针对癌症的美乐芬剂量方案的制作方法

本发明涉及尤其用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(melflufen)(美法仑氟灭酰胺；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐的特别优选的剂量方案。发明背景多发性骨髓瘤(mm)是分化浆细胞的恶性癌症。其特征在于骨髓中浆细胞的克隆增殖和过量的单克隆免疫球蛋白(通常是igg或iga型或游离尿轻链[副蛋白，m蛋白或m组分])的产生。mm影响老年患者，发病年龄中位数为65至70岁，男性略占优势。mm是第二常见的恶性血液病，每年在美国诊断出近24,000例骨髓瘤患者。mm患者可能经历严重的生活质量损害，包括骨痛，骨折，疲劳，贫血，感染，高钙血症，高粘滞度和肾功能损伤(包括肾功能衰竭)。mm的疾病过程随诊断时的疾病阶段，细胞遗传学特征以及年龄和患者并存病而变化。这种疾病最终是致命的，中位生存期约为3至5年，5年生存率估计为44.9％(“监测，流行病学和最终结果计划癌症统计资料：骨髓瘤”(surveillance,epidemiology,andendresultsprogramcancerstatisticsstatfactsheets:myeloma)，国立癌症研究院(nationalcancerinstitute)；http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html)。但是，有些患者可以活10年以上。最近治疗方面的改善显著延长了生存期，但尽管有这些显著改善，但mm仍无法治愈，并且均致命。出现症状的活性疾病患者接受诱导治疗，并可能进行巩固和维持治疗。总之，复发发生在最初的治疗方案之后并且需要补救治疗。鉴于mm患者不可避免的复发，需要新的治疗方法。美乐芬(也被称为美法仑氟灭酰胺和l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)是用于治疗多发性骨髓瘤的抗肿瘤剂。美乐芬描述于wo01/96367和wo2014/065751。美乐芬的盐酸盐的结构显示在下面的方案1中：方案1美乐芬是一种有效的高度亲脂性烷化剂，可实现将烷化代谢物靶向输送至肿瘤细胞。将美乐芬加入到包括mm细胞在内的人肿瘤细胞的原代培养物组中导致与美法仑相似的活性模式，但是其效力高50-100倍(wickstrom,m.等，investnewdrugs(2008)卷26，第195–204页)，这可以通过细胞内浓度高10至20倍来解释(gullbo,j.等，jdrugtarget,(2003)卷11，第355-363页；wickstrom,m.等，biochempharmacol(2010)卷79，第2381–1290页)。重要的是，对地塞米松，硼替佐米和美法仑有耐药性的mm细胞系的体外研究已经显示了与在肠胃外非耐药细胞系中观察到的浓度类似浓度的美乐芬的细胞毒性活性。在来自患者的原代mm细胞，包括在用硼替佐米，来那度胺和地塞米松的多种在先疗法后复发的那些细胞中也体外显示有效的细胞毒性活性。在携带不同人类肿瘤(包括mm)的小鼠和大鼠中进行的功效研究中，在看似相当的毒性下观察到美乐芬优于等摩尔美法仑的优良抗肿瘤活性(gullbo,j.等，investnewdrugs(2004)卷22，第411–420页，wickstrom,m.等，molcancerther(2007)卷6，第2409-2417页，chauhan,d.等，clincancerres(2013)卷19，第3019–3031页)。已经公布了美乐芬在人类mm患者中的初步试验结果。技术实现要素：本发明提供了用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐)以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率以肠胃外剂量给药。本发明还提供了用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬(不包括任何盐)以25至35分钟内35至45mg的剂量以肠胃外剂量给药。本发明的给药方案是有效的，同时不会造成不可接受程度的不利影响。推测这种令人惊讶的效应是由该化合物的非线性药代动力学引起的。美乐芬在体内分解得相对较快，并且化合物及其代谢物分布在身体周围的各个位置；美乐芬及其代谢物的分布和作用似乎受到输注入体内的速率的影响。假定非线性动力学能实现有益效果发生的输注速率低于观察到不可接受的不良事件的输注速率。本发明人惊讶地发现本发明的给药方案在治疗和预防多发性骨髓瘤，特别是复发性难治性多发性骨髓瘤方面特别有效。本发明还提供了盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以1.1-1.9毫克/分钟的速率给予。本发明还提供了盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以25至35分钟内37.6至48.3mg的胃肠外剂量给予。本发明进一步提供了治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者给予美乐芬或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给予。本发明进一步提供了美乐芬或其盐，用于制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物，其中将美乐芬剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给予。本发明进一步提供了一种治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者给予美乐芬或其盐，其中35至45mg的美乐芬剂量(或37.6-48.3mg的盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量))通过胃肠外输注在约25-35分钟内给予。本发明还提供了美乐芬或其盐，用于制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物，其中35至45mg的美乐芬剂量(或37.6至48.3mg的盐酸美乐芬剂量(包括盐的质量))通过胃肠外输注在25-35分钟内给予。在另一个实施方式中，本发明还提供美乐芬或其盐，用于治疗或预防癌症例如实体癌，其中美乐芬的剂量以胃肠外剂量以低于0.8毫克/分钟的输注速率给予(例如0.3-1.0毫克/分钟或例如0.3-0.8毫克/分钟)。还提供了美乐芬(美法仑氟灭酰胺；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐和一种或多种其他化疗剂，用于治疗或预防癌症，例如实体癌，其中美乐芬的剂量以胃肠外剂量以低于0.8毫克/分钟(例如0.3至0.7毫克/分钟)的输注速率给予。附图说明图1(a)和1(c)显示在患者中以25mg(图1(a))和55mg(图1(c))的盐酸美乐芬(不包括盐成分的质量)剂量水平在30分钟内输注美乐芬后的美乐芬(菱形)，美法仑(圆形)和去乙基-美乐芬(正方形)的浓度-时间曲线。图1(b)显示了在患者中以40mg剂量水平在30分钟内输注美乐芬后的美乐芬(三角形)，美法仑(正方形)和去乙基-美乐芬(圆形)的浓度-时间曲线。图2显示在实施例2a中可评估疗效的患者中副蛋白水平的百分比变化(n＝27)。图2中的术语s，f和u指的是如何测量每名患者中的副蛋白水平：s＝血清蛋白电泳；f＝游离轻链并且u＝尿蛋白电泳。图3显示实施例2a中在30分钟内用至少一个剂量的40mg美乐芬(以盐酸美乐芬)作为静脉内剂量治疗的所有患者(“all”)(n＝38)，以及实施例2a的疗效可评估患者(“pp”)(n＝27)的无进展存活(pfs)的卡普兰-迈耶曲线图，如下所述。图4显示实施例2a中在30分钟内用至少一个剂量的40mg美乐芬(以盐酸美乐芬)作为静脉内剂量治疗的所有患者的无进展存活(pfs)，以及批准药物泊马度胺的pfs(sanmiguel,j.等，lancetoncol,(2013),卷14，第1055-1066页)的卡普兰-迈耶曲线图。图5显示了实施例2a中响应美乐芬治疗的11名患者中的响应持续时间(dor)的卡普兰-迈耶曲线图。图6显示实施例2b中在30分钟内用至少一个剂量的40mg美乐芬(以盐酸美乐芬)作为静脉内剂量治疗的所有患者(“itt”)(n＝40)，以及实施例2b的疗效可评估患者(“pp”)(n＝30)的无进展存活(pfs)的卡普兰-迈耶曲线图，如下所述。发明详述本发明可用于治疗或预防多发性骨髓瘤，特别是用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。本发明提供了美乐芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中将美乐芬剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给予。本发明还提供了美乐芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中美乐芬的剂量(不包括盐的质量)以25至35分钟内35至45mg的胃肠外剂量给予。本发明对治疗难治性，复发性和/或复发性难治性多发性骨髓瘤特别有用。本发明可用于治疗患有多发性骨髓瘤的哺乳动物，特别是人。本发明人已经发现了在35-35分钟内以胃肠外剂量给予35至45mg剂量的美乐芬(不包括任何盐的质量)的令人惊讶的益处：下面实施例1中描述的临床研究表明，静脉内输注后，美乐芬非常迅速地从血浆中消失，没有再分布回血浆迹象，表明主要在血浆室外发生完全代谢。与亲水性的其他烷化剂相比，美乐芬的亲脂性导致快速和广泛分布到组织和细胞中。美乐芬可直接结合dna或易于被胞内肽酶代谢成抗肿瘤化合物美法仑或通过酯酶转化为去乙基美乐芬，其也具有烷化性质。由于人类肿瘤细胞中肽酶和酯酶的高活性，这些细胞中美乐芬代谢物的迅速形成，随后更多美乐芬内流(gullbo,j.等，jdrugtarger,(2003)卷11，第355-363页；wickstrom,m.等，biochempharmacol(2010)卷79，第2381–1290页)。由于去乙基美乐芬和美法仑是相对亲水的，因此这些药物可能会被细胞内捕获。在体外mm细胞中，与等效剂量的美法仑后观察到的相比，美乐芬使烷化剂的细胞内暴露(以auc)至少高20倍(chauhan,d等，clincancerres(2013)卷19，第3019-3031页)。这可以通过将美乐芬更高效地转运到这些细胞中，有效地转化成细胞内的其他分子(即美法仑和去乙基美乐芬)和这些分子从细胞中较少的快速消失来解释。美乐芬的上述表现和分布特性现在由人类临床药代动力学数据支持。本发明人发现，在给予盐酸美乐芬后，在美乐芬输注结束后5至10分钟(参见下面的实施例部分2.1)发现美法仑的血浆峰值浓度。以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率(例如在30分钟内输注40mg)给予美乐芬与这些动力学特别相容：它能够将有效剂量的美法仑递送至必需隔室而不会产生高至造成不良影响的美法仑的全身水平。在美乐芬给予后以auc评估的总美法仑血浆暴露类似于美法仑给予后暴露的历史数据(mougenot,p.等，cancerchemotherpharmacol(2004)卷53，第503-512页；nath,c.e.等，brjclinpharmacol(2010)卷69，第484-497页)。但是，如上所述，肿瘤细胞中美法仑的细胞内浓度可能相当高。本发明人惊奇地发现，当给予美乐芬时，输注速率非常重要，并且将影响剂量的安全性和疗效(参见实施例1和图1(a)至(c))。当输注速率小于1.8(例如，30分钟内给予25或40mg的美乐芬剂量)时，cmax和aucinf显著低于相比输注速率超过1.8预期的输注速率(例如在30分钟内55mg的剂量)。从这些数据可以得出结论，剂量和安全性之间存在非线性关系，当输注速度保持低于1.8毫克/分钟时，毒性和副作用的风险显著降低。本发明人还发现，当以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给药时(例如，在30分钟内以40mg给药)时，美乐芬的安全性良好。这与其他烷化剂类似，中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的不良事件。在所有治疗周期中在30分钟内用40mg美乐芬(以盐酸美乐芬)治疗的患者中，中性粒细胞减少症和血小板减少症的3级和4级事件发生率处于可接受的水平。当给予较高剂量时，3级和4级中性粒细胞减少症和血小板减少症事件的发生率显著更高，如3级和4级感染和侵染发生率显示(见下表7和表13)。总之，可以在mm患者中使用1.0至1.8毫克/分钟的美乐芬的输注速率(例如，在25至35分钟内给予35至45mg美乐芬的剂量)，而没有美乐芬重新分布回到血浆的风险，这可能增加毒性和副作用，同时与给予美法仑本身相比提供更高的细胞内美法仑水平。安全性特征支持这一点，并且显示本发明的美乐芬剂量与已知的批准的烷化剂相比没有更大的不良反应风险。此外，本剂量方案对患有mm的患者的益处意外地显著。本文公开的数据显示所要求的剂量方案是mm的特别有效的治疗。对来自实施例2的数据进行分析(参见下面的实施例部分3.1和4.1)。查看来自实施例2b(具有最新数据截止点的数据)的结果，30名患有晚期复发和复发难治性mm的患者用≥2次周期的30分钟内以静脉内注射剂量给予的40mg美乐芬(以盐酸美乐芬)与地塞米松联合治疗(先前治疗线中位数4，包括imid，pi和美法仑，在除了两个患者以外的所有患者中)，19名患者(63％)报道了最小反应(mr)或更好的最佳反应；12名患者(40％)报告部分反应(pr)或更好。基于疗效可评估群体中的事件(n＝30)，实施例2b中的中位无进展生存期(pfs)为7.9个月。与最近批准的药物泊马度胺+地塞米松相比，pfs增加了大约4个月(ii期中的pfs＝4.2个月：richardson，p等blood(2014)卷123，第1826–1832页；iii期中的pfs＝4.0:sanmiguel,j.等，lancetoncol,(2013),卷14，第1055-1066页；以及基于独立评审评审委员会(irac)最终评价的iii期中的pfs＝3.6个月(fdapomalyst标签(2015)http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf)和卡非佐米(ii期中的pfs＝3.7个月:siegel,d.s.等，blood(2012)卷120，第2817–2824页)。对来自实施例2a的数据(具有截止点(a)的数据)的分析，美乐芬治疗与泊马度胺治疗相比的风险比是0.68(0.44-1.05)。图4，美乐芬和泊马度胺的卡普兰-迈耶曲线清楚地表明，特别是在5个月后，美乐芬治疗导致mm进展缓慢。因此，通过本发明的方案给予的美乐芬在目前没有治愈的疾病中提供显著的生存期改善。因此，本发明的剂量方案为患者提供了现有药物不能提供的针对mm的宝贵时间。实施例2和上述报道了pfs的临床研究包括大部分难治性mm患者；实施例2的结果与上述其他研究相比有利。在实施例2b的数据截止点处，实施例2a中的30名患者中有29名患者有难治性状态。在这29名患者中，24例(83％)为imid难治性，19例(66％)为pi难治性，15例(52％)为烷化剂难治性。29名患者中的17例(59％)为双重难治性(imid和pi)，9例(31％)为双重和烷化剂难治性。29名患者中的23例(79％)对最近治疗线是难治性的。所有40名患者的先前治疗的中位数为4(范围1至13)。现有数据显示，对美乐芬与每周40mg地塞米松组合的治疗反应迅速而持久。在评估的30名患者中，19例(63％)报告mr的最佳反应或更好，12例(40％)报道pr或更好。如上面实施例2b所述，29名患者中的15例(52％)对烷化剂是难治性的。15名烷化剂难治性患者中有8例至少获得了pr。事实上，至少达到pr的11名患者中有8例是烷化剂难治性的。这是显著的，因为它表明当通过本发明的方案给予美乐芬时，美乐芬的活性独立于药物类别转换，其经常用作后期治疗线中的有效策略。最后，本发明人发现，不同于许多需要达到治疗效果的所需量将随着治疗对象，包括对象的类型，年龄，体重，性别，医学状况以及对象的肾脏和肝脏功能，以及多发性骨髓瘤的严重程度而变化的活性成分，美乐芬并非如此。非常令人惊讶的是，本发明的剂量方案适用于所有对象，并且不需要根据患者的详细特征进行修改。这样，本发明提供了一种简单的剂量方案，其对于所有患有mm的患者都是有效的，而无需单独剂量滴定。本发明人还发现美乐芬对肾功能没有任何影响，因此在肾功能不良的患者中，美乐芬的剂量不需要降低。在肾功能不良的患者中，美法仑的剂量通常会降低。总之，本文描述的临床结果支持以下结论：根据本发明的剂量方案给予的美乐芬提供了将烷化代谢物靶向递送至肿瘤细胞(例如mm细胞)，并因此与等摩尔给予美法仑相比发挥更高的抗肿瘤活性，并具有类似的安全性。此外，在实施例2b(即具有最新截止日期的实施例2数据)中，当根据本发明的剂量方案治疗患者时，实现7.9个月的特别良好的中值pfs(基于疗效可评估群体中的事件)。包括对双重难治性且对烷化剂难治的rrmm患者的mm群体中的功效是持续的。在某些情况下，为了治疗某些病症，低剂量的美乐芬是适当的。例如，美乐芬的血管生成抑制作用先前已在血管生成的体外和体内模型中显示(chauhan,d.等，clinicalcancerresearch(2013)卷19，第3019–3031页，strese,s.等，biochemicalpharmacology(2013)卷86，第888–895页)。这是在低浓度美乐芬中观察到的。当美乐芬与另外的化疗剂组合使用时，必要的剂量低于美乐芬单独使用时的剂量。本发明人已经发现，如果美乐芬以低于1.8毫克/分钟，优选低于0.8毫克/分钟的速率给予，则副作用保持最小。本发明人已经发现比那些使美乐芬的副作用最小化的输注速率低的美乐芬输注速率(和较低总剂量)可用于减少或抑制血管生成。例如，美乐芬的较低输注速率(和较低总剂量)可用于治疗对血管生成抑制剂敏感的癌症。血管生成的减少和抑制在实体癌症治疗和血液恶性肿瘤的治疗中特别有用。因此，美乐芬的低输注速率(和低总剂量)可用于治疗实体癌症和用于治疗血液恶性肿瘤，特别是与另一种化疗剂组合。发明人已经确定以0.3至1.0毫克/分钟，例如0.3至0.8毫克/分钟的速率输注的低剂量美乐芬将足以预防或减少血管生成，因此可以用于治疗实体癌症和血液恶性肿瘤，特别是当与另一种化疗剂组合提供时。本发明特别适用于治疗实体癌症。由此，本发明还提供了美乐芬(美法仑氟灭酰胺；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐和一种或多种其他化疗剂，用于治疗或预防癌症，例如实体癌症或血液恶性肿瘤，其中美乐芬的剂量以胃肠外剂量以低于1.8毫克/分钟(例如0.3至1.0毫克/分钟或例如0.3至0.8毫克/分钟)的输注速率给予。如上所述，美乐芬在剂量和毒性之间存在非线性关系。本发明人进一步发现对于美乐芬，在剂量和抗血管生成作用之间也存在非线性关系，特别是对于实体癌症。在静脉输注美乐芬(例如在30分钟内)期间，美乐芬浓度在输注后期达到早期平台或开始减少(见图1)。输注结束后，美乐芬浓度下降，其半衰期为3至5分钟，并且在15分钟内不再可测量。本发明人已经确定，通过使用0.3至1.0毫克/分钟的输注速率(例如0.3至0.7毫克/分钟)的美乐芬可以实现抑制或减少血管生成(并因此用于治疗实体癌症和其他癌症)的必需平台水平。即使在使用低总剂量时，使用该输注速率也可以实现抑制血管生成的有效剂量，例如10至25mg或更少的美乐芬，例如10至20mg或更少。因此，患者对药物的整体暴露降低，同时仍然提供有益效果。美乐芬及其盐美乐芬及其盐，特别是其盐酸盐，例如由wo01/96367和wo2014/065751已知。为避免疑义，在本文中，除非另有说明，当使用术语“美乐芬”时，其包括其盐。为了避免疑义，除非另有明确说明，否则当在本文中提及时，美乐芬的质量是排除任何盐组分的质量的美乐芬分子的质量。适用于本发明的美乐芬的盐是其中抗衡离子在药学上可接受的那些。合适的盐包括与有机或无机酸形成的那些盐。特别是，根据本发明用酸形成的合适的盐包括用以下酸形成的盐：无机酸；强有机羧酸，例如未取代或者被例如卤素取代的1-4个碳原子的链烷羧酸，例如饱和或不饱和二羧酸，例如羟基羧酸，例如氨基酸，或者有机磺酸，例如,未取代或者被(例如卤素)取代的(c1-c4)烷基-磺酸或芳基-磺酸。药学上可接受的酸加成盐包括由以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸。优选的美乐芬的盐包括酸加成盐，例如由盐酸，氢溴酸，乙酸，对甲苯磺酸，酒石酸，硫酸，琥珀酸，磷酸，草酸，硝酸，甲磺酸，苹果酸，马来酸和柠檬酸形成的盐。更优选地，根据本发明的美乐芬的盐是盐酸盐(即由盐酸形成的加成盐)。有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，它们在这些溶剂中反应或者由这些溶剂沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。在制成溶液之前，用于本发明的美乐芬或其盐可以是溶剂合物的形式。剂量和配方本发明还涉及美乐芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中将美乐芬剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以约1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给予。本发明还涉及美乐芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中美乐芬的剂量(不包括盐的质量)以约25至35分钟(优选约30分钟)内约35至45mg(优选约40mg)的胃肠外剂量给予。用于治疗多发性骨髓瘤的美乐芬的输注速率优选1.0至1.8毫克/分钟(例如1.0至1.7毫克/分钟或1.0至1.6毫克/分钟)，更优选1.1至1.7毫克/分钟，更优选1.2至1.6毫克/分钟，更优选1.2至1.5毫克/分钟，甚至更优选1.2至1.4毫克/分钟，例如1.2、1.3或1.4毫克/分钟。优选用于本发明的美乐芬的输注速率为1.3毫克/分钟，例如1.33毫克/分钟。优选美乐芬或其盐(不包括任何盐的质量)的最大总剂量为45mg，更优选为42.5mg。优选美乐芬或其盐(不包括任何盐的质量)的最小总剂量为35mg，更优选为37.5mg。优选地，输注的最大长度是35分钟，更优选是33分钟。优选地，输注的最小总长度是25分钟，更优选是27分钟。关于用于本发明的美乐芬剂量，当涉及美乐芬或其盐的质量时，即指当美乐芬的剂量质量计算中不包括盐组分时的质量。无盐美乐芬的分子量为498.42g/mol。对于美乐芬盐的剂量，给予患者的实际剂量必须考虑盐的质量。这对于本领域技术人员来说是常规的。例如，当美乐芬以其盐酸盐(hcl)盐(其分子量为534.88g/mol)的形式存在时，盐酸美乐芬的相等剂量速率(包括盐的质量)将为1.1-1.9毫克/分钟。对于35至40mg的美乐芬剂量，盐酸美乐芬的相等剂量将为约37.6至48.3mg。本发明还涉及盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中将美乐芬剂量(包括盐的质量)以胃肠外剂量以约1.1至1.9毫克/分钟，优选1.2至1.6，甚至更优选1.4毫克/分钟的输注速率给予。本发明还涉及盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以约25至35分钟(优选约30分钟)内约37.6至48.3mg(优选40至45mg，更优选约42.9mg)的胃肠外剂量给予。本发明的美乐芬或其盐可以约35.0-45.0mg美乐芬，优选36.0-44.0mg，优选37.0-43.0mg，优选37.5-42.5mg(例如37.5，38.0，38.5，39.0，39.5，40.0，40.5，41.0，41.5，42.0或42.5mg)，更优选38.0至42.0mg；并且最优选39.0至41.0mg(例如39.0，39.5，40.0，40.5或41.0mg，更优选39.5，40.0或40.5mg，最优选40.0mg)的剂量给予。在美乐芬为其盐酸盐形式的实施方式中，37.6-48.3mg，优选39.0-47.0mg，更优选41.0-45.0mg，更优选42.5-43.5mg和最优选42.9mg剂量的盐酸美乐芬(包括盐组分的质量)在25-35分钟内以胃肠外剂量给予。优选地，本发明的美乐芬或其盐在26至34分钟，更优选27至33分钟，甚至更优选28至32分钟，甚至更优选29至31分钟，最优选30分钟内给予。本发明的剂量方案以胃肠外剂量给予，因此美乐芬的剂量必须是液体形式，例如包含美乐芬的溶液或悬浮液。优选地，将本发明的美乐芬或其盐用作治疗周期的一部分。在一个周期中，美乐芬可以在周期的第1天给予，其中周期持续x天，而在接下来的x-1天内不再给予美乐芬。x可以是例如14至42，优选14至35天，并且更优选21至28天；例如21天或28天。在一个优选的实施方式中，美乐芬或其盐在21天周期的第1天根据本发明的剂量方案给予，接着其余的20天期间不再给予美乐芬；或在28天周期的第1天根据本发明的剂量方案给予，接着其余的27天期间不再给予美乐芬。优选治疗周期为21天。取决于mm的类别，级别或阶段，周期可以重复一次或多次。例如，周期可以重复1至15次，例如2至12次，例如2至7次，例如2、3、4、5、6或次。周期可以重复3、4或5次。普通技术的医生或临床医师可以容易地确定预防，对抗或阻止多发性骨髓瘤进展所需的美乐芬或其盐的周期数。用于本发明的美乐芬可以单位剂量提供。如上文所述，用于本发明的优选单位剂量制剂是含有必要剂量的美乐芬的那些。例如，单位剂量的美乐芬或其盐(不包括任何盐的重量)为35至45mg：例如，35，36，37，37.5，38，39，40，41，42，42.5，43，44或45mg。优选地，单位剂量为40mg(例如40.0mg)。当美乐芬以其盐酸盐的形式存在时，单位剂量的盐酸美乐芬可以为37.6至48.3mg：例如37.6，38，39，40，41，42，42.5，42.9，43，44，45，43，47，48或48.3mg。用于本发明的美乐芬可以分开剂量提供(即，当多个分开的剂量聚集时，达到美乐芬的单位剂量)。用于本发明的优选的分开剂量是含有适当分数的上述美乐芬剂量的那些。可以提供多种(两种或更多种[例如2，3或4种；优选2种])分开剂量的美乐芬以达到单位剂量(即如上文所述的必要剂量的美乐芬)。提供以形成单位剂量的多个分开剂量可以是相同的分开剂量(例如可以提供2×20mg剂量以达到40mg单位剂量)，或者可以是不同的分开剂量(例如1×20mg剂量和2×10mg剂量可以提供以达到40mg单位剂量)。美乐芬或其盐(不包括任何盐的重量)的分开剂量可以是1至35mg：例如1mg，5mg，10mg，12mg，12.5mg，15mg，17.5mg，18mg，19mg，20mg，22.5mg，25mg，27.5mg，30mg，32.5mg或35mg。优选地，分开剂量为10至25mg。当美乐芬为其盐酸盐形式时，分开剂量的盐酸美乐芬(包括盐的质量)可以为1至35mg：例如1mg，1.45mg，5mg，10mg，12mg，12.5mg，12.9，15mg，16mg，17mg，17.5mg，17.9mg，18mg，19mg，19.5mg，20mg，21.45mg，22.5mg，22.9mg，25mg，27.5mg，22.9mg，30mg，32.5mg或35mg。优选地，分开剂量为10至25mg。优选地，分开剂量是21.45mg(优选提供2×21.45mg剂量以达到42.9mg单位剂量的盐酸美乐芬)。在本发明的剂量方案中，美乐芬或其盐的剂量以肠胃外剂量给予。如此，根据本发明的有用药物制剂是适合肠胃外给药的那些。肠胃外给药包括静脉内(进入静脉)(推注或输注)，动脉内(进入动脉)，骨内输注(进入骨髓)，肌内(进入肌肉)，皮内(进入真皮)和皮下(在皮肤下)给药。优选地，本发明的剂量通过静脉内或动脉内给予，并且更优选通过静脉内输注给予。如此，特别适用于本发明的药物制剂是适用于静脉内给予，更尤其是静脉内输注的那些。输注速率优选为恒速输注。用于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬液，其可包含助悬剂和增稠剂。优选地，制剂可以在单位剂量或分开剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。该制剂可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如盐水，生理上可接受的溶液或注射用水。临时注射和输注溶液和混悬液可以由无菌粉末，颗粒或其他干燥组合物制备。用于胃肠外给药的示例性组合物包括：可注射溶液剂或悬浮剂，其可包含例如合适的非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、氯化钠等渗溶液、或其他合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，包括合成的单或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸，或cremaphor。优选地，美乐芬剂量以药物溶液给予。优选地，美乐芬剂量以体积为1至1500ml；优选10至1000ml，更优选100至600ml，更优选150至500ml，更优选200至450ml，甚至最优选250至400ml(例如250，260，270，275，280，290，300，310，320，325，330，340，350，360，370，375，380，390或400ml)并且最优选275至400ml(例如290，300，320，325，330，340，350，360，370，375或400ml)的药物溶液给予。特别优选的是，美乐芬剂量以体积为290至370ml，例如290，300，330，350或370ml，优选300至350ml，例如330ml的药物溶液给予。优选地，美乐芬剂量以包含生理学上可接受的溶液(例如葡萄糖溶液)的药物溶液给予。本文所定义的用语“生理上可接受的溶液”可以是一种水性溶液，例如nacl溶液(例如约0.9重量％nacl)或葡萄糖溶液，例如约4.5-5.5重量％葡萄糖，如约5重量％，或其它生理上可接受的溶液。可任选缓冲任何此类溶液。优选用于本发明的生理上可接受的美乐芬溶液是葡萄糖溶液，优选4.5-5.5重量％葡萄糖溶液，并且最优选5重量％葡萄糖溶液。包含美乐芬或其盐(例如冻干的美乐芬或其盐)和用于直接给予对象的生理学上可接受的溶液的药物溶液通常包含浓度为约1.2mg/ml或以下的，优选1.0mg/ml或以下，例如约0.2mg/ml的美乐芬或其盐。例如，用于本发明的包含美乐芬或其盐的药物溶液可以具有0.01mg/ml至1.2mg/ml，优选0.05mg/ml至1.0mg/ml，更优选0.01mg/ml至0.5mg/ml，例如0.1或0.2mg/ml的浓度。药物溶液可以包含浓度最高达约4mg/ml的美乐芬或其盐，在给予患者之前，其可以通过与其他生理上可接受的溶液混合来稀释(例如至约0.001mg/ml至1.2mg/ml，例如约0.2mg/ml)。可以提供美乐芬或其盐的药物组合物，其可以通过加入无菌液体载体例如生理上可接受的溶液而制成药物溶液。可以在小瓶中提供美乐芬或其盐的药物组合物，使得浓度为0.001mg/ml至4mg/ml，优选0.05至2.5mg/ml，更优选0.1至1.2mg/ml，并且甚至更优选0.3至0.6mg/ml(例如0.3，0.4，0.5或0.6mg/ml)的溶液可以在将无菌液体载体(例如生理上可接受的溶液)加入小瓶中时产生。在给予患者之前，该溶液可以用其它无菌液体载体，优选其它生理上可接受的溶液进一步稀释(例如，至约0.001mg/ml至1.2mg/ml，例如约0.1或约0.2mg/ml的浓度)。可以在1至200ml小瓶，优选10至100ml小瓶，更优选30至60ml小瓶中，并且最优选50ml小瓶中提供美乐芬的药物组合物，使得当生理上可接受的溶液被添加到小瓶时产生浓度为0.1mg/ml至4mg/ml，优选0.2至2.5mg/ml，更优选0.2至1.2mg/ml，甚至更优选0.3至0.6mg/ml(例如0.3，0.4，0.5或0.6mg/ml)的溶液。在给予患者之前，该溶液可以如上所述进一步稀释。如上所述，这样的小瓶可以包含单位剂量的美乐芬(即35-45mg美乐芬的单位剂量；例如37.6-48.3mg盐酸美乐芬的剂量)或如上所述的分开剂量的美乐芬，当提供多个分开剂量时，达到单位剂量的美乐芬(例如，对于40mg的美乐芬单位剂量，可以提供每个具有20mg的分开剂量的两个小瓶(例如50ml小瓶)以实现40mg的单位剂量；例如对于42.9mg盐酸美乐芬的单位剂量，可以提供两个小瓶，每个小瓶的分开剂量为21.45mg，以达到42.9mg单位剂量)。优选地，用于本发明的美乐芬或其盐包含美乐芬或其盐的冻干药物制剂。术语“美乐芬或其盐的冻干药物制剂”理解为表示美乐芬或其盐是冷冻干燥的(“冻干”，“冻干的”等在本上下文中可与“冷冻干燥”，“冷冻干燥的”等互换使用)。如本文所述的美乐芬或其盐的冻干药物制剂可以是白色的蓬松粉末，与非冻干的美乐芬或其药学上可接受的盐相反，它通常呈致密微黄色粉末的形式。用于本发明的美乐芬或其盐的冻干药物制剂可以包含蔗糖。蔗糖的纳入使得冻干制剂同样稳定且在不存在有机溶剂的情况下以与降解速率相比足够的速率溶于水，并因此可用于治疗而没有有机溶剂导致的毒性。由于美乐芬或其盐在蔗糖存在下冻干后溶解度和/或溶解速率增加，可以制备溶解的美乐芬或其盐溶液，例如包含美乐芬或其盐的药物组合物，其具有有用的高浓度美乐芬并且基本上不含有机溶剂。在wo2012/146625和wo2014/065741中详细描述了制备冻干药物制剂，冻干药物组合物和用于制备这种美乐芬或其盐的组合物的试剂盒，其内容通过引用纳入本文。用于本发明的美乐芬或其盐的药物制剂可以包含含有美乐芬或其盐的冻干药物制备物。在制剂为药物溶液的情况下，其可以由包含美乐芬或其盐的冻干药物制备物制备，并且还包含生理上可接受的溶剂，例如葡萄糖溶液。应该理解的是，除上述特别提到的成分，本发明的制剂还可以包括与所研究制剂类型有关领域的其他常规药剂。尽管美乐芬或其盐可以用作本发明中的唯一活性成分，但其也可以与一种或多种其它治疗剂组合使用，并且使用这样的组合提供本发明的一个优选实施方式。这样的其他治疗剂可以是用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药剂或其他药物活性物质。此类药剂是本领域已知的。用于本发明的其它治疗剂的示例包括：类固醇(泼尼松和地塞米松)，imid(沙利度胺，来那度胺和泊马度胺)，pi(硼替佐米，卡非佐米和爱卡佐米)，组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂(帕比司他)，常规化疗剂(烷化剂(例如美法仑，环磷酰胺，苯达莫司汀)，多柔比星)，抗cd38抗体(达托木单抗)和抗slamf7抗体(埃罗妥珠单抗)；例如类固醇(泼尼松和地塞米松)，imid(沙利度胺，来那度胺和泊马度胺)，pi(硼替佐米和卡非佐米)，组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂(帕比司他)和常规化疗剂(烷化剂(例如美法仑，环磷酰胺)和多柔比星)。因此，本发明还提供美乐芬或其盐与一种或多种其它治疗剂一起用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中以1.0-1.8毫克/分钟给予美乐芬剂量。例如，35-45mg(优选37.5-42.5mg，更优选39-41mg，最优选40mg)的剂量在25-35分钟(优选30分钟)内以胃肠外剂量给予。优选地，其它治疗剂是地塞米松。本发明还提供了盐酸美乐芬与一种或多种其它治疗剂一起，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以1.1-1.9毫克/分钟的速率给予。例如，以肠胃外剂量，在25-35分钟(优选30分钟)内给予37.6至48.3mg(优选40至45mg，更优选42.9mg)的盐酸美乐芬剂量(包括盐的质量)。优选地，其它治疗剂是地塞米松。当以组合使用时，其他药物活性物质的精确剂量可以随剂量方案，所选特定药剂的效力，对象的年龄，大小，性别和状况(通常是哺乳动物，例如人)，黑素瘤的性质和严重程度以及其他相关的医学和生理因素而变化。当与美乐芬或其盐一起使用时，上述治疗剂可以例如以《医师案头参考》(pdr)中所示的量或如本领域普通技术人员另外确定的量使用。当其他治疗剂是地塞米松时，优选剂量为1mg至200mg，优选5mg至100mg，更优选10mg至80mg，最优选20mg至60mg，例如40mg。所述一种或多种其它治疗剂可与美乐芬或其盐的剂量的给予同时，依次或分开使用。这些组合的单独组分可以在治疗过程中的不同时间分开给予，或者以分开或单一组合形式同时给予。在其它治疗剂是地塞米松的情况下，优选地，地塞米松在美乐芬或其盐给予的同一天并同时，依次或分开给予。更优选地，它与美乐芬或其盐在同一天分开给予。例如，当将用于本发明的美乐芬或其盐用作治疗周期的一部分时(例如美乐芬或其盐在持续x天的周期的第1天给予，而在接着的x-1天没有进一步给予)，地塞米松可以在给予美乐芬的同一天(即在第1天)同时，依次或分开给予。x可以是例如14至42，优选14至35天，并且更优选21至28天；例如21天或28天。在本发明的一个优选实施方式中，在治疗周期的第1天给予地塞米松。更优选地，在这种治疗周期期间也每周给予地塞米松，例如在21天周期的第1、8和15天；或28天周期的第1、8、15和22天给予。在另一个优选实施方式中，根据本发明，美乐芬或其盐在21天周期的第1天给予，并且地塞米松在周期的第1天同时，依次或分开给予，在其余20天期间不再给予美乐芬；或根据本发明，在28天周期的第1天，地塞米松在该周期的第1天同时，依次或分别给予，在其余27天期间不再给予美乐芬。优选周期为21天。在另一个优选实施方式中，周期是28天。优选地，地塞米松在第1天与美乐芬或其盐分开给予。优选地，口服或静脉内给予地塞米松。在另一个优选的实施方式中，当将用于本发明的美乐芬或其盐用作周期的一部分时(例如美乐芬在持续x天的周期的第1天给予，而在接着的x-1天没有进一步给予)，地塞米松在给予美乐芬的同一天(即在第1天)同时，依次或分开给予，此后在周期期间每周给予。例如，地塞米松在第1，8，15，22，29天等给予，取决于周期的长度。x可以是例如14至42，优选14至35天，并且更优选21至28天；例如21天或28天。在这样的实施方式中，根据本发明，美乐芬或其盐在21天周期的第1天给予，在剩余20天期间不再给予美乐芬，并且在该周期的第1天和21天周期的第8天和第15天同时、依次或分开给予地塞米松；或根据本发明，美乐芬或其盐在28天周期的第1天给予，在剩余27天期间不再给予美乐芬，并且在该周期的第1天和28天周期的第8天、第15天和第22天同时、依次或分开给予地塞米松。优选地，地塞米松与美乐芬或其盐分开在第1天分别以口服剂量或静脉内剂量(优选口服剂量)给予。地塞米松的后期剂量可以是口服剂量或静脉内剂量(优选后期剂量是口服剂量)。应注意的是，关于本发明化合物所列举的本发明的优选方面同样适用于本发明的治疗方法和本发明的制造方法。多发性骨髓瘤本发明的剂量方案可用于治疗癌症，特别是多发性骨髓瘤。有多种类型的多发性骨髓瘤，包括未确定意义的单克隆丙种球蛋白病(mgus)，无症状性骨髓瘤(进一步细分为郁积型骨髓瘤或无痛性骨髓瘤)和症状性骨髓瘤。多发性骨髓瘤可分为原发性，难治性，复发性和难治性复发性。复发性多发性骨髓瘤(也称为复发性骨髓瘤)可定义为在最后一次治疗剂量的60天时或内复发的多发性骨髓瘤。难治性多发性骨髓瘤可定义为对治疗无反应的多发性骨髓瘤。难治性骨髓瘤可能出现在从未见过治疗疗法反应的患者，或者可能发生于最初对治疗有反应但对复发后治疗没有反应的患者中。难治性复发性多发性骨髓瘤(rrmm)是一种特殊的难治性多发性骨髓瘤亚型，可定义为最初对治疗有反应，但对复发后对治疗无反应的多发性骨髓瘤。目前有7类可用于治疗mm的批准药物，即类固醇(例如泼尼松和地塞米松)，imid(例如沙利度胺，来那度胺和泊马度胺)，pi(例如硼替佐米，卡非佐米和爱卡佐米)，组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂(例如，帕比司他)，常规化疗剂(例如美法仑，环磷酰胺，多柔比星，苯达莫司汀)，抗cd38抗体(达托木单抗)和抗slamf7抗体(艾托珠单抗)。出现症状性活性mm的患者接受初步诱导治疗。那些年龄在大约65岁以下并且身体健康的人也被考虑用于自体干细胞移植以增加缓解持续时间的巩固治疗(moreau,p.等，jclinoncol(2011),卷29，第1898-1906页；rosinol,l.等，expertrevhematol(2014)卷7，第43-53页)。根据年龄，疾病状况和其他并存病的存在，诱导治疗的类型会有很大差异。“多发性骨髓瘤nccn指南”(nccn(2014)。“nccn患者指南”，美国国家综合癌症网络；http：//www.nccn.org/patients/guidelines/myeloma/index.html)提供了移植合格和非移植合格患者的主要治疗方法的推荐方案列表。包括硼替佐米和来那度胺在内的方案最常用作主要治疗；这些药剂通常与用于非移植候选物的烷化剂组合。在国际骨髓瘤工作组2014的共识声明(palumbo,a.等，jclinoncol(2014)卷32，第587-600页)中，对于不符合标准干细胞移植的患者推荐了几种治疗方案。总之，每种这些药物都会发生复发并且需要补救治疗。难治性多发性骨髓瘤(和/或rrmm)对于选自蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷化剂的一类药物中的至少一种药物可能是难治性的。某些难治性多发性骨髓瘤(和/或rrmm)将对来自选自蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷基化剂的两类或更多类药物的一种或多种药物(例如1、2、3、4或5种或更多种)是难治性的。难治性多发性骨髓瘤(和/或rrmm)甚至可能对来自选自蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷化剂的两类或更多类药物的两种或更多种药物是难治性的。任何有疾病复发的个体的治疗选择将取决于许多变量，包括初步化疗的反应和持续时间，并存病，骨髓储备以及患者是否经历无痛或侵袭性复发。rrmm治疗的选择尤其具有挑战性。上述一些批准的药物的多种疗法和组合可用于治疗rrmm。一般来说，骨髓瘤患者在他们的寿命期间将平均接受4至8种不同的方案。然而，尽管可采用有效治疗方法，这些药物与其他疗法和彼此的最佳组合和顺序仍不清楚。最终患者从所有可用选择中复发。在许多情况下，如果疾病在最后一次治疗结束后6-12个月内复发，那么用作诱导治疗的相同药剂可能会重新用于复发疾病。然而，如果复发持续时间较短，患者对初始治疗难治，或者该疾病与严重症状如肾衰竭或高钙血症相关，则通常选择具有不同作用机制的方案(类别转换)。在疾病过程中早期将干细胞冷冻保存的患者和作为移植候选者的患者可以受益于自体干细胞移植(asct)作为补救疗法(cavo,m.等，blood(2011)卷117，第6063-6073页)。根据本发明的剂量方案使用的美乐芬或其盐可适用于上述任何类别和类型的多发性骨髓瘤。它在治疗难治性，复发性和难治性复发性多发性骨髓瘤方面非常有效。例如，包括给予美乐芬的本发明的剂量方案可用于对蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷化剂难治(例如难治性或难治性复发)的患者。对于烷化剂，例如低剂量美法仑，高剂量美法仑和环磷酰胺中的一种或多种难治(例如难治性或难治性复发)的患者尤其有用。对于对来自选自蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷基化剂的两种或更多种药物类别的一种或多种药物(例如1、2、3、4或5种或更多种)难治的患者也是有用的。根据本发明的剂量方案使用的美乐芬也特别适用于对至少一种免疫调节药物(imid)难治(例如难治性或难治性复发)的患者，并且更尤其是对至少免疫调节药物来那度胺，并且更特别是对至少来那度胺和包含至少一种蛋白酶抑制剂(pi)和免疫调节药物(imid)的2、3或4种其它药物难治(例如难治性或难治性复发)的患者。根据本发明的剂量方案使用的美乐芬也特别适用于对至少泊马度胺和/或达托木单抗难治(例如难治性或难治性复发)的患者。根据本发明的剂量方案使用的美乐芬或其盐与地塞米松的组合非常适用于治疗难治性，复发性和难治性复发性多发性骨髓瘤，并且更尤其用于治疗难治性复发多发性骨髓瘤。例如，包括给予美乐芬和地塞米松的本发明的剂量方案可用于对蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷化剂难治(例如难治性或难治性复发)的患者。对于烷化剂，例如低剂量美法仑，高剂量美法仑和环磷酰胺中的一种或多种难治(例如难治性或难治性复发)的患者尤其有用。对于对来自选自蛋白酶抑制剂(pi)，免疫调节药物(imid)或烷基化剂的两种或更多种药物类别的一种或多种药物(例如1、2、3、4或5种或更多种)难治的患者也是有用的。包括给予美乐芬和地塞米松的本发明的剂量方案也特别适用于对至少一种免疫调节药物(imid)难治(例如难治性或难治性复发)的患者，并且更尤其是对至少免疫调节药物来那度胺，并且更特别是对至少来那度胺和包含至少一种蛋白酶抑制剂(pi)和免疫调节药物(imid)的2、3或4种其它药物难治(例如难治性或难治性复发)的患者。包括给予美乐芬和地塞米松的本发明的剂量方案也特别适用于对至少泊马度胺和/或达托木单抗难治(例如难治性或难治性复发)的患者。针对癌症的低输注速率治疗本发明也提供了美乐芬或其盐，用于治疗或预防癌症，其中将美乐芬剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以低于1.8毫克/分钟的输注速率给予。优选地，该速率为0.3至1.0毫克/分钟。更优选地，速率为0.3至0.8毫克/分钟，例如0.3至0.7毫克/分钟。优选地，本发明提供美乐芬或其盐与一种或多种其它化疗剂用于治疗或预防癌症，其中以胃肠外剂量以低于1.8毫克/分钟的输注速率给予美乐芬剂量。优选地，该速率为0.3至1.0毫克/分钟。更优选地，速率为0.3至0.8毫克/分钟，例如0.3至0.7毫克/分钟。本发明还提供了美乐芬或其盐，用于治疗或预防癌症，其中美乐芬的剂量(不包括盐的质量)以25至35分钟(例如，30分钟)内10至25mg(例如，20mg，或15mg)的胃肠外剂量给予。优选地，本发明提供了美乐芬或其盐，和一种或多种其它化疗剂，用于治疗或预防癌症，其中美乐芬的剂量(不包括盐的质量)以25至35分钟(例如，30分钟)内10至25mg(例如，20mg，或15mg)的胃肠外剂量给予。在本发明的这个方面，以低输注速率给予和/或以低剂量给予的美乐芬可用作抗血管生成化合物，即血管生成抑制剂。对于本发明的这个方面，癌症尤其是发生血管生成的癌症。例如，癌症是对血管生成抑制剂敏感的癌症(例如，其中抑制血管生成将导致治疗或预防癌症的癌症)。血管生成可能发生在癌症例如实体癌症和血液恶性肿瘤中。癌症可能是实体癌症或血液恶性肿瘤。当癌症是实体癌症，并且更特别是发生血管生成的实体癌症时，本发明是特别有用的。因此，本发明优选提供了美乐芬或其盐，用于治疗或预防实体癌症，其中将美乐芬剂量以胃肠外剂量以低于1.8毫克/分钟的输注速率给予。优选地，该速率为0.3至1.0毫克/分钟。更优选地，速率为0.3至0.8毫克/分钟，例如0.3至0.7毫克/分钟。更优选地，本发明提供美乐芬或其盐与一种或多种其它化疗剂用于治疗或预防实体癌症，其中以胃肠外剂量以低于1.8毫克/分钟的输注速率给予美乐芬剂量。优选地，该速率为0.3至1.0毫克/分钟，更优选地，该速率为0.3至0.8毫克/分钟，例如0.3至0.7毫克/分钟。根据本发明的实体癌症是源自器官的异常组织块。实体癌症通常不包含囊肿或液体区域。实体癌症可以是恶性的。不同类型的实体癌症是根据形成它们的细胞类型命名的。实体癌症的类型包括肉瘤，癌和淋巴瘤。根据本发明的血液恶性肿瘤是从血液形成组织的细胞，例如骨髓或淋巴系统开始的癌症的一种形式。在许多血液恶性肿瘤中，正常血细胞发育过程被异常血细胞类型的不受控制的生长中断。血液癌症的示例包括白血病，淋巴瘤，骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(淋巴瘤可分为实体癌症和血液恶性肿瘤)。实体癌的示例包括：肾上腺癌，肛门癌，间变性大细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤，b细胞淋巴瘤，胆管癌，膀胱癌，脑/cns肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食管癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，肝脾t细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，血管内大b细胞淋巴瘤，肾癌，喉癌和下咽癌，肝癌，肺癌(非小细胞和小细胞)，肺类癌肿瘤淋巴瘤样肉芽肿病，恶性间皮瘤，鼻腔和鼻窦癌，鼻咽癌，成神经细胞瘤，淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤，非-霍奇金淋巴瘤，口腔和口咽癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，垂体瘤，原发性(基底和鳞状细胞，黑素瘤和默克细胞)，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道炎，乳腺癌，癌症，外阴癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯肿瘤。血液恶性肿瘤的示例包括：急性嗜碱性白血病，急性嗜酸细胞性白血病，急性红细胞性白血病，急性成淋巴细胞白血病，急性成巨核细胞白血病，急性单核细胞白血病，成熟的急性成髓细胞性白血病，急性骨髓性白血病，急性髓性树突细胞白血病，急性早幼粒细胞白血病，t细胞白血病/淋巴瘤，侵袭性nk细胞白血病，间变性大细胞淋巴瘤和浆细胞瘤，血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤，b细胞慢性淋巴细胞白血病，b细胞白血病，b细胞淋巴瘤，b细胞幼淋巴细胞性白血病，慢性特发性骨髓纤维化，慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病，慢性粒单核细胞性白血病，慢性嗜中性白血病，髓外毛细胞白血病，肝脾t细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，血管内大b细胞淋巴瘤，卡勒氏病，淋巴瘤样肉芽肿病，肥大细胞白血病，多发性骨髓瘤，骨髓瘤病，结节性边缘区b细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，浆细胞白血病，原发性渗出性淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。用于治疗癌症的美乐芬输注速率可以小于1.8毫克/分钟，优选小于1.4毫克/分钟，更优选小于1.0毫克/分钟，甚至更优选小于0.8毫克/分钟，例如小于0.7毫克/分钟。优选用于治疗癌症的输注速率为0.3至1.0毫克/分钟，更优选0.3至0.9，更优选0.3至0.8，更优选0.5至0.8，甚至更优选0.6至0.7，例如0.60至0.70毫克/分钟。优选用于本发明的美乐芬的输注速率为0.66毫克/分钟。在某些实施方式中，用于本发明的美乐芬的输注速率为0.3至0.7，更优选0.3至0.5，并且还更优选0.3至0.4，例如0.33毫克/分钟。在另一个优选实施方式中，用于治疗癌症的输注速率为0.3至0.8毫克/分钟，更优选为0.3至0.7，并且更优选为0.4至0.6毫克/分钟。优选地，用于根据本发明的癌症治疗的美乐芬或其盐(不包括任何盐的质量)的最大总剂量为45mg，更优选35mg，并且最优选25mg。同样优选地，美乐芬或其盐(不包括任何盐的质量)的最小总剂量为5mg，优选为10mg，并且更优选为15mg。优选地，输注的最大长度是35分钟，更优选是33分钟。同样优选地，输注的最小总长度是25分钟，更优选是27分钟。根据本发明用于治疗癌症的美乐芬或其盐可以约10.0至25.0mg美乐芬，优选10.0至22.5mg，优选15.0至22.0mg，优选19.0至20.0mg(例如19.0，19.5，20.0，20.5或21.0mg)，最优选20.0mg给予。在一个实施方式中，该剂量可以是10mg美乐芬。在另一个实施方式中，该剂量可以是10mg至20mg美乐芬，例如10至17.5例如10.0，11.0，12.0，12.5，13.0，14.0，15.0，16.0，17.0或17.5)，mg，例如12.5至17.5mg，例如12.5至15mg。本发明还涉及盐酸美乐芬，用于治疗或预防癌症，其中将盐酸美乐芬剂量(包括盐的质量)以胃肠外剂量以约0.4至1.1毫克/分钟，优选0.4至0.9毫克/分钟，优选0.4至0.8毫克/分钟，优选0.5至0.8毫克/分钟，优选0.5至0.7毫克/分钟，甚至更优选0.7毫克/分钟(例如0.72毫克/分钟)的输注速率给予。本发明还涉及盐酸美乐芬，用于治疗或预防癌症，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以约25至35分钟(优选约30分钟)内约11至27mg(优选16至25mg，更优选约21.5mg)的胃肠外剂量给予。优选地，本发明的用于治疗癌症的美乐芬或其盐在26至34分钟，更优选27至33分钟，甚至更优选28至32分钟，甚至更优选29至31分钟，最优选30分钟内给予。本发明的剂量方案以胃肠外剂量给予，因此美乐芬的剂量必须是液体形式，例如包含美乐芬的溶液或悬浮液。本发明的用于治疗癌症的美乐芬可以单位剂量提供。如上文所述，用于本发明的优选单位剂量制剂是含有必要剂量的美乐芬的那些。例如，单位剂量的美乐芬或其盐(不包括任何盐的重量)为10至25mg：例如，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24或25mg，优选单位剂量为10，15，20或25mg，并且更优选20mg(例如20.0mg)。本发明的用于治疗癌症的美乐芬可以分开的剂量提供(即，当多个分开的剂量聚集时，达到美乐芬的单位剂量)。用于本发明的优选的分开的剂量是含有适当分数的上述美乐芬剂量的那些。可以提供多种(两种或更多种[例如2，3或4种；优选2种])分开剂量的美乐芬以达到单位剂量(即如上文所述的必要剂量的美乐芬)。提供以形成单位剂量的多个分开剂量可以是相同的分开剂量(例如可以提供2×10mg剂量以达到20mg单位剂量)，或者可以是不同的分开剂量(例如1×10mg剂量和2×5mg剂量可以提供以达到20mg单位剂量)。根据本发明，用于治疗癌症的美乐芬或其盐(不包括任何盐的重量)的分开剂量可以是1至15mg：例如1mg，2.5mg，5mg，7.5mg，10mg，12mg，12.5mg或15mg。优选地，分开剂量为1至10mg。在本发明的用于治疗癌症的剂量方案中，美乐芬或其盐的剂量以肠胃外剂量给予。如此，根据本发明的有用药物制剂是适合肠胃外给药的那些。优选地，本发明的剂量通过静脉内或动脉内给予，并且更优选通过静脉内输注给予。输注速率优选为恒速输注。优选地，根据本发明用于治疗癌症的美乐芬的剂量以药物溶液给予。优选地，美乐芬剂量以体积为1至1500ml；优选10至1000ml，更优选100至600ml，更优选150至500ml，更优选200至450ml，甚至最优选250至400ml(例如250，260，270，275，280，290，300，310，320，325，330，340，350，360，370，375，380，390或400ml)并且最优选250至400ml(例如250，275，290，300，320，325，330，340，350，360，370，375或400ml)的药物溶液给予。特别优选的是，美乐芬剂量以体积为250至350ml，例如250，270，290，300，320，330或350ml，优选260至320ml，例如290ml的药物溶液给予。优选地，根据本发明用于治疗癌症的美乐芬的剂量以药物溶液给予，该药物溶液包含生理学上可接受的溶液，如葡萄糖溶液。本文所定义的用语“生理上可接受的溶液”可以是一种水性溶液，例如nacl溶液(例如约0.9重量％nacl)或葡萄糖溶液，例如约4.5-5.5重量％葡萄糖，如约5重量％，或其它生理上可接受的溶液。可任选缓冲任何此类溶液。优选用于本发明的生理上可接受的美乐芬溶液是葡萄糖溶液，优选4.5-5.5重量％葡萄糖溶液，并且最优选5重量％葡萄糖溶液。包含美乐芬或其盐(例如冻干的美乐芬或其盐)和用于直接给予对象的生理学上可接受的溶液的药物溶液通常包含浓度为约1.2mg/ml或以下的，优选1.0mg/ml或以下，例如约0.2mg/ml的美乐芬或其盐。例如，用于本发明的包含美乐芬或其盐的药物溶液可以具有0.01mg/ml至1.2mg/ml，优选0.05mg/ml至1.0mg/ml，更优选0.01mg/ml至0.5mg/ml，例如0.1或0.2mg/ml的浓度。根据本发明的供应用于治疗癌症的药物溶液可以包含浓度最高达约4mg/ml的美乐芬或其盐，在给予患者之前，其可以通过与其他生理上可接受的溶液混合来稀释(例如至约0.001mg/ml至1.2mg/ml，例如约0.1或约0.2mg/ml)。可以提供根据本发明的用于治疗癌症的美乐芬或其盐的药物组合物，其可以通过加入无菌液体载体例如生理上可接受的溶液而制成药物溶液。可以在小瓶中提供美乐芬或其盐的药物组合物，使得浓度为0.001mg/ml至4mg/ml，优选0.05至2.5mg/ml，更优选0.1至1.2mg/ml，并且甚至更优选0.3至0.6mg/ml(例如0.3，0.4，0.5或0.6mg/ml)的溶液可以在将无菌液体载体(例如生理上可接受的溶液)加入小瓶中时产生。在给予患者之前，该溶液可以用其它无菌液体载体，优选其它生理上可接受的溶液进一步稀释(例如，至约0.001mg/ml至1.2mg/ml，例如约0.1或约0.2mg/ml的浓度)。例如，根据本发明的用于治疗癌症的药物组合物可以在1至200ml小瓶，优选10至100ml小瓶，更优选30至60ml小瓶中，并且最优选50ml小瓶中提供美乐芬的药物组合物，使得当生理上可接受的溶液被添加到小瓶时产生浓度为0.1mg/ml至4mg/ml，优选0.2至2.5mg/ml，更优选0.2至1.2mg/ml，甚至更优选0.3至0.6mg/ml(例如0.3，0.4，0.5或0.6mg/ml)的溶液。在给予患者之前，该溶液可以如上所述进一步稀释。如上所述，这样的小瓶可以包含单位剂量的美乐芬(即，10至25mg，优选20mg单位剂量的美乐芬)，或如上所述的分开剂量的美乐芬，当提供多个分剂量时，达到单位剂量的美乐芬。应该理解的是，除上述特别提到的成分，本发明的制剂还可以包括与所研究制剂类型有关领域的其他常规药剂。虽然美乐芬或其盐可以用作本发明的用于治疗癌症的唯一活性成分，但优选将其与一种或多种其它化疗剂组合使用。根据本发明的用于治疗癌症例如实体癌症的另一种化疗剂可以是烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，免疫调节药物，有丝分裂抑制剂，蛋白酶抑制剂，类固醇或拓扑异构酶抑制剂。例如，选自下组的化疗剂：阿法-2a，阿比特龙，阿托珠单抗，阿法替尼，阿地白介素，阿仑单抗，阿利维a酸，阿拉坦胺，阿米斯汀，阿那曲唑，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿西替尼，阿扎胞苷，贝林司他，苯达莫司汀，贝伐单抗，贝沙罗汀，比卡鲁胺，硼替佐米，波舒替尼，布妥昔单抗，白消安，白消安，卡巴他赛，卡博替尼，卡培他滨，卡铂，卡非佐米，卡莫司汀，博来霉素，博纳吐单抗，色瑞替尼，西妥昔单抗，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯法拉滨，克唑替尼，环磷酰胺，阿糖胞苷，癌得星，达拉菲尼，放线菌素，达沙替尼，柔红霉素，达卡巴嗪，地西他滨，地加瑞克，地尼白介素，地塞米松，定妥昔单抗，多西他赛，阿霉素，恩杂鲁胺，表柔比星，艾日布林，厄洛替尼，雌二醇，依托泊苷，依托泊苷，依维莫司，依西美坦，非格司亭，氮尿苷，福达华，氟尿嘧啶，氟他胺，氟维司群，吉非替尼，吉西他滨，吉姆单抗奥佐米星，戈舍瑞林，组氨瑞林，羟基脲，替伊莫单抗，依鲁替尼，伊达比星，艾代拉利司，异环磷酰胺，伊皮木单抗，伊立替康，伊沙匹隆，拉帕替尼，来那度胺，冷瓦替尼，来曲唑，亚叶酸钙，亮丙瑞林，洛莫司汀，二氮环己胺，甲地孕酮，巯嘌呤，美斯纳，甲磺酸盐，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托坦，米托蒽醌，奈拉滨，尼鲁米特，尼莫单抗，阿托珠单抗，奥曲肽，奥法木单抗，奥拉帕尼，高三尖杉酯碱，奥沙利铂，紫杉醇，帕博昔尼，帕米膦酸盐，帕尼单抗，帕比司他，帕佐替尼，培门冬酶，聚乙二醇非格司亭，彭美罗珠单抗，培美曲塞，喷司他汀，帕妥珠单抗，泊马度胺，普纳替尼，普拉曲沙，泼尼松，丙卡巴肼，雷莫芦单抗，瑞格拉芬尼，利妥昔单抗，罗米地辛，鲁索替尼，沙格司亭，希妥昔单抗，索尼德吉，索拉非尼，链佐星，锶-89氯化物，舒尼替尼，他莫昔芬，他莫昔芬，替莫唑胺，坦西莫司，替尼泊苷，沙利度胺，硫鸟嘌呤，噻替哌，拓扑替康，托瑞米芬，托西莫单抗，曲美替尼，曲妥珠单抗，维甲酸，曲普瑞林，氨柔比星，凡德他尼，维拉菲尼，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，维莫德吉，伏立诺他，ziv-阿柏西普和唑来膦酸。一种或多种其它治疗剂也可以与美乐芬组合用于根据本发明用于治疗癌症。一种或多种其它治疗剂也可以与美乐芬和一种或多种其它化疗剂组合用于根据本发明用于治疗癌症。当组合使用时，一种或多种其它化疗剂(和/或一种或多种其它治疗剂)的精确剂量可以随剂量方案，所选特定药剂的效力，对象的年龄，大小，性别和状况(通常是哺乳动物，例如人)，黑素瘤的性质和严重程度以及其他相关的医学和生理因素而变化。一种或多种其它化疗剂(和/或一种或多种其它治疗剂)可与美乐芬或其盐的剂量的给予同时，依次或分开使用。这些组合的单独组分可以在治疗过程中的不同时间分开给予，或者以分开或单一组合形式同时给予。应注意，本发明用于治疗癌症的剂量方案及其优选的方面同样适用于治疗方法和制备用于治疗癌症的剂量方案的药物的方法。实施例1.概述：1.1入选实施例1和2临床试验的资格符合研究条件的年龄：18岁及以上符合研究条件的性别：两者接受健康的志愿者：没有1.2入选实施例1和2临床试验的标准1.2(a)入选标准：1.男性或女性，年龄在18岁或以上2.患者诊断为多发性骨髓瘤，伴有记录的复发和/或复发难治性疾病3.患者具有以下任何一种定义的可测量疾病：a.蛋白电泳检测血清单克隆蛋白≥0.5g/dlb.在24小时电泳中尿液中≥200mg的单克隆蛋白c.血清免疫球蛋白游离轻链≥10mg/dl和异常血清免疫球蛋白κ与λ游离轻链比d.如果没有检测到单克隆蛋白，那么单克隆骨髓浆细胞≥30％4.患者至少接受过2次以上的在先治疗线，包括来那度胺和硼替佐米，并在最后一次治疗完成后的60或以内显示疾病进展5.预期寿命≥6个月6.患者的ecog性能状态≤2(完全基于多发性骨髓瘤继发性骨痛的表现状态较低的患者将符合)7.有生育潜力的女性在患者登记前必须进行阴性血清或尿液妊娠测试8.具有生育潜力的女性患者和未输精管结扎的男性患者同意实施适当的节育方法9.有能力了解研究的目的和风险，并提供签名和日期的知情同意书和授权以使用受保护的健康信息10.患者拥有或接受带有用于输注美乐芬的可接受的输注装置11.qtcf间隔≤470毫秒的12导联心电图12.患者注册后21天内必须符合以下实验室结果：○绝对嗜中性粒细胞计数≥1,000个细胞/dl(1.0x109/l)○血小板计数≥75,000个细胞/dl(75x109/l)○血红蛋白≥8.0g/dl○总胆红素≤正常值上限的1.5倍○肾功能：估计肌酐清除率≥45ml/分钟或血清肌酐≤2.5mg/dl○ast(sgot)和alt(sgpt)≤3.0xuln1.2(b)排除标准：1.患者有粘膜或内出血迹象和/或血小板输注难治性2.在研究者看来，会给患者带来过大的风险，或者会对他/她参加这项研究产生不利影响的任何医疗条件3.需要肠胃外或口服抗感染治疗的已知活性感染4.除了充分治疗的基底细胞癌，鳞状细胞皮肤癌，宫颈原位癌以外过去3年内的其他恶性肿瘤5.其他正在进行的抗骨髓瘤治疗。患者可能接受双膦酸盐和低剂量皮质类固醇的联合治疗，以进行症状管理和合并症。患者注册前皮质类固醇剂量应至少稳定7天。6.怀孕或哺乳的女性7.可能会阻碍或混淆后续评估的严重精神疾病，活性酒精中毒或药物成瘾8.已知hiv或乙型或丙型肝炎病毒感染9.患者并发症状性淀粉样变性或浆细胞白血病10.poems综合征11.在开始研究治疗之前的3周内(亚硝基脲为6周)，用于多发性骨髓瘤的先前细胞毒性治疗，包括细胞毒性试验药物。患者登记前2周内的生物学，新型疗法(包括类别中的试验药物)或皮质类固醇。患者有对以前治疗≥1级或以前基线的副作用。12.患者登记后12周内的在先外周血干细胞移植13.在第1周期第1天之前的21天内的放射治疗。但是，如果放射入口覆盖≤骨髓储备的5％，则无论放疗结束日期如何，患者都可以入组14.已知不容忍类固醇疗法1.3实施例1和2临床试验的治疗方案实施例1：评估在21天周期的第1天，在30分钟内给予的290至370ml葡萄糖溶液中的4种剂量水平(15，25，40和55mg)的静脉注射盐酸美乐芬(不包括盐成分的质量)(与第1天，第8天和第15天的地塞米松治疗组合)，持续至少1个周期和最多12个周期。实施例2：在实施例1的30分钟内剂量为40mg的开放标签单臂延伸。在21天周期或28天周期的第1天在30分钟内给予静脉注射美乐芬(与第1天，第8天和第15天的40mg地塞米松(口服或静脉内)治疗)，持续至少2个周期，直至规定的周期数。在实施例2临床试验期间，根据方案修正周期从21天延长至28天，以便在新周期开始之前更好地回收嗜中性粒细胞和凝血细胞。试验中患者的剂量从40mg降至25mg美乐芬可能与血小板减少症/嗜中性粒细胞减少症的不利影响有关。实施例2a结果来自时间点(a)的数据截止。实施例2b结果来自效力数据的时间点(bi)的数据截止，其在时间点(a)之后约12个月；并来自安全数据的数据截止时间点(bii)，在时间点(a)之后约10个月。1.4药物物质盐酸美乐芬可如wo01/96367中所述获得。以15mg或25mg小瓶强度(盐酸美乐芬的质量排除盐成分的质量)的白色冷冻干燥(冻干)固体提供实施例1和2中使用的用于输注溶液的盐酸美乐芬粉末。给药前，将溶解于每个小瓶中的用于输注溶液的盐酸美乐芬粉末溶于40ml的5％葡萄糖溶液中，并通过摇动小瓶混合。然后将小瓶中的溶液注入250ml的5％葡萄糖溶液的输液袋中。为了在一个输液袋中达到所需的剂量，可将多于一个小瓶(例如两个小瓶或三个小瓶)中的溶液注入输液袋中。例如，为了达到40mg剂量，来自15mg小瓶的溶液和来自25mg小瓶的溶液可以被添加到250ml的5％葡萄糖溶液的一个输液袋中(导致输液袋中总体积为330ml)。药品级地塞米松可从许多供应商处获得。2.实施例12.1临床药代动力学研究研究了美乐芬(以盐酸美乐芬提供)以及代谢物美法仑和去乙基-美乐芬在人中的药代动力学(pk)表现。对6名患者的pk数据进行了初步分析。参与者诊断为多发性骨髓瘤，并且他们满足上述纳入标准。表1显示了患者的pk参数，并且在图1(a)，1(b)和1(c)中分别显示了以25mg服用美乐芬的一名患者，以40mg服用美乐芬的一名患者和以55mg服用美乐芬的一名患者中化合物的代表性浓度-时间曲线。表1：实施例1中美乐芬及其代谢物美法仑和去乙基-美乐芬的对象pk参数上述数据和图1可以看出，在30分钟内静脉输注美乐芬时，美乐芬浓度在输注后期达到早期平台或开始下降。输注结束后，美乐芬浓度下降，其半衰期为3至5分钟，并且在15分钟内不再可测量。在第一个测量点(美乐芬输注开始15分钟)，美法仑迅速形成并且达到高于美乐芬的血浆浓度。美乐芬输注结束后，美法仑血浆浓度持续增加达10分钟，之后以类似于输注美法仑后通常观察到的速率降低(“alkeran处方信息”，美国食品和药物管理局fda(2012))。美法仑的峰值血浆浓度的这种延迟与来自外周组织中美乐芬的美法仑的广泛形成和随后美法仑分配回血液相匹配。美乐芬给药后估计的美法仑清除率与直接给予等摩尔剂量的美法仑的公开研究具有相同的量级，表明美乐芬接近完全转化为美法仑(nath,c.e.等，brjclinpharmacol(2010)卷69，第484-497页)。代谢物去乙基-美乐芬仅在血浆中达到非常低的浓度，并且以约15分钟或更短的半衰期消逝。在不同癌症类型的患者中在30分钟内给予15mg至130mg盐酸美乐芬(不包括盐组分的质量)的临床试验中也观察到类似的pk结果和结论。2.2药代动力学数据的讨论上述实施例1的结果表明，美乐芬的pk的特征在于低血浆浓度和在30分钟内静脉内输注结束后从血浆中非常快速消失，半衰期为3至5分钟。给予美乐芬后美法仑的pk的特征在于快速形成，其中在美乐芬输注开始后15分钟内血浆浓度超过美乐芬的浓度，但是其中血浆峰值浓度低于类似速率的等摩尔美法仑输注后的血浆浓度(mougenot,p.等，cancerchemotherpharmacol(2004))卷53，第503-512页，nath,c.e.等，brjclinpharmacol(2010)卷69，第484-497页)。美法仑的最高血浆浓度在美乐芬输注结束后延迟至10分钟出现。美乐芬输注后，美法仑的auc和消除半衰期与等摩尔剂量的美法仑后观察到的那些一致(mougenot,p.等，cancerchemotherpharmacol(2004)卷53，第503-512页；nath,c.e.等，brjclinpharmacol(2010)卷69，第484-497页)。总体而言，观察结果表明美乐芬迅速并广泛分布到血浆隔室外的组织或血液成分的机制，其中美法仑形成并随后分布回血浆。没有任何迹象表明美乐芬重新分布回血浆。美法仑的pk，包括患者因素的影响，以前在美法仑治疗期间已被广泛表征。如上所述，美乐芬非常迅速地从血浆隔室分布出来，然后在细胞和组织中代谢为美法仑。美乐芬转化成美法仑主要在细胞内发生并且被肽酶和酯酶催化。肾消除美乐芬或肝脏代谢不可能有助于美乐芬消除，因为从血浆迅速消失和局部代谢禁止美乐芬以任何有意义的量到达这些器官。已经在包括11至15名患者的两项较小研究中(adair,c.g.等，cancerchemotherpharmacol(1986)卷17，第185–188页；osterborg,a.等，eurjcancerclinoncol(1989)卷25，第899-903页)以及在具有100名患者的群体pk临床试验中(nath,c.e.等，brjclinpharmacol(2010)卷69，第484-497页)评估了肾功能与美法仑药代动力学之间的关系。在那些研究中，极少数患者的肾小球滤过率(gfr)<30ml/分钟。结果在所有研究中均一致，并且证明当gfr从120ml/分钟降至30ml/分钟时，美法仑auc和消除半衰期增加稍低于两倍。美法仑处方信息指出，在肾功能不全患者中应考虑剂量减少高达50％。由于美乐芬似乎完全代谢为美法仑，所以美法仑的auc和消除半衰期可能随着美乐芬治疗期间的肾功能受损以类似程度增加。然而，根据本发明给予时，美乐芬的具体优点是对组织的迅速分布并局部代谢成美法仑，导致高的细胞内美法仑浓度。肾功能受损的患者不需要降低美乐芬剂量。预期美乐芬的分布和局部代谢成美法仑不太可能受肾功能的影响。美法仑较长的消除半衰期不会导致积累，因为美乐芬以单次30分钟输注给予，间隔至少7天。2.3.各种美乐芬剂量的安全性记录参与实施例1的29名患者中任意等级的治疗引出不良事件(teae)(4名患者在30分钟内给予15mg剂量的美乐芬；7名患者在30分钟内给予25mg剂量的美乐芬；12名患者在30分钟内给予40mg剂量的美乐芬；以及6名患者在30分钟内给予55mg剂量的美乐芬)。研究中29名患者中有26名报告总共157例teae。最常见的teae在特定患者中出现至少一次，所有等级，无论与研究药物的关系如何，包括血小板减少症(teae总数的69％，20名患者报告)，贫血(59％，17名患者报告)，中性粒细胞减少(41％，12名患者报告)和恶心(38％，11名患者报告)。据报道，76％的患者(29名患者中有22名患者)报道了3级或4级teae，无论与研究药物的关系如何。据报道所有事件在用包括美法仑在内的烷化剂治疗时都是常见的。在实施例1中使用的不同剂量水平在至少2名患者中记录的治疗相关的3级和4级teae的总数，以及3级和4级血小板减少症，嗜中性白细胞减少症和发热性嗜中性白细胞减少症事件显示于表1中。最常见的相关3级或4级teae是可逆性血小板减少症和嗜中性白细胞减少症，其分别在41％和38％的患者中至少发生一次。与其他组相比，55mg组中有更多这些骨髓相关事件发生。表2：实施例1中在每个剂量水平报道的所有治疗相关的3级和4级teae，3级和4级血小板减少症，嗜中性白细胞减少症和发热性嗜中性白细胞减少症事件3.实施例2a实施例2a是临床试验期间时间点(a)的临床试验实施例2的数据/结果。3.1来自rrmm患者研究的疗效数据在实施例2a的数据截止点之前，38名复发性mm患者已经每3周(21天)在30分钟内给予40mg盐酸美乐芬(40mg剂量排除盐成分的质量)与每周给予地塞米松(第1、8和15天)。总共给予162剂量的美乐芬。开始的中位周期数为3(1-13)，并且中位治疗持续时间为13周(2-51)。平均剂量强度为96％(77-100)。根据数据截止点，10名患者仍在接受治疗，2名已完成治疗，26名患者中止治疗(15名因ae，8名因pd，2名死亡，1名因其他原因)。27名患者仍在研究中(10名患者在治疗中，17名在随访中)，而11名患者不在研究中(8名患者死亡，1名pd，1名撤回同意，1名失访)。27名患者可评价疗效(根据方案，这些患者接受至少两个美乐芬周期并进行了充分的随访评估)。11名患者由于早期快速进展(7)，因不良事件提前终止(3)或评估过早(1)而无法评估疗效。下表3中显示了该研究中38名患者的基线特征的总结，包括可评价疗效的患者。66％具有国际分期系统(iss)ii-iii期多发性骨髓瘤，26％具有通过细胞遗传学风险因素(fish)确定的高风险细胞遗传学危险因素，47％标准风险和27％未做/未知。患者自诊断起中位数5年(1-15)，在先治疗线中位数为4(2-9)。62％对imid和pi双重难治性，57％对烷化剂治疗难治。表3：实施例2a中患者的基线特征*1名患者缺失信息**2名患者缺失信息***16名患者(59％)在疗效可评价群体中是双难治性的(n＝27)在可评价疗效的27名患者中，15例显示最小反应(mr)或更好的最佳反应：2名患者达到非常好的部分反应(vgpr)，9例获得部分反应(pr)，orr为41％。另外4名患者最低反应(mr)，临床获益率(cbr)达到56％。表4总结了这些结果。表4还显示了用一个或多个美乐芬周期治疗的35名患者的结果。表4：来自实施例2a中用40mg美乐芬治疗的患者的功效数据可评估患者的总体orr是41％，cbr是56％。图2显示了27名患者可评价疗效的副蛋白水平的变化。副蛋白由异常骨髓瘤细胞大量产生，因此是多发性骨髓瘤活性的指标：伴随成功治疗，副蛋白水平将下降。从图2可以看出，27名患者中有22例患者的副蛋白水平下降，12名患者中降低了50％以上，4名患者降低了90％以上。图3显示实施例2a中在30分钟内用至少一个剂量的40mg盐酸美乐芬作为静脉内剂量治疗的所有患者(“all”)(n＝38)，以及疗效可评估患者(“pp”)(n＝27)的无进展存活(pfs)的卡普兰-迈耶曲线图，如上所述。基于27名患者的13项事件，中位无进展生存期(pfs)为9.4个月(95％ci：3.7至∞)。图4也显示实施例2a中在30分钟内用至少一个剂量的40mg盐酸美乐芬治疗的所有患者的无进展存活(pfs)的卡普兰-迈耶曲线图，并且还显示了泊马度胺的ii期临床试验中患者的pfs的卡普兰-迈耶曲线图(sanmiguel,j.等，lancetoncol,(2013),卷14，第1055-1066页)。泊马度胺的中位pfs为4.0个月。可以看出，美乐芬的长期pfs比泊马度胺高得多。美乐芬相对于泊马度胺的风险比为0.68(0.44-1.05)，即在rrmm患者群中使用美乐芬相比于泊马度胺，在16个月内死亡风险降低32％。图5显示了响应治疗(pr或更好)的11名患者中的响应持续时间(dor)的卡普兰-迈耶曲线图。基于11名患者的4项事件，中位反应持续时间(dor)为9.6个月(95％ci：7.1至∞)。重要的是mm临床试验中的临床反应数据在关于患者以前的治疗暴露及其对以前的治疗的难治性的信息的背景下解释。表5总结了在可评估疗效的27名患者中疗效可评估患者的难治性状态(基于imwg定义：在最后治疗剂量的60天或之后复发(palumbo,a.等，jclinoncol(2014)卷32，第587-600页)。在进入临床试验之前，其中的26例对至少一类pi，imid和烷化剂难治。16名患者(59％)为双重难治性(pi+imid)，14名患者(52％)为烷化剂难治性。在以前被证明对烷化剂治疗难治的14名患者包括在临床试验中。这些患者中有9例对环磷酰胺，4例对低剂量美法仑，3例对高剂量美法仑显示难治性。表5还总结了每个难治性状态患者亚组的orr和临床受益率(cbr)。表5：基线的难治性状况；在实施例2a中基于可评价疗效的27名患者的难治性状态的总体反应率(orr)和临床受益率(cbr)在pi-难治性(35％)，imid-难治性(35％)，烷化剂-难治性(57％)，双重难治性(31％)和三重难治性(40％)患者中观察到与总orr(41％)的类似orr。因此，无论难治性状况如何，均可在患者群体中观察到良好的结果。在美乐芬治疗后具有确实pr的11名患者中，5名患者被记录为双重难治性(pi+imid)。因此，双重难治性人群的反应率与整个临床试验群体的反应率相似，其中27名患者中11例具有确实pr。另外值得注意的是，11名响应患者中有8名是烷化剂难治性的，并且临床试验中14名烷化剂难治性患者中有8名有pr反应。这些数据表明美乐芬在烷化剂难治性疾病中具有显著疗效。因此，美乐芬在常规治疗失败的重度预治疗的rrmm患者中具有有希望的活性，特别是在烷化剂难治性患者中。基于疗效可评估患者(n＝27)中的先前难治性药物数量的orr和cbr显示在表6中。响应者和无响应者在先前治疗的数目中没有显示出显著差异。这些数据表明，在30分钟内在这种重度预治疗和高度难治的mm群体中给予来自40mg美乐芬(作为盐酸美乐芬)的实质和持久治疗效果。表6：基于实施例2a中疗效可评估患者(n＝27)中的先前难治性药物数量的orr和cbr。*未计数类固醇3.2rrmm患者中研究的安全性数据如上所述，在实施例2a的数据截止之前，已经在30分钟内向38名患者给予162剂40mg的盐酸美乐芬。中位周期数为3(1-13)，并且中位治疗持续时间为13周(2-51)。剂量强度为96％(77-100)。10名患者仍在接受治疗，2名已完成治疗(≥8个治疗周期)，26名患者中止治疗(15名因ae，8名因pd，2名死亡，1名因进行性疾病中的恶病质)27名患者仍在研究中(10名患者在治疗中，17名在随访中)，而11名患者不在研究中(8名患者因死亡，1名因pd，1名撤回同意，1名失访)。所有38名患者都经历了任意等级的药物相关治疗引出不良事件(teae)。34名患者(90％)经历3或4级teae，33名(87％)患者经历了治疗相关的3或4级teae。在所有治疗周期中接受40mg盐酸美乐芬的患者(n＝38)中的>5％报告的≥3级和4级teae的发生率显示在表7中。表7中还提供了在实施例1中在6名服用更高的盐酸美乐芬剂量(55mg)的患者中≥3和4级teae的总结。评估teae与研究治疗相关。在55mg盐酸美乐芬剂量组中，所有患者发生3级或4级中性粒细胞减少症，6名患者中的5名患者发生3级或4级血小板减少症。如表7所示，40mg盐酸美乐芬剂量的血小板减少症和嗜中性白细胞减少症的发生率要低得多。对于40mg剂量的盐酸美乐芬，其他≥3级和4级teae(即排除血小板减少症和嗜中性白细胞减少症)的出现率低。血液毒性很常见，但非血液teae不常见。发现美乐芬的安全性与其他烷化剂相似，中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的ae。表7：实施例2a中>5％患者报告的治疗相关≥3级teae(n＝38)在实施例2a中38名服用40mg美乐芬的患者中，13名患者(34％)经历严重teae，8名患者(21％)经历治疗相关严重teae(表8)。7名患者(18％)有导致美乐芬剂量减少的teae。三名患者(8％)有导致死亡的teae。表8：实施例2中与40mg美乐芬相关的严重teae不良事件项患者数量(％)肺炎3(8)发热性嗜中性白细胞减少症2(5)扑热息痛2(5)腹泻1(3)大肠杆菌脓毒血症1(3)嗜中性白细胞减少症1(3)4.实施例2b实施例2b是于以下的临床试验实施例2的数据/结果：时间点(bi)用于疗效数据，这在时间点(a)后大约12个月；和时间点(bii)用于安全数据，这在时间点(a)后大约10个月。在以下时间获得来自实施例2b的数据：在时间点(bi)用于临床试验期间的疗效数据，该时间点在时间点(a)后大约12个月；并在时间点(bii)用于临床试验期间的安全性数据，这是在时间点(a)后大约10个月；4.1来自时间点(bi)的rrmm患者研究的疗效数据在数据截止点(bi)之前，40名复发性mm患者已经每3周(21天)在30分钟内给予40mg盐酸美乐芬(40mg剂量排除盐成分的质量)与每周地塞米松(第1、8和15天)或每4周(28天)给予40mg盐酸美乐芬与每周地塞米松(第1、8、15和22天)。30名患者可评价疗效(根据方案，这些患者接受至少两个美乐芬周期并进行了充分的随访评估)。由于快速早期进展(8)或因不良事件提前终止(2)，10名患者无法评估疗效。在可评价疗效的30名患者中，15例显示最小反应(mr)或更好的最佳反应：2名患者达到非常好的部分反应(vgpr)，9例获得部分反应(pr)，orr为41％。另外4名患者的临床获益率(cbr)达到56％的最低反应(mr)。表9总结了这些结果。表9还显示了用一个或多个美乐芬周期治疗的40名患者的结果。表9：来自实施例2b中用40mg美乐芬治疗的患者的功效数据可评估患者的总体orr是40％，并且cbr是63％。在数据截止之前，根据12名患者中的11项事件，中位反应时间(dor)为7.7个月(95％置信间期，4.6个月至∞)，1名患者仍存活，未进展，因此在最新的肿瘤评估时间被删除。该分析已在所有响应患者(≥pr)中进行。图6显示实施例2b中在30分钟内用至少一个剂量的40mg盐酸美乐芬作为静脉内剂量治疗的所有患者(“itt”)(n＝40)，以及疗效可评估患者(“pp”)(n＝30)的无进展存活(pfs)的卡普兰-迈耶曲线图，如上所述。基于30名患者的25项事件，pp-群体中中位无进展生存期(pfs)为7.9个月(95％ci：4.1至12个月)。5名患者仍然存活，没有进展，因此在最新的肿瘤评估时间被删除。基于40名有数据的患者的34项事件，itt-群体中中位无进展生存期(pfs)为4.3个月(95％ci：3.7至9.5个月)。6名患者仍然存活，没有进展，因此在最新的肿瘤评估时间被删除。这些数据表明，这些反应可能持续相当长的时间，mr和sd的患者也可能有相当长的时间直到进展。也如3.2节所述，重要的是mm临床试验中的临床反应数据在关于患者以前的治疗暴露及其对以前的治疗的难治性的信息的背景下解释。表10a总结了在可评价疗效并且具有用于评估难治性的数据的29位患者中基于imwg定义：在最后治疗剂量的60天或以内复发(30位患者中的1位患者缺失难治性数据)(palumbo,a.等，jclinoncol(2014)卷32，第587-600页)实施例2b(数据截止(bi))点的疗效可评估患者的难治性状态。在进入临床试验之前，其中的28例对至少一类pi，imid和烷化剂难治。17名患者(59％)为双重难治性(pi+imid)，15名患者(52％)为烷化剂难治性。在以前被证明对烷化剂治疗难治的15名患者包括在临床试验中。这些患者中有10例对环磷酰胺，5例对低剂量美法仑，3例对高剂量美法仑显示难治性。表10a还总结了每个难治性状态患者亚组的orr和临床受益率(cbr)。表10a：基线的难治性状况；在实施例2b中基于可评价疗效的29名患者的难治性状态的总体反应率(orr)和临床受益率(cbr)a基于30名疗效可评价患者中的29个的可得数据(1名患者数据缺失)b根据imwg定义(rajkumar等，2011)c一名患者对达托木单抗难治并且一名患者对艾托珠单抗难治。在pi-难治性(37％)，imid-难治性(38％)，烷化剂-难治性(53％)，双重难治性(35％)和三重难治性(30％)患者中观察到与总orr(40％)的类似orr。因此，无论难治性状况如何，均可在患者群体中观察到良好的结果。在美乐芬治疗后具有确实pr的12名患者中，6名患者被记录为双重难治性(pi+imid)。因此，双重难治性人群的反应率好于整个临床试验群体的反应率，其中30名患者中有12例具有确实pr。另外值得注意的是，12名相应患者(即具有确实pr的患者)中有8名是烷化剂难治性的，并且临床试验中15名烷化剂难治性患者中有8名具有pr响应。此外，对作为他们的最后治疗线的烷化剂难治的8名患者中的5名显示出在美乐芬治疗之后pr或更好的最佳响应(数据未包括在表10a中)。这些数据表明美乐芬在烷化剂难治性疾病中具有显著疗效。因此，美乐芬在常规治疗失败的重度预治疗的rrmm患者和高难治性患者中具有有希望的活性，特别是在烷化剂难治性患者中。表10b总结了在所有治疗的39名患者中接受过的以前药物治疗，这些患者有难治性评估数据。在进入临床试验之前，39名患者中有36名接触过三类mm药物(pi，imid和烷化剂)。39名有数据的患者中有38名(38)对至少一类难治。在39名具有难治性数据的患者中，24名患者(62％)为双重难治性(pi+imid)，22名患者(56％)为烷化剂难治性，并且15名患者(38％)为双重难治性和烷化剂难治性。32名患者(82％)对他们最后治疗线难治。在数据截止时(时间点(bi))，1名患者的难治性状态是未知的。表10b：基线的难治性状况；在实施例2b的39名治疗的患者中基于难治性状况的总体反应率(orr)和临床受益率(cbr)a基于30名疗效可评价患者中的29个的可得数据(1名患者数据缺失)b根据imwg定义(rajkumar等，2011)c一名患者对达托木单抗难治并且一名患者对艾托珠单抗难治。总之，实施例2b中的可用疗效结果令人鼓舞。临床数据支持美乐芬在双重难治性和烷化剂难治性mm患者中也保留了抗肿瘤活性，该患者群与泊马度胺关键试验中使用的患者群相似。如上所述，当前的orr数据和pfs数据表明显著的治疗效果。此外，根据泊马度胺关键试验和正在进行的美乐芬试验中pfs曲线的形状，有一个信号表明，对于大部分患者，美乐芬+地塞米松可能为泊马度胺+地塞米松提供延长的医疗益处。4.2来自时间点(bii)的rrmm患者研究的安全性数据在安全性数据的截止点(时间点(bii))之前，已经在30分钟内向40位患者给予183剂40mg盐酸美乐芬。研究期间总共有11名患者的剂量从40mg减少到25mg美乐芬。所有剂量减少均与血小板减少症/嗜中性粒细胞减少症的ae有关。七(7)名患者(64％)有与血小板减少症有关的剂量减少，3名患者(27％)有与中性粒细胞减少症相关的剂量减少并且1名患者(9％)有与血小板减少症和嗜中性白细胞减少症相关的剂量减少。在时间点(bii)，由于表11中描述的原因，40名治疗的患者中有36名(36)已停止治疗，而4名患者仍在试验中。由于ae，18名患者已停止试验治疗。4名患者仍在接受治疗，3名已完成治疗，并且33名患者中止治疗(18名因ae，12名因pd，2名死亡，1名因其他原因)。29名患者仍在研究中(4名患者在治疗中，25名在随访中)，而11名患者不在研究中(8名患者因死亡，1名因pd，1名撤回同意，1名失访)。表11：给予40mg美乐芬的患者(n＝40)间处置，与实施例2b中反应的相关性和治疗持续时间a一些患者由于不止一种不良事件而停药，因此被纳入一个以上的亚类：血小板减少症12，嗜中性白血球减少症/发热性中性粒细胞减少症3，发烧2，贫血2，腹泻1，高钙血症1，无关感染1。开始的中位周期数为4(1-14)，并且中位治疗持续时间为16.1周(3-61)。剂量减少的11名患者在剂量降低至25mg美乐芬[中位数3个周期[范围1至8个周期])后共接受了37个治疗周期。无剂量减少的患者(n＝29)的平均剂量强度为3.58mg/天；剂量减少至25mg的患者(n＝11)的平均剂量强度在40mg时为1.31mg/天，在25mg时为0.72mg/天。美乐芬治疗的持续时间和平均剂量强度列于表12。表12：实施例2b中美乐芬暴露的总结(n＝40)a平均剂量强度计算为总给定剂量除以完成周期的天数。包括下组的在特定患者中出现至少一次的最常见的治疗引出不良事件(teae)(包括所有等级，无论与研究药物的关系)：血小板减少症(73％)，贫血症(65％)，嗜中性粒细胞减少症(65％)，扑热息痛(43％)，虚弱(35％)，恶心(28％)和腹泻(25％)。34名(85％)患者出现治疗相关的3或4级teae。与3级和4级teae相关的最常见治疗是骨髓相关的，例如可逆性血小板减少症和嗜中性白血球减少症，其分别在40mg治疗的患者的63％和58％中发生至少一次。其他常见事件包括贫血(43％)。据报道，高血糖症与地塞米松治疗有关，其中40mg治疗的患者中有4名患者(10％)中发生3/4级高血糖症，有1名患者出现4级高血糖症。3-4级肺炎发生率为14％。为了比较，根据pomalyst标签(fdapomalyst标签(2015)http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf)，泊马度胺+地塞米松的相应发生率为16％。在所有治疗周期中接受40mg盐酸美乐芬严的患者(n＝40)中的>5％报告的治疗相关的≥3级和4级teae的发生率显示在表13中。表13中还提供了在实施例1中在服用更高的盐酸美乐芬剂量(55mg)的6名患者中≥3和4级teae的总结。评估teae与研究治疗相关。在55mg盐酸美乐芬剂量组中，所有患者发生3级或4级中性粒细胞减少症，6名患者中的5名患者发生3级或4级血小板减少症。如表13所示，40mg盐酸美乐芬剂量的血小板减少症和嗜中性白细胞减少症的发生率要低得多。对于40mg剂量的盐酸美乐芬，其他≥3级和4级teae(即排除血小板减少症和嗜中性白细胞减少症)的出现率低。血液毒性很常见，但非血液teae不常见。发现美乐芬的安全性与其他烷化剂相似，中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的ae。表13：实施例2b中>5％患者报告的治疗相关≥3级teae(n＝40)40mg美乐芬(+地塞米松)治疗的患者中有23名患者报告3和4级中性粒细胞减少，10％肺炎，5％发热性中性粒细胞减少症和2％(1名患者)各自报告了下呼吸道感染和副流感病毒感染，无论是否与研究治疗相关。来自泊马度胺3期研究中的泊马度胺+地塞米松组的比较数据(fdapomalyst处方信息(2015)：(fdapomalyst标签(2015)http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbl.pdf)显示48％的中性粒细胞减少，16％的肺炎，3％的上呼吸道感染和1％的中性粒细胞减少性脓毒症为3级和4级事件。两项研究间中性粒细胞减少和感染的3级和4级ae率相似。在正在进行的美乐芬研究中，57名患者中有6例(11％)发生致命事件，而在治疗或最后剂量后30天内，相比泊马度胺3期研究的发生率为13％(epar数据)。16名患者(40％)出现严重teae，12名患者(30％)出现治疗相关的严重teae(表14)。11名患者(32.5％)有导致美乐芬剂量从40mg减少至25mg的teae。表15中提供了由于ae引起的剂量修改概述(中断和减少)。3名患者(8％)有具有致命结果的传染性不良反应，其可能与研究治疗有关。表14：实施例2b中与40mg美乐芬相关的严重teae表15：实施例2b中接收40mg剂量的患者中的剂量中断和减少(n＝40)a10名患者由于早期进行性疾病(pd)仅接受一剂，并且根据定义没有剂量中断或减少。剂量中断定义为延迟≥1周。如表14所示，周期长度从21天延长至28天导致剂量减少或剂量中断的患者比例下降。周期长度从21天延长至28天也显著降低剂量中断的发生率。最后，40名安全性可评估患者中的14名患者(35％)发生由治疗相关的骨髓抑制引起的治疗中断，其中3.5个中位周期后血小板减少症是最常见的事件。这14名患者中的十名(10)在整个研究中接受40mg的剂量直至治疗中止。5安全性数据讨论临床试验表明，根据本发明给予的美乐芬的安全性曲线与其他烷化剂的安全性曲线相似，其中嗜中性白细胞减少症和血小板减少症是最常见的ae，然后是贫血和白细胞减少症。在30分钟内给予40mg剂量的美乐芬后的3级和4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率与低剂量美法仑方案与高剂量类固醇组合的研究中观察到的发生率相当(richardson,p.等，britishjournalofhaematology(2011)卷153，第212–221页)。在临床试验中没有关于晕厥，癫痫发作，室性心律失常，室性心动过速，心室颤动，扑动，尖端扭转型室性心动过速或猝死的报道。综合数据表明，如上面3.2节和4.2节所述，已经观察到根据本发明给予的美乐芬的有利疗效结果，并且与其他烷化剂相比没有毒性增加。当前第1页12