚氧乙烯链或多羟基化链)的亲水性头部。表面活性剂当然具有疏水性部分以及特别地疏水性链。疏水性链可以是烃链，所述烃链例如具有至少6个碳原子以及任选地至少10个碳原子、以及特别地至少12个碳原子；一些烃链具有不多于22个碳原子，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20烃链。它可以是烷基链，所述烷基链例如具有刚刚提及的碳原子的数目。它可以是包含一个或更多个碳碳双键的烯基链，所述烯基链例如具有刚刚提及的碳原子的数目。表面活性剂可以包含被取代的烃链，例如烷基链或烯基链，条件是它保持疏水性特征。例如，可以有一个或两个取代基，例如单个取代基，所述取代基例如选自卤素(例如，f或cl)、羟基、硫醇、氧代(thioloxo)、硝基、氰基；羟基或硫醇取代基可以通过例如脂肪酸来酯化。一类表面活性剂包括被羟基单取代的烃；任选地，小份的表面活性剂(例如珠中的表面活性剂)的羟基基团的至少一部分可以通过如本文公开的脂肪酸或单羟基脂肪酸酯化或通过例如具有至少6个碳原子以及任选地至少10个碳原子以及特别地至少12个碳原子的脂肪醇酯化；一些烃链具有不多于22个碳原子，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20脂肪醇。疏水性链可以是酯化的脂肪酸r1-cooh的一部分或醚化的或酯化的脂肪醚r1-coh的一部分，其中r1是疏水性链，例如如在前述段落中提及的。酯形成基团或根据情况而定的醚形成基团将通常包含亲水性链。如提及的，表面活性剂可以具有亲水性链并且可以是非离子型表面活性剂，并且可以满足两种要求。亲水性链可以是聚(乙二醇)，也被称为聚(氧乙烯)或聚乙二醇。亲水性链可以具有式-(o-ch2-ch2)n-or，其中n是5或6至50并且r是h或烷基，例如乙基或甲基。本发明包括其中n是从6至40、例如从6至35的实施方案。在一些实施方案中，n是从6至25并且任选地是从8至25或从8至15。在其他实施方案中，n是从8至50或从8至40，例如是从10至50、10至40或10至35。在特定的实施方案中，n是15。在一类实施方案中，对于所有具有式-(o-ch2-ch2)n-or的亲水性链，r是h。亲水性链可以是多羟基化链(例如c5-c20例如c5-c10链)，例如在链的碳原子上具有羟基基团，例如葡萄糖酰胺。表面活性剂可以是可以通过使环氧乙烷与蓖麻油反应来制备的聚乙氧基化蓖麻油(聚乙二醇醚)。商业制剂可以被用作表面活性剂，例如包含次要组分(诸如，例如蓖麻油酸的聚乙二醇酯、聚乙二醇和甘油的聚乙二醇醚)的那些商业制剂。优选的实例是basfcorp.的cremophor，也被称为cremophorel。可选的或另外的增溶剂包括磷脂，诸如例如磷脂酰胆碱。在包含磷脂增溶剂的本发明的组合物的实施方案中，磷脂增溶剂可以被掺入于水相中或于油相中或二者中。如果至少一种磷脂增溶剂被掺入到每一个相中，它可以在两相中是相同的磷脂增溶剂或在每一相中是不同的磷脂增溶剂。非离子型表面活性剂表面活性剂(第一表面活性剂和/或第二表面活性剂)可以是或者包含选自以下非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂。不包含或者不是聚乙二醇醚或酯的中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，选自：单癸酸甘油酯、二癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯/二油酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、二棕榈酸硬脂酸甘油酯、单山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯、聚二油酸甘油酯、丙二醇单庚酸酯(propyleneglycolmonoheptanoate)及其组合。peg-脂肪酸单酯表面活性剂、peg-脂肪酸二酯表面活性剂、peg-脂肪酸单酯和二酯表面活性剂混合物、peg脂肪酸甘油酯、油和醇的酯交换产物、脂肪酸低级醇酯、聚甘油化脂肪酸、脂肪酸丙二醇酯、甘油单酯和甘油二酯表面活性剂、甾醇和甾醇衍生物表面活性剂、peg-脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯表面活性剂、聚乙二醇烷基酚表面活性剂、poe-pop嵌段共聚物、磷脂。peg-脂肪酸单酯表面活性剂，例如peg4-100单月桂酸酯、peg4-100单油酸酯、peg4-100单硬脂酸酯、peg-月桂酸酯、peg-油酸酯、peg硬脂酸酯和peg蓖麻油酸酯。peg-脂肪酸二酯表面活性剂，例如peg二月桂酸酯；peg二油酸酯、peg二硬脂酸酯、peg二棕榈酸酯。peg-脂肪酸单酯和二酯的混合物。peg脂肪酸甘油酯，例如peg月桂酸甘油酯、peg硬脂酸甘油酯、peg油酸甘油酯。peg-脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如peg脱水山梨糖醇月桂酸酯、peg脱水山梨糖醇单月桂酸酯、peg脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、peg脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇单油酸酯、peg脱水山梨糖醇油酸酯、peg脱水山梨糖醇三油酸酯、peg脱水山梨糖醇四油酸酯、peg脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、peg脱水山梨糖醇六油酸酯、peg脱水山梨糖醇六硬脂酸酯。丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯/丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇辛酸酯/丙二醇癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯。脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯。低级醇脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯。聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407。聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油异硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亚油酸酯、聚甘油五油酸酯、聚甘油二油酸酯、聚甘油二硬脂酸酯、聚甘油三油酸酯、聚甘油七油酸酯、聚甘油四油酸酯、聚甘油十异硬脂酸酯(polyglyceryldecaisostearate)、聚甘油十油酸酯、聚甘油单油酸酯、聚甘油二油酸酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯。peg烷基醚，例如peg油基醚、peg月桂基醚、peg十六烷基醚、peg硬脂基醚。peg烷基酚，例如peg壬基酚、peg辛基酚醚。醇或多元醇与天然或氢化油的酯交换产物，例如，peg蓖麻油，peg氢化蓖麻油，peg蓖麻油，peg玉米油，peg扁桃油(pegalmondoil)，peg杏仁油(pegapricotkerneloil)，peg橄榄油，peg-6花生油，peg氢化棕榈仁油，peg棕榈仁油，peg三油酸甘油酯，peg玉米油甘油酯，peg扁桃甘油酯，peg三油酸酯，peg辛酸/癸酸甘油三酯，月桂酰聚乙二醇甘油酯，硬脂酰聚乙二醇甘油酯，植物油和脱水山梨糖醇的单酯、二酯、三酯、四酯，季戊四醇四异硬脂酸酯，季戊四醇二硬脂酸酯，季戊四醇四油酸酯(pentaerythrityltetraoleate)，季戊四醇四硬脂酸酯，季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯，季戊四醇四辛酸酯。油溶性维生素例如维生素a、d、e、k及其异构体、类似物和衍生物。衍生物包括，例如，这些油溶性维生素物质的有机酸酯，例如维生素e或维生素a与琥珀酸的酯。这些维生素的衍生物包括具有多种分子量的peg部分例如peg100-8000的生育酚peg-1000琥珀酸酯(维生素etpgs)和其他生育酚peg琥珀酸酯衍生物。甾醇或甾醇衍生物(例如酯化或醚化甾醇，例如peg化甾醇)例如胆固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、peg胆固醇醚、peg胆甾烷醇、植物甾醇、peg植物甾醇。糖酯例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯/蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、烷基葡糖苷、烷基麦芽糖苷、烷基麦芽三糖苷、烷基糖苷、衍生物及其他糖类：葡萄糖酰胺。羧酸盐(特别地羧酸酯)，例如，醚羧酸盐，琥珀酰化甘油单酯，硬脂酰富马酸钠，硬脂酰丙二醇氢琥珀酸酯(stearoylpropyleneglycolhydrogensuccinated)，甘油单酯和甘油二酯的单/二乙酰化酒石酸酯，甘油单酯、甘油二酯的柠檬酸酯，脂肪酸的甘油-乳酯(glyceryl-lactoestersoffattyacids)；酰基乳酸酯；脂肪酸乳酰酯，钙/钠硬脂酰基-2-乳酸钙/硬脂酰乳酸钠(calcium/sodiumstearoyl-2-lactylatecalcium/sodiumstearoyllactylate)，海藻酸盐(alginatesalts)，海藻酸丙二醇酯。脂肪酸甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯或其组合。适合用于在本发明中使用的聚乙二醇酯的实例是具有至少6个碳原子以及任选地至少10个碳原子以及特别地至少12个碳原子的脂肪酸的聚乙二醇酯；一些脂肪酸具有不多于22个碳原子，例如c10-c20、c12-c20或c15-c2脂肪酸。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，但特别地是饱和的。将提及的是聚乙二醇25十六十八烷基醚(a25)；聚乙二醇6十六十八烷基醚a6)；聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯35(el)；聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯40(rh40)；聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(hs15)。适合用于在本发明中使用的聚乙二醇醚的实例是具有至少6个碳原子以及任选地至少10个碳原子以及特别地至少12个碳原子的脂肪醇的聚乙二醇醚；一些脂肪醇具有不多于22个碳原子，例如c10-c20、c12-c20或c15-c20脂肪醇。脂肪醇可以是饱和的或不饱和的，但在一个实施方案中是饱和的。适合用于在本发明中使用的共聚物的实例是：普朗尼克类(泊洛沙姆)；聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯(plasdones630)；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(eudragitepo)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragits100,l100)；聚已酸内酯-peg；聚已酸内酯-甲氧基-peg；聚(天冬氨酸)-peg；聚(苄基-l-谷氨酸酯)-peg；聚(d,l-丙交酯)甲氧基-peg；聚-(苄基-l-天冬氨酸酯)-peg；或聚(l-赖氨酸)-peg。在优选的实施方案中，胶束形成表面活性剂是聚乙二醇酯，更优选地符合欧洲药典专著编号(monographnumber)2052的聚乙二醇酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯，例如由basf销售的hs15。阴离子型表面活性剂表面活性剂(第一表面活性剂和/或第二表面活性剂)可以是或者包含至少一种阴离子型表面活性剂。表面活性剂(第一表面活性剂和/或第二表面活性剂)可以是脂肪酸盐或胆盐，例如己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻脑酸钠(sodiummyristolate)、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠；胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、熊脱氧胆酸钠(sodiumursodeoxycholate)、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘氨鹅脱氧胆酸钠(sodiumglycochenodeoxycholate)、胆酰肌氨酸钠(sodiumcholylsarcosinate)和n-甲基牛磺胆酸钠。优选地第二表面活性剂是十二烷基硫酸钠。磷脂例如卵/大豆卵磷脂、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸。具有通式ro-po3-m+的磷酸酯，其中r基团是酯形成基团，例如，任选地被peg部分取代的烷基、烯基或芳基，烷基、烯基或芳基通过该peg部分与磷酸酯部分偶联。r可以是长链(例如>c9)醇或酚的残基。具体实例包括二乙醇铵聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯，脂肪醇的酯化产物或者脂肪醇与磷酸或酸酐的乙氧基化物。硫酸盐和磺酸盐(特别地其酯)例如乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐(alkylbenzenesulfones)、α-烯烃磺酸盐、酰基羟乙磺酸盐、酰基牛磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰胺-mea-磺基琥珀酸二钠、烷基磷酸盐和烷基醚磷酸盐。阳离子型表面活性剂表面活性剂(第一表面活性剂和/或第二表面活性剂)可以是或者包含选自以下阳离子型表面活性剂的至少一种阳离子型表面活性剂。溴化十六烷基三铵(hexadecyltriammoniumbromide)、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐(alkylpyridiniumsalts)；甜菜碱(三烷基甘氨酸)：月桂基甜菜碱(n-月桂基,n,n--二甲基甘氨酸)；乙氧基化胺：聚氧乙烯-15椰子胺、烷基胺/二胺/季胺和烷基酯。适合用于在本发明中使用的两亲性聚合物的实例是：烷基葡萄糖酰胺；脂肪醇聚乙氧基化物，其也被称为聚乙氧基化烷基醚；聚乙氧基化脂肪酸酯(myrj或solutol)；脂肪酰胺聚乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；烷基酚乙氧基化物；聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯(聚山梨醇酯)；聚乙氧基化甘油酯；或聚甘油酯。乳化剂表面活性剂可以用作乳化剂，此类表面活性剂包括非离子型乳化剂，例如选自：三(鲸蜡硬脂醇聚醚-4)磷酸酯(triceteareth-4phosphate)、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯(ethyleneglycolpalmitostearate)和二甘醇棕榈酸硬脂酸酯(diethyleneglycolpalmitostearate)的混合物(例如以商标sedfostm75销售)；脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(例如以商标销售的产品)，peg-8蜂蜡，例如以商标销售的；鲸蜡醇、ceteth-20和steareth-20的混合物(例如emulciretm61wl2659)；peg-6硬脂酸酯和peg-32硬脂酸酯的混合物(例如1500)；peg-6棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯和peg-32棕榈酸硬脂酸酯的混合物(例如63)；三甘油二异硬脂酸酯(例如以商标plurol销售的产品)；聚甘油-3二油酸酯(例如以商标oleique销售的产品)。优选的第一表面活性剂优选地，表面活性剂是不包含或者不是聚乙二醇醚或酯的中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合。在表面活性剂包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合(不包含或不是聚乙二醇醚或酯)的情况下，中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合基本上是所有的表面活性剂。例如，表面活性剂可以以表面活性剂的大于80％，任选地大于85％、90％、95％、97％、98％或99％的量包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合(不包含或不是聚乙二醇醚或酯)。合适地，表面活性剂基本上不含甘油三酯。例如，表面活性剂可以包含少于10％、8％、5％、3％、2％或1％的甘油三酯。中链脂肪酸单酯或二酯包含具有8个至12个链状(inchain)碳原子的脂肪酸。长链脂肪酸单酯或二酯包含具有至少13个链状碳原子，优选地13个至26个链状碳原子的脂肪酸。长链脂肪酸可以任选地具有14个至22个链状碳原子或16个至20个链状碳原子。甘油单酯或甘油二酯表面活性剂可以包括一个甘油与一个脂肪酸酯化或一个甘油与两个脂肪酸酯化，所述脂肪酸可以相同或不同，通常所述脂肪酸将相同。本发明的表面活性剂是不含或者不是聚乙二醇醚或酯的表面活性剂；这意味着不存在通过醚或酯键与表面活性剂分子键合的聚乙二醇组分。例如聚乙二醇化脂肪酸甘油酯，诸如油酰聚乙二醇-6甘油酯(作为labrafilm1944cs商购可得)。本发明的商业表面活性剂被供应带有在所供应的表面活性剂组合物中包含的少量的聚乙二醇(peg)是可能的。使用包含非键合peg(换句话说游离peg)的表面活性剂的此类商业制剂不受表面活性剂不包含或者不是聚乙二醇醚或酯的限制。表面活性剂可以是或者包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且可以不包含或者可以不是聚乙二醇醚或酯，其中脂肪酸酯是饱和的或不饱和的。优选地，脂肪酸酯是不饱和的。不饱和脂肪酸可以仅包含一个或仅包含两个双键。在表面活性剂是中链或长链脂肪酸甘油二酯(其意指存在两个脂肪酸与甘油酯化)的情况下，表面活性剂可以包含两个相同或不同的脂肪酸。例如，两个脂肪酸可以均是不饱和的，或者均可以是饱和的。可选地，两个脂肪酸中的一个可以是饱和的，并且另一个脂肪酸可以是不饱和的。优选地，表面活性剂是长链甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯。另外优选的表面活性剂是长链甘油单酯或甘油二酯或其组合，并且不包含或者不是聚乙二醇醚或酯，其中脂肪酸具有13个至22个碳原子，任选地16个至20个碳原子的链长。特别地，脂肪酸可以具有18个碳原子的链长。在实施方案中，表面活性剂选自：单癸酸甘油酯、二癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯/二油酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、二棕榈酸硬脂酸甘油酯、单山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯、聚二油酸甘油酯、丙二醇单庚酸酯、及其组合。优选的表面活性剂可以是或者包含选自以下的表面活性剂：单辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、二棕榈酸硬脂酸甘油酯、单山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯、聚二油酸甘油酯及其组合。因此，提供了一种组合物，所述组合物包含环孢菌素、水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和分散于水凝胶形成聚合物基质中的油相，其中所述表面活性剂可以是或者可以包含选自以下的表面活性剂：单辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、二棕榈酸硬脂酸甘油酯、单山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯、聚二油酸甘油酯及其组合。表面活性剂可以包含或者是选自以下的表面活性剂：辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯或其组合。特别优选的表面活性剂可以是或者包含选自以下的表面活性剂：辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(capmulmcm)、单油酸甘油酯/二油酸甘油酯(capmulgmo-50)、和单亚油酸甘油酯(maisine35-1)。任选地，表面活性剂不是单硬脂酸甘油酯ep/nf和peg-75棕榈酸硬脂酸酯的混合物(例如geltotm64)。合适地，表面活性剂可以不是或者不包含单硬脂酸甘油酯的混合物。优选的第二表面活性剂.优选地第二表面活性剂是阴离子型表面活性剂。例如，第二表面活性剂可以是烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠。第二表面活性剂可以是脂肪酸盐或胆盐，例如己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻脑酸钠(sodiummyristolate)、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠；胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、熊脱氧胆酸钠(sodiumursodeoxycholate)、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘氨鹅脱氧胆酸钠(sodiumglycochenodeoxycholate)、胆酰肌氨酸钠(sodiumcholylsarcosinate)和n-甲基牛磺胆酸钠。优选地第二表面活性剂是十二烷基硫酸钠。其他赋形剂组合物任选地包含一种或更多种以下另外的物质或物质类别。例如，组合物可以包含保护剂，诸如例如蛋白水解酶抑制剂或抗酸降解的保护剂或两者(例如，碱，例如氢氧化钠)；粘合剂实体诸如例如，粘膜或生物粘合剂；使活性成分的溶解度最大化的赋形剂；使活性成分在git中的渗透性最大化的赋形剂。用于增强上皮屏障渗透性的典型的赋形剂包括但不限于癸酸钠、十二烷酸钠(sodiumdodecanoate)、棕榈酸钠、snac、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆盐、磷脂、烷基多葡糖苷、糖酯、羟化酶抑制剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸)和/或一氧化氮供体。前述列表对于增强回肠中的渗透性特别感兴趣。为了增强结肠中的渗透性，典型的赋形剂包括，但不限于，癸酸钠、十二烷酸钠、棕榈酸钠、snac、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆盐、磷脂、烷基多葡糖苷、羟化酶抑制剂、抗氧化剂(任选地选自姜黄素类化合物、黄酮类、姜黄素、β-胡萝卜素、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、拉扎洛依(lazaroid)、卡维地洛(carvedilol)、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、肼屈嗪(hydralazine)、鼠尾草酸、维生素e、卵磷脂(lecithin)、卵磷脂(ovolecithin)(vitelin)、vegilecithin、富马酸或柠檬酸)和/或一氧化氮供体，包括与多种药物活性成分共价附接的一氧化氮供体基团。组合物还可以包含增强git(诸如小肠或结肠)中的局部组织生物可利用度的赋形剂或其他活性药物或其他成分，包括外排泵抑制剂，所述外排泵抑制剂包括，但不限于，pgp泵抑制剂(任选地选自nsaid、西咪替丁(cimetidine)、奥美拉唑(omeprazole)、维生素etpgs、verapimil、奎尼丁(quinidine)、psc833、安普那韦(amprenavir)(apv)、茚地那韦(indinavir)(idv)、奈非那韦(nelfinavir)(nfv)、利托那韦(ritonavir)(rtv)和沙奎那韦(saquinavir)(sqv))，以及代谢抑制剂，包括，但不限于，细胞色素p450抑制剂，任选地选自：精油、西咪替丁、表面活性剂(例如克列莫佛(cremophor))、油、奥美拉唑、维拉帕米(verapamil)、利托那韦和卡马西平(carbamazepine)以及植物提取物，例如来自柑橘类水果的植物提取物。因此，组合物还可以包含p450抑制剂以进一步降低施用组合物后环孢菌素的代谢。p450抑制剂可以用于抑制环孢菌素的肠和/或肝代谢。组合物还可以包含pgp抑制剂。任选地，组合物可以包含p450抑制剂和pgp抑制剂。组合物还可以包含增强活性成分(例如环孢菌素a或另一种免疫抑制剂)通过胃肠道包括在回肠和结肠中的治疗性潜力的赋形剂，包括，但不限于吸收限制剂、精油诸如例如ω-3-油、天然植物提取物诸如例如印度楝树、离子交换树脂、细菌可降解的共轭连接基诸如例如偶氮键、多糖(诸如例如直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖、环糊精、硫酸软骨素、右旋糖酐、瓜尔胶和槐豆胶)、核因子κb抑制剂、酸(诸如例如，延胡索酸、柠檬酸和其他)、以及其修改物。组合物还可以包含降低与某些活性物(例如环孢菌素)或其他免疫抑制剂在git诸如小肠中的吸收相关的全身性副作用的赋形剂，包括，但不限于抗氧化剂，诸如例如姜黄素类化合物、黄酮类或更特别地包括姜黄素、β-胡萝卜素、α-生育酚、抗坏血酸盐或拉扎洛依。组合物还可以进一步或分别地包含抗氧化剂(诸如例如，抗坏血酸或bht-丁基羟基甲苯)掩味或光敏组分或光保护组分。抗氧化剂可以被掺入到水相(例如，亲水性抗氧化剂)中或芯的分散相(例如，疏水性抗氧化剂，诸如例如，维生素e)中，例如按重量计多达1％，优选地按重量计在0.01％与0.50％之间，更优选地按重量计在0.10％与0.20％之间。组合物还可以包含免疫增强营养物质诸如维生素a/b/c/e；类胡萝卜素/β-胡萝卜素和铁、锰、硒、锌，特别地当组合物包含免疫抑制剂时，如在靶向至回肠和/或结肠例如结肠的免疫抑制剂的情况下。此类营养物质可以存在于组合物中，或者如果组合物具有包衣，例如如果它是珠的形式，营养物质可以被包含在包衣中。组合物还可以包括在药物组合物中使用的其他熟知的赋形剂，包括着色剂、掩味剂、稀释剂、填充剂、粘合剂等。此类任选的另外组分的存在当然将取决于所采用的特定剂型。形状、尺寸和几何形状本发明的组合物可以形成无限数目的形状和尺寸。在下文的描述用于制备组合物的方法的部分中，给出多种方法，所述方法包括将流体分散体倾到或引入到模具中，在模具中流体分散体硬化或可以被引起硬化。因此，可以通过产生合适的模具(例如，以圆盘、药丸或片剂的形状)以期望的任何形式产生组合物。然而，使用模具不是必需的。例如，组合物可以形成片材，所述片材例如由将流体分散体倾到至其中流体分散体硬化或可以被引起硬化的平坦的表面上来产生。优选地，组合物可以呈球体或球形形状的形式，如下文描述地制造。优选地，本发明的组合物呈基本上球形、无缝迷你珠的形式。在迷你珠的表面上不存在缝是例如在进一步处理例如包覆中的优点，因为它允许更一致的包衣、流动性等。在迷你珠上不存在缝还增强珠的溶解的一致性。根据本发明迷你珠的优选的尺寸或直径范围可以被选择以避免迷你珠在口服施用后在胃中的保留。较大的剂型在胃中被保留持续可变的时间段并且仅随食物通过幽门括约肌，然而较小的颗粒不依赖于食物地通过幽门。因此选择适当的尺寸范围(参见下文)使得给药后的治疗性作用更一致。与单个大的整体口服格式诸如例如传统的压缩药丸相比，被释放到gi道的珠群体(如通过本发明的剂型预知的)允许较大的肠腔分散、因此经由暴露于较大的上皮区域增强吸收，并且实现在gi道的某些部分例如结肠中的较大的局部包覆)。降低在回肠-盲肠连接中的停留时间是另一个潜在的优点。本发明的组合物优选地是整体的，意指内部(即横截面)匀质，排除基质材料的可能的薄皮且排除任何包衣层。提供用于本发明的制剂的迷你珠的直径通常范围是从0.5mm至10mm，且上限优选地是5mm，例如2.5mm。特别地便利的上限是2mm或1.7mm。下限可以优选地是1mm，例如1.2mm，更优选地从1.3mm，最优选地从1.4mm。在一个实施方案中，直径是从0.5mm至2.5mm，例如从1mm至3mm、1mm至2mm、1.2mm至3mm、或1.2mm至2mm。迷你珠可以具有不多于2.5mm的直径，不考虑其最小的尺寸。珠可以具有不多于2mm的直径，不考虑其最小的尺寸。如本文描述的迷你珠可以具有不多于1.5，例如不多于1.3，例如不多于1.2并且特别地从1.1至1.5、1.1至1.3或1.1至1.2的长宽比。如本文描述的迷你珠的群体例如至少10个珠，可以具有不多于1.5，例如不多于1.3，例如不多于1.2并且特别地从1至1.5、1至1.3或1至1.2的长宽比。在该段落中提及的长宽比任选地应用至包覆的迷你珠并且任选地应用至未包覆的迷你珠。使用粒径分析仪(例如innopharmalabs,dublin18,ireland的eyecontm颗粒表征仪)合适地确定用于迷你珠的群体例如至少10个迷你珠的平均长宽比。因此，本公开内容的迷你珠可以具有如以上公开的尺寸和从1至1.5的长宽比。本公开内容的珠可以具有如以上公开的尺寸和不多于1.3，例如不多于1.2并且特别地从1.1至1.5、1.1至1.3或1.1至1.2的长宽比。珠尺寸(直径)可以通过任何合适的技术，例如显微术、筛分、沉降、光学传感区方法、电气传感区方法或激光光散射来测量。为了本说明书的目的，珠尺寸通过根据usp通用试验<786>方法i(usp24–nf18,(u.s.pharmacopeialconvention,rockville,md,2000),第1965–1967页)的分析筛分来测量。在实施方案中，本发明的迷你珠是单分散的。在其他实施方案中，本发明的迷你珠不是单分散的。“单分散”意指对于珠的群体(例如，至少100个，更优选地至少1000个)，迷你珠具有35％或更小，任选地25％或更小，例如15％或更小，诸如例如10％或更小以及任选地8％或更小，例如5％或更小的其直径的变差系数(cv)。特定类别的聚合物珠具有25％或更小的cv。当在本说明书中提到时，cv被定义为100乘以(标准偏差)除以平均值，其中“平均值”是平均粒径并且标准偏差是粒径的标准偏差。cv的此类确定使用筛子是可进行的。本发明包括具有35％的cv和1mm至2mm，例如1.5mm的平均直径的迷你珠。本发明还包括具有20％的cv和1mm至2mm，例如1.5mm的平均直径的迷你珠，以及具有10％的cv和1mm至2mm，例如1.5mm的平均直径的迷你珠。在一个类别的实施方案中，90％的迷你珠具有从0.5mm至2.5mm，例如从1mm至2mm的直径。剂型本发明的组合物可以被制备为适于药物用途的口服施用剂型。在其中制剂呈迷你珠的形式的那些实施方案中，本发明提供了包含多个迷你珠的剂型例如如胶囊、片剂、喷洒剂(sprinkle)或小药囊。迷你珠也可以直肠或阴道施用组合物，例如作为灌肠剂或栓剂来施用。例如以迷你珠形式的组合物可以以合适的介质共混以提供栓剂或灌肠组合物。用于栓剂和灌肠剂的合适的介质是熟知的并且包括，例如，用于栓剂的低熔点蜡或用于灌肠组合物的合适的基于水或油的介质。在实施方案中，包含珠的群体的剂型可以以单一单位剂型呈现，例如，被包含在单个硬凝胶胶囊中，其例如在胃中释放珠。可选地，珠可以存在于允许珠被撒至食物上或撒至饮品中或经由喂食管例如鼻胃管或十二指肠喂食管被施用的小药囊或其他容器中。可选地，珠可以作为片剂(例如，如果珠的群体被压缩到如下文描述的单个片剂中)被施用。可选地，珠可以被填充(例如，被压缩到特定的瓶盖或以其他方式填充特定瓶盖或密封容器(或待被密封的容器)的其他元件中的空间)使得例如在扭曲的瓶盖上，珠被释放到瓶或小瓶的流体或其他内含物内使得珠在搅拌或不搅拌下被分散(或溶解)于此类内含物中。瓶或小瓶的流体或其他内含物可以任选地包含更多种另外的活性剂中的一种以便于环孢菌素组合物与其他活性剂的方便共施用。实例是由humanapharmainternational(hpi)s.p.a,milan,italy制造的智能递送帽(smartdeliverycap)。在包含多于一个的迷你珠群体的实施方案中，迷你珠群体可以被配制在同一剂型中或者可以被配制为单独的剂型，剂型任选地相同或不同。剂型可以以此类方式配制，使得本发明的珠可以进一步发展以产生更大块的珠，例如经由压缩(使用本领域技术人员已知的合适的基于油或粉末的粘合剂和/或填充剂)。较大(例如，压缩)的块自身可以采用多种形状，包括药丸形状、片剂形状、胶囊形状等。其中该版本珠实施方案解决的特定的问题是通常在用粉末或小球(pellet)填充的硬凝胶胶囊中发现的“死空间”(在固定的微粒内含物上方)和/或“空隙空间”(在颗粒内含物要素之间)。在具有死/空隙空间的此类小球或粉末填充的胶囊中，患者被要求吞咽例如果胶囊不含此类死空间将必需的更大的胶囊。本发明的该实施方案的珠可以容易地被压缩为胶囊以采用其中任何胶囊或外壳可以被期望的内部形式，留下大大降低的、例如本质上无死/空隙空间。可选地，死或空隙空间可以被用于通过将珠悬浮在媒介物中使优点突出，所述媒介物诸如例如可以是惰性的或可以具有诸如例如渗透性增强或增强的溶解的功能特性的油或可以包含与珠中的任何活性成分相同或不同的活性成分的油。例如，硬明胶或hpmc胶囊可以用与未包覆的和/或包覆的珠组合的液体介质填充。液体介质可以是本文描述的一种或更多种表面活性剂相成分或它可以是一种或更多种表面活性剂。特别优选的但非限制性的实例是玉米油、脱水山梨糖醇三油酸酯(以商标span85销售)、丙二醇二辛酰基癸酸酯(以商标labrafac销售)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(以商标transcutolp销售)和聚山梨醇酯80(以商标吐温80销售)。在代表性实施方案中，剂型的珠如本文描述制备，例如通过将至少以下材料混合在一起：水凝胶形成聚合物；油相、表面活性剂和环孢菌素a，所述表面活性剂是或者包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合，其中所述表面活性剂不包含或者不是聚乙二醇醚或酯，合适地环孢菌素a被溶解于油相，诸如液体脂质中以形成环孢菌素a在水凝胶形成聚合物中的分散体。通过从单个喷孔喷嘴喷射到合适的冷却液中，将分散体固定在固化的珠内。在去除冷却液后，将珠用修改释放包衣(第二包衣)(合适地用在修改释放包衣下的底包衣)包覆，然后将包覆的珠任选地填充到适于药物用途的明胶或hpmc胶囊中。合适地，剂型被制备为用于口服施用的单位剂型，其包含从0.1mg至1000mg，任选地从1mg至500mg，例如10mg至300mg、15mg至300mg、或15mg至250mg，合适地约15mg、约25mg、约35mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约180mg、约200mg、约210mg或约250mg的环孢菌素a。制剂的内含物和分布的确定根据本发明的组合物的一种或更多种组分的身份和/或分布可以通过本领域技术人员已知的任何方法来确定。例如，组合物的一种或更多种组分的分布可以通过近红外(nir)化学成像技术来确定。nir化学成像技术可以用于生成组合物例如迷你珠的表面或横截面的图像。通过该技术产生的图像显示组合物的一种或更多种组分的分布。除了nir化学成像技术以外，组合物诸如迷你珠的一种或更多种组分的分布例如可以通过飞行时间二次离子质谱法(tofsims)确定。tofsims成像可以揭示组合物内的一种或更多种组分的分布。通过tofsims分析或nir分析产生的图像可以显示组合物的表面上或组合物的横截面上的组分分布。例如，该段落中描述的方法适于包含聚合物基质的组合物，例如，干燥的胶体、溶液或分散体。制造方法多种方法可以用于制备本发明的制剂。在其中制剂包含在水不溶性聚合物基质中的活性成分的那些实施方案中，用于制备芯的基本方法是将流体形式的基质材料，例如水凝胶形成聚合物基质材料(例如聚(酰胺)、聚(氨基酸)、透明质酸；脂蛋白；聚(酯)、聚(原酸酯)、聚(氨基甲酸酯)或聚(丙烯酰胺)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)及对应的共聚物(聚(丙交酯-共-乙交酯酸；plga)；硅氧烷，聚硅氧烷；二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物；聚(二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷/甲基氢硅氧烷)二甲基乙烯基或三甲基共聚物；硅酮聚合物；烷基硅酮；二氧化硅、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁盐、硅酸镁、硅藻土等，如本文别处更一般地描述的)与活性成分混合以形成可以呈悬浮液、溶液或胶体的形式的混合物。混合物被处理以形成组合物或芯。例如，可以使用模塑或热熔融挤出方法将组合物成形为期望的形式以形成珠。下文描述了用于制备包含nfat抑制剂、油相和水溶性聚合物基质的组合物或在某些实施方案中包含nfat抑制剂、油相和水溶性聚合物基质的芯的方法。通常这些芯是包覆的。组合物还任选地包含表面活性剂。通常，本文描述的制造方法包括混合液体。此类混合方法必须在待以液态混合的物质呈液体形式的温度执行。例如，热可逆的胶凝剂必须在它们处于液态的温度，例如在50℃至75℃，例如50℃至70℃、或55℃至75℃，例如60℃-70℃的温度混合，并且在特定的实施方案中约55℃或65℃，在混合包含水性明胶的制剂的情况下。相似地，制剂的其他组分可能需要被加热以熔融组分，例如可用于分散相中的蜡或表面活性剂。如本文公开的包含油相、水凝胶形成聚合物和nfat抑制剂(例如环孢菌素)以及任选地表面活性剂的组合物或芯可以通过混合包含例如水、水凝胶形成聚合物以及任选地第二表面活性剂的材料以形成水性连续相，并且混合分散相进行制造。水相和分散相中的至少一个包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)，nfat抑制剂可以被溶解于包含nfat抑制剂的相中，例如两个相在它们被混合在一起之前可以是澄清的液体。优选地，分散相(油相)可以包含nfat抑制剂(例如环孢菌素)，(例如包含油、任选的溶剂、nfat抑制剂和第一表面活性剂的分散相)与水相形成胶体。胶体可以具有乳液或微乳液的形式，其中分散相被分散于水性连续相中。该胶体可以任选地代表本发明的液体组合物。为了制备本发明的组合物或芯，然后使水凝胶形成聚合物引起或允许胶凝化以形成水凝胶形成聚合物基质。合适地，该方法包括将组合物配制或处理为期望的形式，例如，珠(也被称为迷你珠)，其形成方法可以包括模塑，但优选地包括通过单个喷孔喷嘴喷射水性胶体以形成液滴，所述液滴引起或允许进入冷却介质例如与水不混溶冷却液体，在其中液滴冷却形成例如珠。材料的混合可以包括将水性预混物(或水相或连续相)和分散相预混物(例如油相预混物)混合，其中水性预混物包含水和水溶性物质，而分散相预混物可以包含含有nfat抑制剂(例如环孢菌素)的媒介物和表面活性剂。媒介物可以是疏水性液体，例如液体脂质，或者它可以是或者包含用于形成自组装结构的材料，例如表面活性剂。特别地，分散相预混物可以包含环孢菌素a、第一表面活性剂、油和其他油溶性组分例如任选的溶剂。如先前提及的，预混物可以包含适于它们将要形成的相的一种或更多种表面活性剂，例如水性预混物可以包含第二表面活性剂。水性预混物包含以下或者通常由以下组成：水溶性组成部分即水凝胶形成聚合物、水溶性赋形剂以及任选地nfat抑制剂(优选当nfat抑制剂为水溶性时)在水中的溶液。如本说明书别处描述的，水性预混物可以包含用于水凝胶形成聚合物的增塑剂。水性预混物可以包含第二表面活性剂，例如，以增加聚合物粘度并且改进乳化并且从而有助于防止活性剂在处理期间沉淀。sds是此类表面活性剂的实例。在任何情况下，可以将水性预混物的组成部分搅拌持续足以溶解/熔融组分的时间段，例如1小时至12小时以形成完成的水性预混物。分散相预混物可以包含第一表面活性剂和nfat抑制剂(优选地在nfat抑制剂在分散相中是可溶性的情况下，例如油溶性的)作为在如以上描述的媒介物(例如油相)中，例如在包含油的液体中或在包含自组装结构的组分的液体中的分散体或优选地溶液。例如，油相预混物因此可以是液体脂质，例如中链甘油三酯(mct)制剂，中链甘油三酯是选自c6-c12脂肪酸的至少一种脂肪酸的一种或更多种甘油三酯，和环孢菌素a以及表面活性剂，所述表面活性剂包含或者是中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯。合适地，将油相预混物在环境温度搅拌以形成nfat抑制剂在油和表面活性剂中的溶液。在一些实施方案中，将油相预混物的组分混合(或以其他方式搅拌)持续例如10分钟至3小时的时间段以形成预混物。可以将两种预混物组合并搅拌，例如持续几秒钟至一小时，例如从30秒至1小时，合适地5分钟至1小时的时间段，以形成分散相在水性水凝胶形成聚合物中的分散体以形成本发明的液体组合物。然后分散体可以被进一步处理以形成组合物或芯。两种预混物可以通过在混合容器中搅拌组合为分散体；它们可以另外地或可选地在连续流动混合器中组合。因此，用于制备包含nfat抑制剂和水凝胶形成聚合物基质的组合物或芯的基本方法是将水凝胶形成聚合物(或聚合物混合物)的液体形式(优选地溶液)与nfat抑制剂、表面活性剂(为了避免任何不明确，第一表面活性剂)和油相(和任何其他分散相组分)混合以在聚合物中形成分散体，其后来在该方法中形成水凝胶。该方法通常包括将聚合物水相预混物和分散相预混物混合在一起。考虑到所需的最终组合物(如本文别处描述的)，分散相预混物和液体水凝胶形成聚合物(即水凝胶形成聚合物的溶液或悬浮液，水相)可以以从1:1至1:10，特别地1:4至1:9，例如1:5至1:7的重量比率混合。通常，需要使用磁力或机械系统(例如如对本领域技术人员将是熟悉的顶置式搅拌器(overheadstirrer))进行组分的仅温和搅拌，以实现分散相在水相中的分散以形成胶体(其可以呈例如乳液或微乳液的形式，其中水性水凝胶是连续相)。连续搅拌是优选的。混合也可以使用在线式混合系统来实现。可以利用任何适当的实验室搅拌设备或工业规模混合器用于该目的，例如磁力搅拌器(由stuart制造)或顶置式搅拌器(由knf或fisher制造)。优选的是以使得蒸发内含物(诸如例如水)最小化的方式设定设备。在本发明的方法的一个实施方案中，优选的是使用用于搅拌的封闭系统以便实现该目的。在线式混合可以特别适于封闭系统处理。合适地，两种组分的混合在50℃至70℃或55℃-75℃，例如60℃-70℃的温度进行。两相的混合产生胶体，其中水性水凝胶形成聚合物是水性连续相并且在水相中不可溶的组分是分散相。胶体可以具有乳液或微乳液的形式。通过伴随搅拌将分散相预混物与液体水相组合形成胶体，如以上描述的。然后所得的胶体分散体具有以上描述的固化芯的制剂，但其中液体水仍存在于芯制剂中。通过使用术语“干燥”，并不试图暗示需要干燥步骤来产生干燥芯(尽管这不被排除)，而是固体或固化的水性外相基本上不含水或不含可用水。水相(外相)的固化可以通过多种手段产生，包括化学(例如通过交联)或物理学(例如通过冷却或加热)。在这方面，尽管在某些实施方案中，水基本上不存在于芯中(或被捕获在芯的交联基质中)，但本文中仍采用术语“水相”来表示芯的外部(连续)相。然而，芯的外相是水溶性的并且溶解于水性介质中。用于胶凝或固化本发明的组合物的手段是本领域已知的。例如，读者被引导至wo2015/067763，特别地第81至88页。该文献的整体内容通过引用并入本文。因此，应当理解的是，本发明包括用于制造在水凝胶形成聚合物基质中包含nfat抑制剂、表面活性剂和油相的本发明的组合物或芯的方法，该方法包括：形成水性预混物和分散相预混物(例如油相预混物)，并且将两种预混物组合以形成在包含水凝胶形成聚合物的水相内的胶体(分散相)，所述水性预混物包含水和水溶性/可分散材料(因此包括水凝胶形成聚合物)，所述分散相预混物(例如油相预混物)包含油相、nfat抑制剂和表面活性剂，任选地其他赋形剂(例如油和油溶性/可分散材料)。然后可以将胶体形成为成形单元，例如珠以提供包含活性成分的芯。更特别地，如以上定义的组合物或芯的制造可以包括：(i)形成水相预混物，所述水相预混物包含水溶性组成部分(例如水凝胶形成聚合物，如本文别处描述的任何水溶性赋形剂)在水中的溶液；(ii)形成分散相预混物，所述分散相预混物通常包含nfat抑制剂在液体脂质中的分散体或优选地溶液、和表面活性剂、任选地以及其他分散相组成部分(例如如本文别处描述的表面活性剂、溶剂等)；(iii)将水相预混物(i)和分散相预混物(ii)混合以形成胶体；(iv)通过喷嘴喷射所述胶体以形成液滴；(v)引起或允许水凝胶形成聚合物凝胶化或固化以形成水溶性聚合物基质；以及(vi)干燥固体。本发明的液体组合物的制造可以包括：(i)形成水相预混物，所述水相预混物包含水溶性组成部分(例如水凝胶形成聚合物，如本文别处描述的任何水溶性赋形剂)在水中的溶液；(ii)形成分散相预混物，所述分散相预混物通常包含nfat抑制剂在液体脂质中的分散体或优选地溶液、和第一表面活性剂、任选地以及其他分散相组成部分(例如如本文别处描述的表面活性剂、溶剂等)；以及(iii)将水相预混物(i)和分散相预混物(ii)混合以形成胶体。一些制造方法包括下文步骤(a)至(d)，或者可选地，制造方法可以包括步骤(a)至(d)中的单一步骤或任何组合。(a)示例性的水相制备：将水相组分在搅拌，例如超声处理或搅拌下添加至水，例如纯化水中。将温度逐渐升高，例如至60℃-70℃，并且特别地65℃，以实现固体的完全溶解。水相组分包括水凝胶形成聚合物，例如明胶或琼脂以及任选地一种或更多种其他赋形剂，例如d-山梨糖醇(增塑剂)和表面活性剂(例如sds)。可能的水相组分在本文别处描述。明胶可以是a型明胶。在一些不太优选的实施方式中，明胶是b型的。明胶可以具有125-300，任选200-300，例如225-300，并且特别地275的bloom强度。水相的组分可以被搅拌持续例如从1小时至12小时的时间段以完成水相(水性预混物)的制备。(b)示例性的分散相制备：合适地在环境温度，在搅拌例如超声处理或搅拌下，将nfat抑制剂与表面活性剂、油和其他分散相组分(例如共溶剂)混合以分散或优选地溶解活性成分。(c)示例性的两相混合将水相和分散相混合。两相可以以期望的重量混合；例如，分散相与水相的重量比率可以是从1:1至1:10，例如从1:4至1:9，并且任选地从1:5至1:8，诸如约1:5或约1:7。将所得的胶体在60℃-70℃并且特别地65℃的温度搅拌，例如进行声处理或搅拌以获得同质分散体，然后将同质分散体形成珠。特别地，同质分散体通过单个喷孔喷嘴喷射以形成落入冷却介质中的液滴。喷嘴被合适地振动以便于液滴形成。喷嘴可以以2-200hz以及任选地15-50hz的频率振动。冷却介质可以例如是空气或油；如例如在中链甘油三酯例如miglyol810n的情况下，该油合适地是生理学上可接受的。冷却介质可以在通常少于15℃，例如少于10℃但高于0℃的冷却温度。在一些实施方案中，冷却温度是8℃-10℃。喷嘴尺寸(直径)通常是从0.5mm至7.5mm，例如从0.5mm至5mm，并且任选地从0.5mm至4mm。在一些实施方案中，喷嘴直径是从1mm至5mm，例如从2mm至5mm，并且任选地从3mm至4mm，并且特别地可以是3.4mm。喷嘴直径可以是从1mm至2mm。通过3.4mm喷嘴或通过1.5mm喷嘴的流动速率是5g/min至35g/min，并且任选地是10g/min至20g/min，并且对于不同尺寸的喷嘴可以对于喷嘴面积合适地进行调整。(d)示例性的珠处理回收冷却的珠，例如它们可以在15-60分钟的停留时间之后，例如在约30分钟之后从冷却油中回收。从冷却液体(例如油)中回收的珠可以被离心以去除过量的冷却液体，并且然后干燥。合适地，干燥在室温，例如从15℃-40℃以及任选地从20℃-35℃进行。干燥可以在转鼓式干燥机中执行例如从6小时至24小时的时间段，例如，在珠在室温干燥的情况下约12小时的时间段。干燥的珠可以用与水至少部分地混溶的挥发性非水性液体合适地洗涤，例如，它们可以用乙酸乙酯洗涤。洗涤的珠可以在室温，例如从15℃-25℃以及任选地从20℃-25℃进行干燥。干燥可以在转鼓式干燥机中执行例如从6小时至48小时的时间段，例如，在珠在室温干燥的情况下约24小时的时间段。干燥可以合适地在真空下通过任何合适的手段，例如使用转鼓式干燥机来实现；或者通过简单地将温热空气通过该批次珠，或者通过用温热空气以合适的设备将珠流化，例如如果使用流化床干燥机来实现。在干燥后，将珠通过1mm至10mm，任选地2mm至5mm以去除尺寸过大的珠，并且然后通过具有0.5mm至9mm，任选地1mm至4mm孔径的筛子，以去除尺寸过小的珠。可以理解的是，重新利用被筛分过程截留的珠是可能的。作为本发明的另外的方面，提供了通过本文描述的方法的任一种(具有本文描述的方法的任一种的特征)可获得的制剂。应当理解的是，本文所述的方法因此可以用于通过将形成芯的分散相的适当组分分散于形成芯的水性连续基质相的适当组分中来提供本文实施方案中描述的特定芯的任一种。前述段落描述未包覆的组合物或芯的形成。组合物可以包含包衣。芯可以被包覆。组合物或芯可以包覆有底包衣和/或包覆有第二包衣(也被称为修改释放包衣或外包衣)。合适的底包衣和修改释放包衣(第二包衣或外包衣)是本文描述的那些的任一种和第一包衣(用于底包衣)或第二包衣(用于修改释放包衣)中的任一种。包衣可以使用熟知的方法，例如如下文描述的喷涂包衣来应用，以得到期望的底包衣和修改释放包衣重量增加。关于以上描述的方法之一(通过任选地振动具有两个同心孔口(orifices)(中心和外部)的喷嘴喷射乳液)，外部流体可以形成如本文描述的包衣(在珠外部)。由freund制造的spherex机器(参见freund的美国专利5,882,680)优选地被使用(该专利的整体内容通过引用被并入本文)。也可以使用其他相似的喷射或挤出设备，例如上文描述的喷射设备。使用spherex机器实现非常高的单分散性。例如，在典型的100g中，批次97g的珠直径在1.4mm至2mm之间或在1mm至2mm之间。期望的尺寸范围可以通过本领域已知的用于截留/筛选不同尺寸的颗粒的方法来实现。例如，通过首先将一批次穿过例如2mm网孔并且随后穿过1.4mm网孔来截留/筛选出较大/较小的珠是可能的。如果期望喷涂包覆珠，1.4mm至2mm直径范围是良好的尺寸(如果太小，包覆机器的喷涂可能绕过珠；如果太大，珠可能较难流化，流化是实现一致的包覆所必需的)。包覆方法包覆方法可以通过任何合适的手段诸如例如通过使用向制剂应用聚合物包衣的溶液(如上文特别地描述)的包覆机器来进行。用于包覆的聚合物由制造商以用于直接使用的现成的溶液提供或可以在使用之前按照制造商的使用说明来制成。包覆方法可以如wo2015/067763中“coatingprocess”标题下描述的，其内容通过引用并入本文。包覆使用流化床包覆系统诸如wurster柱合适地进行以将包衣应用至组合物或芯上。合适的包覆机器对本领域技术人员是已知的并且包括例如穿孔的盘或基于流化的系统，例如glatt、vector(例如cf360ex)、accelacota、diosna、o’hara和/或hicoater处理设备。待被提及的是以“底部喷涂”构造使用的mfl/01fluidbedcoater(freund)。典型的包覆条件如下：方法参数值流化气流(m3/h)20-60(优选地30-60)进气温度(℃)20–65排气温度(℃)20–42产物温度(℃)20–45(优选地40至42)雾化气压(bar)多达1.4，例如0.8-1.2喷涂速率(g/min)2-10和3-25rpm合适地，包衣作为包衣的聚合物(和其他组分)的溶液或分散体应用。通常，包衣作为水性溶液或分散体应用，但如果需要可以使用其他溶剂体系。包衣分散体在流化床包衣机中以喷涂被应用至组合物或芯以得到所需的包衣重量增加。通常，包覆方法在维持芯的温度在从35℃至45℃，优选地40℃至42℃的温度进行。在应用包衣之后，可以将组合物干燥，例如通过在40℃至45℃干燥。本发明还提供了具有如本文描述获得的组合物的特征的产物，产物根据其由组合物的特征限定的特征定义，而非其被制造的方法。如本文提及的，所描述的方法可以用于提供本文多种实施方案中描述的组合物的任一种。例如，提供了一种本发明的组合物，所述本发明的组合物包含芯和第一包衣和/或第二包衣，所述第一包衣包含水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物，所述第二包衣包含延迟释放聚合物，其中所述芯包含水凝胶形成聚合物基质(其包含明胶)、nfat抑制剂、中链甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，第一表面活性剂是或者包含中链或长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合(不包含或者不是聚乙二醇醚或酯)、共溶剂以及任选地第二表面活性剂，所述芯具有通过包括以上描述用于形成芯的步骤(i)至(vi)的方法获得的芯的特征，其中该方法的步骤(i)中的水相预混物包含明胶以及任选地第二表面活性剂(合适地阴离子型表面活性剂)，并且该方法的步骤(ii)中的油相预混物包含中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，疏水活性成分，表面活性剂(合适地非离子型表面活性剂)和共溶剂；并且其中芯任选地用包含水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物的第一包衣和/或包含延迟释放聚合物的第二包衣包覆；其中所述包衣是本文描述的那些中的任一种。因此，该方法可以产生如以上描述的包含第一包衣和/或第二包衣的组合物。该方法可以另外地产生包含第一包衣和在第一包衣外部的第二包衣的组合物。在特定的实施方案中，组合物或芯呈固体胶体的形式，所述胶体包含连续相和分散相，其中所述分散相是或者包含：环孢菌素；中链甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，例如中链甘油三酯，特别地辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；中链或长链甘油单酯或甘油二酯，特别地单油酸甘油酯/二油酸甘油酯；以及共溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)；并且其中所述连续相是或者包含：水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质是或者包含选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶或其组合的水胶体，任选地选自明胶和琼脂或其组合的水胶体，更特别地水凝胶形成聚合物基质的聚合物是或者包含明胶；增塑剂，任选地选自甘油、多元醇例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或其混合物，特别地山梨糖醇的增塑剂；以及阴离子型表面活性剂，例如选自脂肪酸盐、烷基硫酸盐和胆盐的至少一种表面活性剂，特别地烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠。在另一个特定的实施方案中，组合物或芯呈固体胶体的形式，所述胶体包含连续相和分散相，其中所述分散相是或者包含：环孢菌素；中链甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，例如中链甘油三酯，特别地辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；非离子型表面活性剂(例如聚乙氧基化蓖麻油(例如kolliphorel))中链或长链甘油单酯或甘油二酯，特别地单油酸甘油酯/二油酸甘油酯；以及共溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)；并且其中所述连续相是或者包含：水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质是或者包含选自卡拉胶、明胶、琼脂和果胶或其组合的水胶体，任选地选自明胶和琼脂或其组合的水胶体，更特别地水凝胶形成聚合物基质的聚合物是或者包含明胶；增塑剂，任选地选自甘油、多元醇例如山梨糖醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或其混合物，特别地山梨糖醇的增塑剂；以及阴离子型表面活性剂，例如选自脂肪酸盐、烷基硫酸盐和胆盐的至少一种表面活性剂，特别地烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠。在以上实施方案中，芯包含含有以300mg/g至700mg/g的量的明胶的水凝胶形成聚合物基质，所述芯还包含环孢菌素a、以20mg/g至200mg/g的量的中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(例如中链甘油三酯，特别地辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯)，并且所述芯还包含以下组分：以150mg/g至250mg/g的量的共溶剂(例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)；以80mg/g至200mg/g的量的非离子型表面活性剂；和以15mg/g至50mg/g的量的阴离子型表面活性剂，其中重量是基于芯的干重。合适地，在以上段落的实施方案中，环孢菌素a可以以60mg/g至150mg/g，例如80mg/g至120mg/g或特别地80mg/g至100mg/g的量存在。非离子型和阴离子型表面活性剂如本文所定义，例如选自烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂(特别地sds)的阴离子型表面活性剂；或选自基于脱水山梨糖醇的表面活性剂、peg-脂肪酸或甘油脂肪酸或泊洛沙姆的非离子型表面活性剂。特定的非离子型表面活性剂是聚乙氧基化蓖麻油(例如kolliphortmel)。在另外的特定实施方案中，分散相包含：以60–180mg/g的量的环孢菌素；以40–80mg/g的量的辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以100–200mg/g的量的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以100–150mg/g的量的单油酸甘油酯和/或二油酸甘油酯，其中重量是基于组合物的干重。油相或分散相可以包含：以120–360mg/g的量的环孢菌素；以80–160mg/g的量的辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以200–400mg/g的量的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以200–300mg/g的量的单油酸甘油酯和/或二油酸甘油酯，其中重量是基于湿组合物的重量。液体组合物可以包含油相，所述油相包含：以20–60mg/g的量的环孢菌素；以13–27mg/g的量的辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；以50–70mg/g的量的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以30–55mg/g的量的单油酸甘油酯和/或二油酸甘油酯，其中重量是基于组合物即液体组合物的湿重，任选地其中油相与水相的比率可以是1:5。在实施方案中，水相或连续相包含水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质包含以300mg/g至700mg/g的量的明胶和以15–50mg/g的量的sds，其中重量是基于组合物的干重。在实施方案中，水相可以包含水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质包含以120mg/g至280mg/g的量的明胶和以6–20mg/g的量的sds，其中重量是基于水相的重量。水相可以包含水凝胶形成聚合物基质，所述水凝胶形成聚合物基质包含以100mg/g至230mg/g的量的明胶和以5–16mg/g的量的sds，其中重量是基于组合物即液体组合物的重量，任选地其中油相与水相的比率可以是1:5。合适地，在刚刚前述两个段落的实施方案中，环孢菌素可以以90mg/g至140mg/g，例如60mg/g至150mg/g、80mg/g至120mg/g或特别地80mg/g至100mg/g的量存在。阴离子型表面活性剂如本文所定义，例如选自烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂(特别地sds)的阴离子型表面活性剂。本文描述的包含水凝胶形成聚合物基质的组合物或芯可以如本文描述进行包覆。这些实施方案的特定包衣是这样的包衣，所述包衣包含：第一包衣(底包衣)，所述第一包衣(底包衣)是或者包含水溶性纤维素醚，特别地羟丙基甲基纤维素；在所述第一包衣外部的第二包衣，所述第二包衣是或者包含修改释放包衣，特别地ph非依赖性修改释放包衣，更特别地包含乙基纤维素(例如surelease)的包衣，仍更特别地包含乙基纤维素和水溶性多糖诸如果胶的包衣(例如如本文描述的surelease-果胶包衣)；并且其中所述第一包衣以对应于选自以下范围的由于第一包衣的重量增加的量存在：基于在应用所述第一包衣之前制剂的重量按重量计的(i)从8％至12％，例如约10％；或(ii)从4％至6％，例如约5％；并且其中所述第二包衣以对应于选自以下的制剂由于第二包衣的重量增加的量存在：基于在应用所述第二包衣之前制剂的重量的按重量计的(a)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(b)从16％至18％，例如约17％。同样地，以上描述的包含水凝胶形成聚合物基质的组合物或芯可以用这样的包衣进行包覆，所述包衣包含：第二包衣，所述第二包衣是或者包含修改释放包衣，特别地ph非依赖性修改释放包衣，更特别地包含乙基纤维素(例如surelease)的包衣，仍更特别地包含乙基纤维素和水溶性多糖诸如果胶的包衣(例如如本文描述的surelease-果胶包衣)；并且其中所述第二包衣以对应于选自以下的制剂由于第二包衣的重量增加的量存在：基于在应用所述第二包衣之前制剂的重量的按重量计的(a)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(b)从16％至18％，例如约17％。在适于以下特征的例如，在刚刚前述段落中本文描述的芯中，可以存在以下特征：明胶可以以300mg/g至700mg/g的量存在；中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯(例如辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯)可以以20mg/g至200mg/g的量存在；共溶剂(例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)可以以150mg/g至250mg/g的量存在；非离子型表面活性剂(例如基于脱水山梨糖醇的表面活性剂、peg-脂肪酸或甘油脂肪酸或泊洛沙姆或特别地聚乙氧基化蓖麻油，例如kolliphorel)可以以80mg/g至200mg/g的量存在；阴离子型表面活性剂(例如，烷基硫酸盐、羧酸盐或磷脂(特别地sds))可以以15mg/g至50mg/g的量存在；以及环孢菌素a可以以从60mg/g至180mg/g，合适地60mg/g至150mg/g、90mg/g至150mg/g、或80mg/g至100mg/g，例如81mg/g至98mg/g的量存在；其中所有重量是基于在包覆之前芯的干重。组合物可以包含第一包衣(底包衣)或者芯可以用第一包衣(底包衣)包覆，所述第一包衣(底包衣)是或者包含选自纤维素醚及其衍生物，特别地羟丙基甲基纤维素的水溶性化合物；所述第一包衣以对应于在选自以下范围内的由于第一包衣的重量增加的量存在：基于在应用所述第一包衣之前芯的重量按重量计的(i)从8％至12％，例如约10％；或(ii)从4％至6％，例如约5％。第一包衣可以具有应用至其上的修改释放包衣(或第二包衣)。优选地，特别地在刚刚前述段落的实施方案中，任何修改释放包衣(第二包衣)是或者包含ph非依赖性修改释放包衣，更特别地第二包衣可以是包含乙基纤维素(例如surelease)的修改释放包衣、仍更特别地包含乙基纤维素和水溶性多糖果胶的修改释放包衣(例如如本文描述的surelease-果胶包衣)；并且其中修改释放包衣以对应于选自以下的制剂由于第二包衣的重量增加的量存在：基于在应用第二包衣之前制剂的重量的按重量计(a)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；或者(b)从16％至18％，例如约17％。另外，形成本发明的组合物的方法可以包括将第一群体和第二群体混合的步骤，其中，第一群体具有是或者包含水溶性纤维素醚的包衣但不具有例如，如本文描述的外包衣；以及第二群体具有第一包衣和第二包衣，所述第一包衣是或者包含水溶性纤维素醚，所述第二包衣是或者包含延迟释放包衣，例如如本文描述的，例如是或者包含延迟释放聚合物的包衣。由nfat活化的t细胞介导的疗法由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是本文描述的疗法的任一种，包括但不限于：选自以下的双特异性抗体：blinatumomabmehd7945a、abt-122、abt-981、sar156597、mm-111、imcgp100、ro5520985、xmab5871、cova322、alx-0761、afm13、afm11、medi-565、ertumaxomab、mgd006、mgd007、ly3164530和amv-564；选自以下的高亲和力t细胞受体t细胞：ny-eso-1tcr1、hpv-16e6tcr1、hpv-16e6tcr、magea3/a6tcr1、magea3tcr1、ssx2tcr1、ny-esotcr、mage-a-10tcr、bpx-701和attck20；选自以下的自体car-t：cd19car1、kte-c19car、egfrviiicar、jcar015、jcar017、jcar014、bpx-401、cbm-c19.1、car-tcd19、ctl109、jcar018、jcar023jtcr016、针对muc16的car-t、针对ror1的car-t、bpx-601、bb2121、car-tcd30、car-tegfr和cart-meso；选自以下的同种异体car-t疗法：ucart19、ucart123、ucart38、ucartcs1和ebv-ctl；选自以下的检查点抑制剂：抗pd-1/抗-pd-l1抑制剂，例如regn2810、opdivo、keytruda、medi4736、mpdl3280a和pdr001(pdr1)；靶向淋巴细胞活化基因3的抗体(lag3；cd223)，例如lag525；选自伊匹单抗和tremlimumab的抗ctla-4受体抑制剂；以及抗tim-3受体例如mbg453。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以是单一疗法或两种或更多种此类疗法，合适地本文描述的任何两种或更多种疗法。例如，疗法包括选自双特异性t细胞接合物、嵌合抗原受体疗法和检查点阻断疗法的两种或更多种疗法，例如其中所述疗法包括检查点阻断疗法和选自双特异性t细胞接合物和嵌合抗原受体疗法的一种或更多种疗法。例如，由nfat活化的t细胞介导的疗法可以包括pd1检查点抑制剂(例如medi4736或派姆单抗(pembrolizumab))和一种或更多种cart疗法，更特别地，pd1检查点抑制剂(例如medi4736或派姆单抗(pembrolizumab))和一种或更多种cd19cart疗法，例如选自cd19car1、kte-c19car、jcar015、jcar017、jcar014、bpx-401和ctl109的cart的组合。另外的特定组合是medi4736和选自jcar014、jcar015和jcar017的cart。另一种组合是双特异性t细胞接合疗法，例如blinatumomab和cart，例如本文描述的cart疗法的任一种。又另一种组合可以包含检查点抑制剂与hif拮抗剂或ido抑制剂。与本发明的nfat活化的t细胞组合使用的另一种剂是cpg寡脱氧核苷酸。由nfat活化的t细胞介导的疗法可以或其组合也可以与本文描述的一种或更多种免疫肿瘤学辅助疗法一起使用。应用本发明的组合物可以借助于实现的增强的溶解谱有利地用于口服递送药物活性成分。疗法的效力的维持将被理解为，表达功能性、组成型或活化的nfat的t细胞在gi道外部系统性地保留足够量，从而维持其期望的有益治疗性作用。本发明可以调节nfat抑制剂的全身生物可利用度以允许nfatt细胞的(“击中靶”)效力，同时控制由nfat驱动的任何负(“脱靶”)作用。本发明的某些实施方案的目的是降低局部和全身性炎症，例如降低细胞因子，特别地促炎性细胞因子的水平。因此，本发明预期了能够降低或调节局部细胞因子水平和全身性细胞因子水平的组合物。可选地，本发明可以降低胃肠道中的局部细胞因子水平，但不影响全身性细胞因子水平和/或全身性淋巴细胞(任选的t细胞或nk细胞)水平。在实施方案中，以上提及的特征由如本申请中别处定义的包衣介导。例如，细胞因子水平中的局部胃肠降低可以用具有延迟释放聚合物包衣的本发明组合物实现。可选地，本发明可以降低胃肠道中由免疫细胞(包括但不限于t淋巴细胞、b淋巴细胞、抗原呈递细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)多样性地释放的局部细胞因子和趋化因子水平，但不影响全身性细胞因子水平和/或全身性淋巴细胞(任选地t细胞或nk细胞)水平。在实施方案中，以上提及的特征由如本申请中别处定义的包衣介导。例如，细胞因子和趋化因子水平中的局部胃肠降低可以用具有延迟释放聚合物包衣的本发明组合物实现。本发明的组合物包括修改释放组合物，所述修改释放组合物包含环孢菌素a和修改释放包衣，例如包含ph非依赖性聚合物，以将环孢菌素释放靶向至下肠道。此类组合物导致低的全身性暴露于环孢菌素a，同时在下gi道中特别地在结肠中提供高水平的环孢菌素a。此类组合物以活性形式例如作为溶液释放环孢菌素a，这在下gi道的局部组织中提供环孢菌素a的增强的吸收。当组合物以迷你珠的形式使用时，迷你珠在口服施用后有利地沿着大部分gi道分散，并且因此预期提供环孢菌素对大部分例如结肠的更均匀的暴露。因此，预期包含用于局部治疗下gi道的环孢菌素的根据本发明的修改释放组合物可用于治疗或预防git的状况。特别地，本发明的组合物可以包含环孢菌素a和/或另一种免疫抑制剂，并且可用于预防或治疗影响下gi道的炎性状况，特别地影响结肠的状况。本发明的组合物合适地口服施用。所需剂量将根据被治疗的特定状况和状况的阶段而变化。在包含环孢菌素a的组合物的情况下，组合物通常将被施用以提供从0.1mg至100mg的剂量的环孢菌素a，例如1mg至500mg的剂量或者特别地25mg至250mg剂量的环孢菌素a。组合物以单一日剂量合适地施用。可以适于与包含nfat抑制剂的组合物或与由nfat活化的t细胞介导的疗法一起使用的抗癌剂包括，但不限于选自以下的一种或更多种剂：(i)抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，诸如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂、环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、苯达莫司汀(bendamustin)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、盐酸氮芥(chlormethine)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)、亚硝基脲(nitrosoureas)、异环磷酰胺(ifosamide)、美法仑、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙撑蜜胺(triethylene-melamine)、triethylenethiophoporamine、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链佐星(stroptozocin)和达卡巴嗪(dacarbazine))；抗代谢物(例如，吉西他滨(gemcitabine)和叶酸拮抗物诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿苷(floxuridine)、阿糖孢苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸、喷司他丁(pentostatin)、和吉西他滨和羟基脲)；抗生素(例如，蒽环霉素(anthracyclines)如阿霉素、博来霉素、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-c、更生霉素(dactinomycin)和光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine)，以及紫杉烷(taxoids)如紫杉醇(taxol)和taxotere，以及polo激酶(polokinase)抑制剂)；蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米(carfilzomib)和硼替佐米(bortezomib)；干扰素疗法；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)以及喜树碱)；博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-c、紫杉醇(taxoltm)、白蛋白结合型紫杉醇(abpaclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、光神霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxyco-formycin)、丝裂霉素-c、l-天冬酰胺酶、干扰素(特别地ifn-a)、依托泊苷、替尼泊苷，dna-脱甲基剂(例如氮杂胞苷(azacitidine)或地西他滨(decitabine))；以及组蛋白脱乙酰化酶(hdac)抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat)、ms-275、帕比司他(panobinostat)、罗咪酯肽(romidepsin)、丙戊酸、mocetinostat(mgcd0103)和pracinostatsb939)；(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙孕酮)、lhrh拮抗剂或lhrh激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozol)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))以及5α还原酶抑制剂诸如非那雄胺(finasteride)；和诺维本(navelbene)、cpt-ll、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、reloxafme、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)；(iii)抗侵入剂例如达沙替尼(dasatinib)和博舒替尼(bosutinib)(ski-606)，以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶原活化物受体功能的抑制剂或肝素酶的抗体；(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[赫塞汀tm]、抗egfr抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗-erbb1抗体西妥昔单抗(cetuximab)，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，egfr家族酪氨酸激酶抑制剂诸如吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和6-丙烯酰胺基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(ci1033)，erbb2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(lapatinib))和共刺激性分子诸如ctla-4、4-lbb和pd-l的抗体，或细胞因子抗体(il-i0、tgf-β)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡的蛋白调节物的调节剂(例如bcl-2抑制剂)；血小板来源的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼(amn107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，ras/raf信号传送抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib))，通过mek和/或akt激酶的细胞信号传送的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、pi3激酶抑制剂、plt3激酶抑制剂、csf-1r激酶抑制剂、igf受体激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如cdk2抑制剂和/或cdk4抑制剂；和ccr2、ccr4或ccr6拮抗剂；(v)抗血管生成剂，诸如抑制血管内皮生长因子的作用的那些抗血管生成剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(avastintm)]；沙利度胺(thalidomide)；来那度胺(lenalidomide)；和例如vegf受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)和帕唑帕尼(pazopanib)；(vi)基因疗法方法，包括例如代替畸变基因诸如畸变的p53或畸变的brca1或brca2的方法；免疫疗法方法，包括例如抗体疗法，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)和奥法木单抗；干扰素，诸如干扰素α；白细胞介素诸如il-2(阿地白介素(aldesleukin))；白细胞介素抑制剂例如irak4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，诸如hpv疫苗例如加德西(gardasil)、希瑞适(cervarix)、oncophage和sipuleucel-t(provenge)；gp100；基于树突状细胞的疫苗(诸如ad.p53dc)；toll样受体调节物例如tlr-7或tlr-9拮抗剂；以及(viii)细胞毒素剂，例如氟达拉滨(fludaribine)(福达华(fludara))、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)(nipenttm)；任选地，抗癌剂不是由nfat活化的t细胞介导的疗法。免疫肿瘤学辅助疗法由nfat介导的疗法可以与强化或增强疗法作用的一种或更多种辅助疗法一起使用。因此，本文描述的疗法可以与一种或更多种辅助疗法一起使用。例如，由nfat活化的t细胞介导的疗法可以与选自以下的一种或更多种的辅助疗法一起使用：腺苷a2a受体抑制剂，例如htl-1071；抗ceacam1抗体，例如cm-24，一种靶向癌胚抗原(cea)相关细胞粘附分子1(ceacam1；cd66a)的人源化igg4mab；braf抑制剂，特别地当与检查点抑制剂一起使用时)，例如达拉菲尼(tafinlar)；tgfβ受体激酶抑制剂(特别地当与检查点抑制剂一起使用时)；map激酶抑制剂，例如曲美替尼(mekinist)(map激酶激酶1(map2k1；mek1)和mek2的小分子抑制剂)；sting(干扰素基因的刺激物)激动剂，例如miw815(sting激动剂)；nk细胞的活化物，例如α-半乳糖苷神经酰胺(特别地当与检查点抑制剂一起使用时)；以及促炎性细胞因子，例如il-2、infγ、gm-csf、il-7、il-12、il-15、il-18和il-21；或者其两个或更多个的组合。实施例实施例1：本发明的液体组合物的制备水相通过在恒定搅拌下将十二烷基硫酸钠(sds)和d-山梨糖醇与纯化水混合来制备。然后将明胶添加至该溶液中，并且应用温和加热至约60℃-70℃以实现明胶的完全熔融。水相的组成示于下文表1中。表1组分w/w％水79.6sds1.3山梨糖醇2.0明胶17.1油相通过在室温伴随搅拌将2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(transcutolhp)、单油酸甘油酯/二油酸甘油酯(capmulgmo-50)和癸酸甘油三酯/辛酸甘油三酯(miglyol810)混合在一起以形成溶液来制备。添加环孢菌素a并且混合直至获得澄清的溶液。油相的组成示于下文表2中。表2组分w/w％环孢菌素a24.5miglyol810n12.5transcutolhp37.0capmulgmo-5026将油相以约1:5的比率(油相:水相)与加热的水相混合。将所得混合物在60℃-70℃，使用磁力搅拌器以250-350rpm搅拌获得均质。实施例2：迷你珠的制备如本文描述的迷你珠可以是本发明的组合物。可选地，迷你珠可以是芯。迷你珠通常通过根据以下程序形成迷你珠来制备。以无缝迷你珠形式的组合物或芯如下使用spherex方法来制备。水相和油相混合物遵循实施例1中描述的程序来制备。然后将混合物通过具有3mm的直径的单个喷嘴出口的振动喷嘴(经由温度控制的管道)送入。当溶液流动通过振动喷嘴进入在10℃温度的恒定流动的中链甘油三酯(miglyol810)冷却油的冷却室中时形成无缝迷你珠。将迷你珠从冷却油中取出并且置于离心机中以去除过量的油。在离心后，第一干燥步骤以设定的10℃冰箱温度和20℃加热器温度启动。干燥机以15rpm旋转。当观察到珠在干燥转鼓中自由旋转时，它们被认为是干燥的。将迷你珠用乙酸乙酯洗涤，并且然后在与第一干燥步骤中以上提及的那些相同的干燥条件下干燥另外24h。然后将干燥的迷你珠筛分以去除尺寸过大和尺寸过小的珠，产生直径为1mm-2mm的芯。该程序提供具有表3中示出的组成的芯，值是每一种组分占总重量的重量百分比。表3组分w/w％环孢菌素a12.1miglyol810n6.2transcutolhp18.3capmulgmo-5012.9sds3.2山梨糖醇4.9明胶42.4实施例3：具有乙基纤维素外包衣的迷你珠的制备。用opadry第一包衣(也被称为底包衣)包覆的迷你珠遵循实施例3中的程序产生。然后将由实施例2的程序产生的迷你珠用(一种乙基纤维素分散体)外包衣(本文中也被称为第二包衣)进行包覆。将外包衣通过以下程序应用。将缓慢添加至不锈钢容器中并且混合以提供用于外包衣所需的包衣悬浮液。然后将所得包衣悬浮液通过将迷你珠负载到流化床包衣机(wurster柱)中并且用悬浮液包覆来应用到迷你珠的表面上。调节处理参数，诸如进气温度和进气体积，以保持迷你珠温度在40℃与42℃之间，直至达到所需的包衣重量增加。然后将外包覆的迷你珠在40℃-45℃在包衣机中干燥1小时。迷你珠被13％重量增加的包覆。具有外包衣的迷你珠具有表4中示出的组成。表4组分w/w％环孢菌素a10.7miglyol810n5.6transcutolhp16.2capmulgmo-5011.4sds2.8山梨糖醇4.3明胶37.5surelease11.5实施例4：由输注的t细胞诱导的不期望的作用的小鼠模型使用以下小鼠品系：nsg或nodscidγ(nod.cg-prkdcscidil2rgtm1wjl/szj)(jacksonlabs,barharbour,maine,usa)。nsg是近交系实验小鼠的一种品系，是迄今描述的最具免疫缺陷型(themostimmunodeficient)小鼠。nsg小鼠缺乏成熟的t细胞、b细胞和自然杀伤(nk)细胞。nsg小鼠在多种细胞因子信号传导途径中也是有缺陷的，并且它们在固有免疫中具有许多缺陷。nsg小鼠中的复合免疫缺陷允许移植宽范围的原代人细胞，并且使得能够对人类生物学和疾病的许多领域进行复杂的建模。所有小鼠根据卫生部(ireland)指导方针圈养，并且根据来自hpra的ae19124/p002项目授权条款以伦理批准使用。用于动物实验的样品尺寸通过使用sisa的统计功效计算来确定。sisa软件以http://home.clara.net/sisa/power.htm.在线。人类外周血单核细胞(pbmc)分离包含红细胞、白细胞和血小板的全血血沉棕黄层包装物(wholebloodbuffycoatpacks)由在st.james’shospital,dublin的theirishbloodtransfusionservice(ibts)供应。pbmc通过密度梯度离心从全血分离。将血沉棕黄层包装物的内含物用磷酸盐缓冲盐水(pbs)(oxoidltd.,basingstoke,hampshire,england)以1:2稀释。将25ml稀释的血液仔细地分层于50ml离心管(sarstedt)中的15ml淋巴细胞分离液(lymphoprep)(axis-shieldpocas,oslo,norway)的顶部。将管在室温以无制动和低加速度以2400rpm离心25min。在离心之后，将包含pbmc的白色血沉棕黄层的层移入到新的无菌50ml管中，在原处留下红细胞和剩余的血浆。将收集的pbmc在4℃以在高设定值的制动和加速度以1800rpm离心10min。去除上清液并且将pbmc沉淀在20mlpbs中洗涤并且在4℃以1500rpm离心5min持续总计两次。将剩余的红细胞使用5ml1×红血细胞裂解缓冲液(biolegend,london,uk)裂解5min。添加25ml完全rpmi(crpmi)(补充有10％(v/v)热灭活fbs、50u/ml青霉素(sigma-aldrich)、50μg/ml链霉素(sigma-aldrich)、2mml-谷氨酰胺(sigma-aldich)和0.1％(v/v)2-巯基乙醇(gibco)的rpmi1640(sigma-aldrich))以猝灭裂解。将pbmc在4℃以1000rpm离心10min以去除血小板。将pbmc沉淀重悬于25mlcrpmi中并且计数。人类pbmc至小鼠的施用将nod.cg-prkdcscidil2tmlwjl/szj(nod-scidil-2rγnull)(nsg)小鼠暴露于调理剂量2.4gray(gy)的全身γ辐照。在辐照后4h但不长于24h之间，将新鲜分离的人类pbmc使用27号针头和1ml注射器通过静脉内注射施用至尾静脉。在输注之前，将pbmc用无菌pbs洗涤三次。从先前的研究(tobin等2013)，发现pbmc的最佳剂量是8.0x105g-1。因此，8.0x105g-1被用于本研究。检查小鼠以确定它们是否有重量减轻、皮毛起皱、驼背姿势。将动物放回其笼中，在那里在第一个小时内密切监测动物，并且之后定期监测是否有任何痛苦或不健康的征象。每天对动物称重并且据此记录重量减轻。显示超过15％总体重减轻的任何动物均被人道地处死。另外，在整个研究中利用动物福利评分表。人类msc或pbmc的静脉内施用在输注之前，将人类pbmc或msc用无菌pbs洗涤三次。将pbmc以8.0x105g-1施用至小鼠并且将msc以5.7x104g-1施用至小鼠。将pbmc或msc使用27号针头和1ml注射器递送至尾静脉。每一只小鼠接受总计0.3ml。将pbmc在第0天给予而将msc在第7天给予。在i.v注射后，将动物放回其笼中，在那里它们如以上被监测。环孢菌素制剂的制备和施用实施例2和实施例3的环孢菌素组合物。立即释放珠(实施例2)具有10.87％的csa载量(109μg/mg)。对于这些珠中的每一个，平均重量在2-3mg的范围内，并且所得活性药物成分(api)是每珠220–330μ/mg。csa的结肠释放珠(实施例3)具有10％的csa载量(100μg/mg)，其中api在每珠250-350μg之间。将每一个珠在施用之前称重以确保正确剂量(25mg/kg)。施用通过口服管饲进行。简言之，将每一个珠用与喂食针(feedingneedle)(vettech,cheshire,uk)(company,town,country)连接的包含200μlpbs的注射器装载于喂养针的末端。小心地揪着小鼠的颈背(scruffed)并且将喂食针插入到小鼠的口中。将喂食针仔细地引导到食道，在那里珠借助于注射器中的200μlpbs释放。csa的制剂呈100mg片剂的形式。将csa溶液通过针头(18g)和5ml注射器从片剂的内部取出并且收集到50ml管中。在施用之前，将在pbs中稀释以产生25mg/kg的剂量，并且将300μl如以上描述通过口服管饲递送。csa的制剂呈50mg/ml可注射溶液的形式。将csa溶液在pbs中稀释以产生25mg/kg剂量，然后施用。将使用27号针头和1ml注射器递送至尾静脉。每一只小鼠接受总计0.3ml。在每一个程序后，将动物放回其笼中，在那里它们如以上被监测。对小鼠施用了立即释放(ir)和结肠释放(cr)迷你珠的以下组合。组合物施用的珠a1irb1ir和1crc1ir和2crd1cre2cr除了用以上描述的组合物a至e处理的小鼠组以外，还存在施用如以上描述的neoral和sandimmune的小鼠组。还存在施用pbs没有任何pbmc的对照组(结果中被称为“pbs”)和施用pbmc但没有环孢菌素的组，未处理组(在结果中被称为“仅pbmc”)。来自小鼠的细胞和细胞因子分析从小鼠分离人类脾细胞将脾从小鼠无菌地取出到包含补充有10％(v/v)热灭活fbs、50u/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mml-谷氨酰胺的crpmi(表2.1)的50ml管中。将脾使用无菌活塞通过70μm过滤器均质到新的50ml管中，并且然后将分离的脾细胞悬浮于包含0.1％v/v2-巯基乙醇(invitrogen-gibco)的10mlcrpmi中。将该均质物(homogenate)以300g离心5min并且在室温重悬于1ml红细胞裂解缓冲溶液(biolegend)中持续10min。将2ml介质添加至悬浮液中以中和裂解溶液，然后将其以600g离心5min。去除上清液，并且然后将细胞重悬于新鲜的crpmi中并且计数。将细胞重悬用于进行facs分析(第2.10.1节或第2.10.2节)。脾细胞培养物的细胞因子分析如以上描述从小鼠取出脾并且制备单细胞悬浮液。将细胞以每孔2×105接种于96孔圆底培养板中并且在crpmi中培养。细胞未刺激或者用10μg/ml佛波醇12肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(phorbol12-myrisate13-acetate)(sigma-aldrich)和10μg/ml离子霉素(sigma-aldrich)刺激。在72小时之后收获上清液以用于检测il-1β、il-2、il-6、il-17、il-23和ifnγ。上清液中的细胞因子通过elisa检测。所有的elisa均根据制造商的说明(r&dsystems)进行。将pbs中的特异性捕获抗体(人类ifnγ、il1β、il2、il6、il17或il23)添加至96孔微量滴定板(nunc)中并且在室温孵育过夜。然后将板在洗涤缓冲液(补充有0.05％v/v吐温20的pbs)中洗涤3次，并且然后在封闭溶液(补充有1％w/vbsa的pbs)中孵育最少1h。然后将板洗涤并且在室温与100μl/孔的样品上清液或对应的细胞因子标准孵育2h。在洗涤之后，将板与特异性检测抗体在室温孵育另外2h。将板再次洗涤并且与在特定试剂稀释剂(补充有bsa的tris缓冲溶液(tbs)(sigma-aldrich))中以1/40稀释的100μl/孔链霉抗生物素蛋白辣根过氧化物酶(hrp)(r&dsystems)缀合物孵育20min。在洗涤之后，将板与100μl/孔四甲基联苯胺(tmb)底物(sigma-aldrich)在室温避开直射光孵育20min。在20min之后通过添加50μl/孔的1mh2so4停止反应。对于所有elisa，使用具有gen5数据分析软件的微板读取器(biotekel800)在450nm处测量样品和标准的吸光度(光密度(o.d))。每一个样品的细胞因子浓度通过使用graphpadprism5软件与已知细胞因子浓度的标准曲线比较来确定。从小鼠的肝或肺分离人类细胞将肝和肺从小鼠无菌地取出到包含crpmi(表2.1)的50ml管中。将组织使用无菌活塞通过70μm过滤器均质到新鲜的50ml管中，并且然后将分离的细胞悬浮于25mlcrpmi中。将该均质物在15ml淋巴细胞分离液密度梯度(axis-shield)上分层，并且以无制动和低加速度以2400rpm离心25min。将界面通过抽吸收集到新的标记的50ml管中。将界面用25mlpbs洗涤两次，并且以300g离心5min。将上清液去除并且将细胞重悬用于流式细胞术分析，如下文描述的。从小鼠的gi道分离人类细胞将小肠和结肠从小鼠无菌地取出到包含crpmi(表2.1)的15ml管中。将组织样品在37℃在以300rpm的恒定水平震摇下置于10ml消化溶液(20u/mldna酶i(rochediagnostics,germany)、300u/ml来自溶组织梭菌(clostridiumhistolyticum)的胶原酶(sigma-aldrich)和pbs)中。在消化1小时之后，将均质物使用无菌活塞通过70μm过滤器到新的50ml管中，并且然后将分离的细胞悬浮于25mlcrpmi中，并且以1500rpm离心10min。将细胞重悬于8ml40％percoll(sigma-alrdich)中，覆盖到4ml80％percoll(sigma-aldrich)上，并且以无制动和低加速度以2200rpm离心20min。将界面通过抽吸取出并且转移至新的管中。添加15mlpbs，并且将界面在4℃以1400rpm离心8min。将上清液去除并且将细胞重悬用于流式细胞术，如下文描述的。小鼠gi道的细胞因子分析如以上描述，将小肠和结肠从小鼠取出，其中切片立即速冻并且储存于-80℃。将组织解冻并且去除消化道内含物。将组织切碎并且使用ultra-turrax匀质器(germany)在1ml冷却均质缓冲液(pbs:补充有蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(roche)的2％热灭活fbs)中均质化。将均质物在4℃以13,000rpm微离心15min。将上清液取出并储存于-20℃。gi道提取物的蛋白浓度通过bradford测定(第2.6.5节)来确定。分析蛋白提取物的il-1β、il-2、il-6、il-17、il-23和ifnγ。上清液中的细胞因子通过elisa检测，如以上描述的。通过流式细胞术分析体外和体内的人类pbmc人类细胞的细胞因子产生的检测通过流式细胞术细胞内分析tnfα和ifnγ。简言之，将从共培养测定或体内研究回收的pbmc在150μlfacs缓冲液中洗涤并且在96孔v底板中以950rpm离心5min。将pbmc用cd45percp、cd4apc和cd8pe或对应的同种型对照抗体在4℃标记15min。将细胞在150μlfacs缓冲液中洗涤两次，以950rpm离心5min并且用100μl固定/透化缓冲液(ebioscience)固定1小时或过夜。然后将细胞用200μl透化缓冲液(ebioscience)透化，用150μlfacs缓冲液洗涤并且使用3μl2％大鼠血清封闭15分钟。将细胞用tnfα、ifnγ或同种型对照抗体标记，并且在4℃放置1小时。将样品用150μlfacs缓冲液洗涤两次，重悬于计数珠(3×105/ml)中，并且使用cflowplus软件(bdbiosciences)通过流式细胞术(accuric6流式细胞仪,bdbiosciences)分析。细胞的细胞内染色以检测foxp3表达foxp3表达使用foxp3染色试剂盒(ebioscience)进行细胞内分析。简言之，将从共培养测定或体内研究回收的pbmc在150μlfacs缓冲液中洗涤并且以950rpm离心5min。将pbmc用cd4apc和cd25pe或对应的同种型对照抗体在4℃标记15min。将细胞在150μlfacs缓冲液中洗涤两次，以950rpm离心5min并且用100μl固定/透化缓冲液(ebioscience)固定1小时。然后将细胞用200μl透化缓冲液(ebioscience)透化，用150μlfacs缓冲液洗涤并且使用3μl2％大鼠血清封闭15分钟。将细胞用foxp3或同种型对照抗体标记，并且在4℃放置1小时或过夜。将样品用150μlfacs缓冲液洗涤两次，重悬于计数珠(3×105/ml)中，并且使用cflowplus软件(bdbiosciences)通过流式细胞术(accuric6流式细胞仪,bdbiosciences)分析。组织学组织制备在第13天从实验小鼠收获肺、肝、脾和小肠，并且在10％(v/v)中性缓冲福尔马林中固定至少24小时。将样品转移至70％乙醇中持续另外24小时。将样品使用自动处理器(shandonpathcentre,runcorn,uk)进行组织学处理，其将组织浸入固定剂和连续的包括乙醇的脱水溶液(70％、80％、95％×2，100％×3)和二甲苯(×2)(sigma-aldrich)中。在处理之后，将组织使用shandonhistocentre2(shandon)包埋于石蜡中，并且将其放置于4℃过夜。shandonfinesse325切片机(thermo-shandon,waltham,ma,usa)用于将每一个组织切为5μm切片。将切片置于冷水中，然后转移至热水浴(42℃)中以去除切片的任何折叠。将组织切片置于显微镜载玻片(vwr)上并且使其放置风干过夜。然后将样品用h&e染色(第2.11.2节)，并且使用第2.11.4节中概述的系统盲法评分。组织学苏木精/伊红染色在开始用h&e染色之前，将载玻片加热至56℃持续最小1小时，以有助于蜡清除。然后将载玻片转移至二甲苯(sigma-aldrich)中10分钟。将这用新鲜二甲苯重复另外10分钟。然后将样品按照浸入3种递减浓度的乙醇(100％×2、90％和80％)中持续各自5分钟再水合。然后将样品转移至dh2o中5分钟，然后浸入苏木素(sigma-aldrich)中3分钟。然后将样品在h2o下洗涤2分钟，然后置于1％酸醇中不长于20秒。将样品再次在h2o下洗涤，然后浸入伊红y(sigma-aldrich)中3分钟并且再次返回在h2o下洗涤。将载玻片通过浸入一系列递增的乙醇浓度(80％、90％、100％)持续各自5分钟脱水。将样品风干，用dpx固定介质(bdh)固定并且在光学显微镜下检查。使用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dutp缺口末端标记(tunel)测定组织学检测凋亡在开始用tunel测定之前，将载玻片加热至56℃持续最小1小时，以有助于蜡清除。然后将载玻片转移至二甲苯(sigma-aldrich)中10分钟。将这用新鲜二甲苯重复另外10分钟。然后将样品按照浸入3种递减浓度的乙醇(100％×2、90％和80％)中持续各自5分钟再水合。然后将样品转移至dh2o中2分钟，然后浸入煮沸的抗原去掩蔽溶液(antigenunmaskingsolution)(vector,peterborough,uk)中6分钟。然后将样品在pbs中洗涤2分钟。将组织切片用immedgetmwaxpen(vector)在周围画线。蜡干燥后，将10ul酶标记溶液(roche)直接添加到组织上。将样品在37℃在湿化室中孵育1小时。将样品在pbs中洗涤，然后将100ng/mldapi核染色剂添加至每一个组织样品中。将载玻片在室温孵育并且避光。将样品风干，用vectamounttm水性固定介质(vector)固定并且在荧光显微镜下检查。组织学评分在h&e染色后，将载玻片不参考先前的处理编码并以盲法方式进行检查。半定量评分表用于评价肺、肝和gi道中的疾病进展(tobin等2013)。病理评分进行如下：小鼠的肺、肝、脾和gi道中csa的检测在第13天从实验小鼠收获肺、肝、脾和gi道，并且立即快速冷冻并且储存于-80℃。将组织解冻至室温。将500ul2％n-乙酰基-l-半胱氨酸(sigma-aldrich)添加至每一个样品中。将样品涡旋10分钟，然后以13000rpm离心2分钟，并且将液相收集到15ml管中。将液相(a)和剩余的残留物(residue)在该时间点单独制备。将500ul50％etoh(sigma-aldrich)与25ul内部标准工作溶液添加至剩余的残留物中。将剩余的残留物中的组织使用超声处理器(循环：0.5秒，最大振幅)破坏30秒。将液相(b)收集到15ml管中。将500ul50％etoh(sigma-aldrich)添加至剩余的残留物中并且涡旋1分钟。将所有剩余的液体转移至具有液相(b)的15ml管中。将500ul50％etoh(sigma-aldrich)与25ul内部标准工作溶液添加至液相(a)中。将4ml二异丙醚(diisopropylether)(sigma-aldrich)添加至液相(a)和液相(b)中。将(a)和(b)剧烈涡旋5分钟，以4000rpm离心2分钟，然后储存于-80℃持续10分钟。从(a)和(b)收集有机液相，并且使用快速真空(dnaspeedyvac浓缩器,thermoscientific)在40℃蒸发15分钟。将50ul50％etoh(sigma-aldrich)添加至(a)和(b)中。将(a)和(b)涡旋2分钟并且以4000rpm离心1分钟。将大约50ul转移到锥形自动进样器瓶中用于注射以用于lc-ms分析。对于本发明的组合物a-e，gi组织中的环孢菌素水平可以高于iv施用的环孢菌素(sandimmune)。实施例5：存活和重量变化数据每一个小鼠组的存活数据示于图1中，而重量变化数据示于图2中。从图1明显的是，与未用环孢菌素处理的小鼠相比，本发明的组合物提供了改进的存活率。与未处理组相比，本发明的某些组合物提供了存活率的统计学上显著的改进。显著地，neoral未提供存活率的统计学上显著的改进。在重量变化数据中观察到相似的趋势。与未处理组相比，施用环孢菌素的组的重量减轻较少。实施例6：t细胞移植图3a-3l示出了与小鼠的脾、肺、肝和消化道中的t细胞水平相关的数据。对于每一个小鼠组示出了cd45+细胞(图3a、3d、3g和3j)、cd4+细胞(3b、3e、3h和3k)和cd8+细胞(图3c、3f、3i和3l)的总数目。明显的是，细胞的总数目未被本发明的组合物显著降低。在脾、肺、肝或消化道中，供体输注的t细胞的移植不受本发明的组合物施用的损害。实施例7：结肠促炎性细胞因子图4a-4f分别示出了来自每一组的小鼠的结肠中的il2、ifng、il17、il23、il6&il1b的量。本发明的组合物显著降低了t细胞输注小鼠的结肠中与细胞因子释放综合征相关的某些细胞因子的产生。实施例8：小肠促炎性细胞因子图5a-5e示出了小肠中的il2、ifng、il17、il23、&il1b的量。如在结肠中和图4a-4f中，本发明的组合物降低了小肠中细胞因子的数目。将实施例7和图3a-3l的数据与实施例8和实施例9的数据进行比较，并且明显的是本发明的组合物不损害t细胞移植，但统计学上显著降低了在crs中发挥重要作用的某些细胞因子的量。实施例9：脾促炎性细胞因子图6a-6c示出了环孢菌素显著降低小鼠的脾中il-2、ifng和il17的产生。相比之下，图3a-3c示出了t细胞移植没有受到统计学上显著影响。实施例10：肺促炎性细胞因子图7a-7e示出了环孢菌素统计学上显著降低肺中的某些促炎性细胞因子。同样，对比细胞因子的降低与图3d-3f中示出的t细胞移植的维持，示出了本发明的有益作用。实施例11：git中的t细胞图8和图9示出了git中不同类型t细胞的水平。图8示出了一种调节性t细胞foxp3+的水平，并且图9示出了tnfα产生性t细胞的水平。图8和图9的比较示出了有益的调节性t细胞foxp3+未被统计学上显著降低，而细胞因子释放促进性tnfα产生性t细胞在git中被在统计学上显著降低。考虑到treg细胞通过释放抗炎剂来控制炎症的平衡，git中调节性t细胞的升高存在是有益的。实施例12：肠绒毛的炎症和凋亡图10b和图11b中的组织学载玻片分别显示了未处理小鼠组中小肠绒毛的炎症和凋亡。与健康小鼠模型相比，未处理的小鼠组显示出高水平的炎症和凋亡。施用了本发明的组合物的小鼠组显示出相对最小的炎症和低(接近天然)水平的凋亡。实施例4的小鼠模型在未处理的小鼠中产生高水平的t效应细胞。这从图9明显可见，图9示出与健康对照小鼠相比未处理的小鼠中tnfα产生性t细胞的显著量。这等同于nfat介导的t细胞疗法，其中疗法可以包括t效应细胞的施用或者其中疗法促进t效应细胞。本申请中呈现的数据显示，与未处理的相比，在整个身体中(在肺、肝、脾、小肠和结肠中)的高t效应细胞水平的细胞因子的存在被降低，参见图4至7。相比之下，并且关键的是，在整个身体中的t细胞水平在很大程度上不受影响，参见图3。此外，似乎t细胞到不同的身体组织中的归巢尚未受影响。因此，基于本文包含的数据可以预期nfat介导的t细胞疗法的维持。此外，在整个身体中细胞因子水平的降低表明细胞因子释放综合征将得到改善。另外，在施用本发明的组合物的小鼠中，git中的tnf-α产生性t细胞的百分比已经被降低，参见图9。git中的tnf-α在gi炎性过程中发挥至关重要的作用。以上指出的研究连同关于nfat活化在t细胞中的作用的可用知识一起，导致发明人提出了用于由t细胞介导的癌症疗法诸如car-t疗法和t细胞活化物诸如检查点抑制剂和双特异性抗体的、旨在抗击易于与此类癌症疗法更特别地crs结合发生的不期望的作用及与起因于调节异常的t细胞活性的胃肠炎症相关的症状的新的形式的辅助疗法。以上指出的研究为此类辅助疗法奠定了基础，即通过将nfat活化抑制剂共施用至gi道，更具体地，例如将用于此类递送配制的环孢菌素a口服施用至gi，同时允许所需的t细胞用于癌症疗法的作用继续。如上文指出的，以此方式维持有效的t细胞介导的癌症疗法的同时对抗(hit)不想要的t细胞活性的能力重要地使甚至常规预防性使用nfat活化抑制剂诸如环孢菌素a适用于相同的目的。这被认为是对降低可能妨碍t细胞介导的疗法的应用的通常报道的不期望作用的重要贡献。当前第1页12当前第1页12