影响炎性状态的二氢查耳酮衍生物的制作方法

文档序号:16806365发布日期:2019-02-10 13:03阅读:203来源:国知局
本发明属于药物和化妆品组合物领域,并且涉及显示出抗炎特性的化合物、新混合物和制剂,其包含特定的式(i)化合物。
背景技术
::一直需要提供用于保护(人和动物的)细胞或组织,特别是唇、口和喉的皮肤,尤其是用于化妆品制剂、药物制剂、食品和饮料制剂(经口食用品)的炎症抑制物质。特别地,一直需要寻求具有抗炎活性的新物质,其支持(人和动物的)生理系统中针对炎症的天然防御机制。在这一方面,对基于天然存在支架的物质有特别大的兴趣,对于食品应用特别有吸引力的是用作或选择用作矫味化合物并且因此已经被评价对于人或动物使用安全的物质。因此,在本文的背景下,术语“皮肤”包括表面和腺上皮,即特别地还有唇、口腔、喉的黏膜,胃黏膜和肠黏膜。作为(人)身体的屏障器官,黏膜在特定程度上暴露于外部影响。其内衬于与外部环境(例如口和喉)或身体的内部器官(例如肠腔)接触的多个体腔。许多内在因素(例如遗传易感性)和外在因素(例如对皮肤屏障的损伤,细菌、病毒、真菌、其他感染、化学品、自身免疫性反应、皮肤刺激物或变态反应触发物质的影响)可以导致皮肤刺激或皮肤功能障碍。皮肤炎症可以特别地还涉及或包括口腔中黏膜的刺激,例如牙周炎和牙龈炎(如下面详细描述的),例如咽炎/扁桃体炎的刺激和感染,以及胃肠道刺激,例如胃炎症和脓肿(abzesses)、肠易激疾病(irritableboweldisease)、克罗恩病(crohnsdisease)、溃疡性结肠炎(colitisulcerosa)、其他结肠炎类型等。牙周疾病是具有高流行率和发病率的全球性健康问题(petersen,p.e.,theworldoralhealthreport2003:continuousimprovementoforalhealthinthe21stcentury-theapproachofthewhoglobaloralhealthprogramme.communitydentistryandoralepidemiology,2003.31(增刊1):第3-24页)。在2005年,50%至90%的世界人口患有轻度至重度形式的牙周疾病,并且大多数成人(尤其是在工业化国家中)患有牙龈炎,这是最轻微且最多形式的口腔疾病。人牙龈主要由上皮细胞和产生结缔组织组分的牙龈成纤维细胞组成。作为针对细菌攻击(主要是牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis)、福氏拟杆菌(bacteroidesforsythus)和伴放线放线杆菌(actinobacillusactinomycetemcomitans))的免疫应答的一部分,牙龈细胞释放细胞因子和趋化因子,其中有白介素8(il-8)。在健康的牙龈组织中,针对细菌攻击的免疫应答被微妙地平衡。细胞因子和趋化因子,尤其是il-8,调节免疫细胞和非免疫细胞的募集、迁移、增殖和分化,组织基质的合成和降解,以及免疫细胞的不断更新,使得消除致病性微生物由此维持组织完整性。放弃任何种类口腔保健使得在暴露的牙齿表面上形成菌斑,在21天内导致牙龈组织的急性炎症。如果不进行治疗的话,免疫应答的过度激活引起破坏性介质途径的持续激活,从而导致附着丧失、牙周袋形成并且在最坏的情况下破坏牙槽骨和牙齿。常见的预防策略包括定期刷牙、使用牙线和抗微生物漱口剂,以及每天补充含有抗炎性化合物的口腔健康产品以减轻炎症。darveau,r.p.,periodontitis:apolymicrobialdisruptionofhosthomeostasis.natrevmicrobiol,2010.8(7):第481-90页描述了在健康状态和在患病状态下宿主免疫系统与口腔细菌的相互作用。还公开了牙周炎是牙周组织的细菌诱导性慢性炎性疾病。dentino,a.,等,principlesofperiodontology.periodontology2000,2013.61(1):第16-53页确定由许多微生物物种及其产物组成的牙齿生物膜(“斑块”)是牙周疾病的病原体。在maruyamat.等,supplementationofgreenteacatechinsindentrifricessuppressesgingivaloxidativestressandperiodontalinflammation,achivesoforalbiology56(2011),48-53中揭示了将绿茶儿茶素添加到洁牙剂中可以通过降低牙龈氧化应激和细胞因子表达而有助于防止牙周炎症。在mcclanahan,s.f.和r.d.bartizek,effectsoftriclosan/copolymerdentifriceondentalplaqueandgingivitisina3-monthrandomizedcontrolledclinicaltrial:influenceofbaselinegingivitisonobservedefficacy.journalofclinicaldentistry,2002.13(4):第167-178页中,已经对三氯生/焦磷酸盐洁牙剂进行了研究,其显示出针对牙斑而不是牙龈炎的效力。此外,对三氯生和与其他洁牙剂成分组合的实验性牙龈炎研究表明仅具有中等的抗微生物活性。然而,除细菌之外,化学或机械损伤也可以引起牙龈或口腔黏膜的刺激或炎性反应。在该过程中释放促炎介质,特别是白介素例如il-1α和pge2。基本上存在两种用于调节炎症的酶促途径。脂氧合酶途径(5-lox)使得产生具有促炎作用的白三烯。第二种途径是环氧酶途径(cox-1和cox-2)。高cox-2水平指示炎症。另一些炎症标志物是肿瘤坏死因子(tnf-α)、核因子κb(nuclearfactorκb,nf-κb)、白介素-6(il-6)、白介素-8(il-8)、白介素-17(il-17)和白介素-1-β(il1-β)。酶、细胞因子及其代谢物提高前列腺素和白三烯的产生,其用作细胞间介质并且与炎性过程相关联。酶lox-5和cox-2的调节特别地可以对炎症的发展/抑制具有积极作用。因此,本发明的目的是提供适用于预防和/或治疗炎症和/或炎性疾病,优选前述与炎症相关的疾病和症状的新化合物及其混合物。特别地,本发明的目的是提供尤其显示出针对皮肤刺激和炎症疾病的效力的新化合物及其混合物。一个重要的目的是进一步关注牙周组织的慢性炎性疾病。技术实现要素:本发明的目的是用于预防和/或治疗炎症和/或炎性疾病的式(i)化合物或式(i)化合物的任何盐:其中r1代表氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基-或2-甲基丙-2-基,r2代表氢、羟基或甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基-或2-甲基丙-2-氧基;且a是-nh-或-ch2-;并且其中在a是-nh-的情况下,残基r3、r4、r5中的至少一个是羟基并且r3、r4、r5中的另两个残基彼此独立且选自羟基或氢;并且其中在a是-ch2-的情况下,残基r3、r4或r5中的至少两个是羟基,且残基r3、r4、r5中的一个是羟基或氢。在本发明的一个优选实施方案中,式(i)化合物是式(ia)和/或式(ib)的化合物,或其盐:其中r1代表氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基-或2-甲基丙-2-基,r2代表氢、羟基或甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基-或2-甲基丙-2-氧基;并且式(ia)中的r3是氢或羟基,且式(ib)中的r4是氢或羟基。在本发明的一个更优选实施方案中,式(ia)化合物选自式(ia’)或式(ia”)的化合物,或者(ia’)和(ia”)的混合物,其中r3是氢或羟基。在本发明的另一个优选实施方案中,式(ib)化合物优选地是式(ib’)化合物或其盐:其中r3是氢或羟基。优选的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物选自以下:2,4-二羟基-3-(4-羟苯基)-丙-2-酮(化合物1)2,4-二羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丙-2-酮(化合物2)2,4-二羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-丙-2-酮(化合物3)2,4,6-三羟基-3-(4-羟苯基)-丙-2-酮(化合物4)2,4,6-三羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丙-2-酮(化合物5)2,4,6-三羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-丙-2-酮(化合物6)4-羟基苯甲酸n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)酰胺(化合物7)2,4-二羟基苯甲酸n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)酰胺(化合物8)出乎意料的是,已经观察到所述化合物、其盐、及其混合物显示出优异的抗炎特性。总体上,本发明涉及作为抗炎性活性物质的前述式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物、其盐、或其混合物。在一些优选实施方案中,本发明涉及作为抗炎性活性物质的前述化合物1至8、其盐、或其混合物。对于根据本发明可用的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的盐,关于残基的一些优选含义,上文进一步所述的内容相应地适用。一个或更多个羟基任选地也存在为去质子化的。在此,除去质子化的式(i)化合物之外,还存在对应量的抗衡阳离子,其中这些抗衡阳离子优选地选自:第一主族和过渡族的带单正电荷阳离子、铵离子、三烷基铵离子、第二主族和过渡族的带双正电荷阳离子和第三主族和过渡族的带三正电荷阳离子,及其混合物。发现,这样的盐所基于的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的最大去质子化程度来自该化合物的羧基和位于其邻近的羟基。进而,由去质子化基团的数目,获得对应的抗衡阳离子数(取决于其电荷)。因此,例如对于这样的盐所基于的具有一个羧基和一个羟基的式(i)化合物,发现在基团完全去质子化下,存在带双重负电荷的阴离子,由此进而获得正电荷的数目(在此:两个),其必须由抗衡阳离子提供。特别优选地,这些抗衡阳离子是选自na+、k+、nh4+、ca2+、mg2+、al3+和zn2+的阳离子。式(i)的化合物衍生物已知为风味化合物:化合物1、2、4和5在ep1,972,203中被描述为针对引起异味的食品成分表现出的掩蔽活性的风味化合物;化合物6也是从文献中获知的,并且尤其在j.agric.foodchem.1977,25(4),763-772中被描述为甜味物质,化合物3在ep2,353,403中据称提高卡路里降低的制剂中的甜味;化合物7和8在ep1,784,088中被描述为掩蔽苦味的风味化合物。式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物并且特别是本文所述的化合物(1)至(8)有利地具有特别强的抗炎作用。式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’)并且特别是(1)至(8))化合物有利地适于支持(人和动物的)生理系统中针对炎性过程的天然防御机制。优选地,在本发明意义上的制剂包含一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和/或(ib’))化合物,更优选有利的是,该制剂包含至少两种式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和/或(ib’))化合物,并且特别是化合物(1)至(8)中的至少两种。最优选的是以下制剂,其中在该制剂中存在化合物(1)至(8)中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或所有。因此,本发明的一个重要方面是如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物、其盐、或其混合物,其用于预防和/或治疗炎症和/或炎性疾病。本发明的另一个重要方面是如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物、其盐、或其混合物,其用于预防和/或治疗与以下的释放相关的疾病:a)tnf-α;和/或b)白介素,优选il-1、il-6和/或il-8;和/或c)前列腺素,优选pge2;和/或d)干扰素-γ和/或nf-κb。在此,还优选如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物、其盐、或其混合物用于预防和/或治疗与以下的释放相关的疾病的化妆品用途:a)tnf-α;和/或b)白介素,优选il-1、il-6和/或il-8;和/或c)前列腺素,优选pge2;和/或d)干扰素-γ和/或nf-κb。本发明的另一方面是用于预防和/或治疗炎症的药物或化妆品制剂,其含有至少一种如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物或者式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的可药用或化妆品上可接受的盐或者含有这些化合物或其盐中两种或更多种的混合物。本发明的另一个目的是用于预防和/或治疗与以下的释放相关的疾病的药物或化妆品制剂,其含有至少一种如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物或者式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的可药用或化妆品上可接受的盐或者含有这些化合物或其盐中两种或更多种的混合物:a)tnf-α;和/或b)白介素,优选il-1、il-6和/或il-8;和/或c)前列腺素,优选pge2;和/或d)干扰素-γ和/或nf-κb。特别令人惊讶的是,根据本发明使用的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’)化合物并且特别是化合物(1)至(8))或其盐可以介导或具有强抗炎作用。如本文所述,根据本发明的化合物、盐、混合物和制剂有利地能够积极地影响单核细胞中的炎性参数。在其中模拟黏膜、尤其是牙龈和胃肠道的黏膜的刺激和炎性现象的细胞模型中,这些表现出抗炎作用。特别地,以下炎性参数根据本发明被积极影响:pge2、il-1、tnf、il-6和il8,特别是pge2。如ts1中所述对此进行合适的实验(参见下文“实施例ts:测试研究”)。因此,例如从0.2μg/l的浓度开始,根据式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’)并且特别是化合物(1)至(8))的物质已经对上述参数中的一些表现出高度显著的作用。20μg/l和更高的浓度是特别合适的。因此,特别优选以下药物或化妆品制剂,其包含:至少一种如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物或者式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的可药用或化妆品上可接受的盐或者含有这些化合物或其盐中两种或更多种的混合物,以及可药用或化妆品上可接受的载体、溶剂、辅助剂或稀释剂。本发明的另一方面是用于治疗、抑制或减轻口腔炎性病症的经口组合物,其包含:至少一种如上限定的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物或者式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的可药用或化妆品上可接受的盐或者含有这些化合物或其盐中两种或更多种的混合物,以及可药用或化妆品上可接受的载体、溶剂、辅助剂或稀释剂。根据本发明的一个优选实施方案,(化妆品或药物)制剂中式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物及其盐的总量的比例为0.1ppm至120ppm,优选0.1ppm至60ppm,特别优选0.1ppm至30ppm,其基于参照该制剂的总量的所有式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物的总量。优选地,式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物用于制备用于预防和/或治疗炎症和/或炎性疾病的药物或化妆品制剂的用途更优选地用于降低以下的释放:a)tnf-α;和/或b)白介素,优选il-1、il-6和/或il-8;和/或c)前列腺素,优选pge2;和/或d)干扰素-γ和/或nf-κb。有利地,已经表明本发明化合物在降低所述因子a)至d)的释放方面具有优异的特性,并且因此有助于预防和/或治疗炎症和/或炎性疾病。在一个优选实施方案中,式(i)化合物的用途是用于制备药物或化妆品制剂,所述药物或化妆品制剂用于:a)强化受损或未受损的皮肤,特别是口腔黏膜;b)重建或稳定皮肤、特别是口腔黏膜的功能;c)减轻组织损伤,特别是肠中的组织损伤;d)在肠中重建正常的细胞组成。有利地,已经表明本发明化合物在制剂中具有特性a)至d),并且因此有助于预防和/或治疗炎症和/或炎性疾病。优选用于预防或治疗炎症或炎性疾病的本发明用途,其中所述炎性疾病优选地来自慢性炎性疾病,特别是皮肤或口腔炎性疾病,优选口腔炎性疾病。“治疗有效量”旨在包括有效地抑制或者有效地治疗或预防炎性病症的本发明化合物单独的量或所要求保护化合物的组合的量或与其他活性成分组合的本发明化合物的量。如本文所用,“治疗”涵盖哺乳动物中,特别是人中疾病状态的治疗,并且包括:(a)防止疾病状态在哺乳动物中发生,特别是当这样的哺乳动物易患该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病状态时;(b)抑制疾病状态,即阻止其发展;和/或(c)减轻疾病状态,即促使疾病状态消退。短语“可药用或化妆品上可接受的”在本文用于是指与合理的收益/风险比相称的在合理的医学或化妆品判断范围内,适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性应答或者其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。如本文所用,“可药用或化妆品上可接受的盐”是指其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐进行修饰的所公开化合物的衍生物。可药用或化妆品上可接受的盐的一些实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐;等。可药用盐包括例如由无毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如,这样的常规无毒性盐包括由无机酸衍生的那些,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;和由有机酸制备的盐,所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。本发明的另一方面是用于在有此需要的对象中抑制和/或减轻皮肤炎症的方法,其包括向对象的皮肤的待治疗区域施用制剂,其中所述制剂包含:足够有效量抑制和/或减轻皮肤炎症和/或有效量降低白介素(优选il-1、il-6和/或il-8,更优选il-8)释放的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物,其中所述制剂还包含可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂。在此,优选以下制剂,其包含:至少一种化合物,更优选两种、三种或更多种式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物,最优选特别是化合物(1)至(8)中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或所有,以及可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂。本发明的另一方面是用于在有此需要的对象中降低白介素释放的方法,其包括向对象的皮肤的待治疗区域施用制剂,其中所述制剂包含:降低白介素释放和/或减轻皮肤刺激和/或皮肤炎症的足够浓度的式(i)化合物,其中所述白介素优选地是il-8,并且所述制剂还包含可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂。本发明的另一个目的是用于预防和/或治疗炎症的方法,其包括施用式(i)化合物、或其盐、或其混合物:本发明的方法优选地是以下中的至少一种:a)预防和/或治疗皮肤炎症;b)降低tnf-α的释放;b)降低白介素,优选il-1、il-6和/或il-8的释放;c)降低前列腺素,优选pge2的释放;和/或d)降低干扰素-γ和/或nf-κb的释放。优选地,用于预防和/或治疗炎症的本发明方法优选地包括:a)用于预防和/或治疗慢性炎性疾病的方法;和/或b)用于减轻组织损伤,特别是肠中组织损伤的方法;和/或c)用于在肠中重建正常细胞组成的方法;和/或d)用于强化受损或未受损的皮肤,特别是口腔黏膜的方法;和/或e)用于重建或稳定皮肤、特别是口腔黏膜的功能的方法。根据本发明的制剂(特别是上文作为优选方案指定的制剂)优选地是选自以下的食品补充剂、药用产品和药物产品:·甜食特别地是锭剂和口香糖、水果胶、咀嚼糖果、(口气清新)糖果、煮制糖果、硬焦糖、巧克力乳脂、糖果和巧克力。·即时产品特别地是即时膳食和其他即时产品,例如饮料散剂和颗粒剂。另一些优选制剂,特别是食品补充剂、药用产品和药物产品是:-固体盖仑形式(例如如片剂(具有和不具有包衣、具有和不具有改良释放)、糖衣片剂(具有和不具有包衣、具有和不具有改良释放)、胶囊剂(具有和不具有改良释放的软和硬明胶胶囊剂)、颗粒剂(具有和不具有改良释放)、散剂(具有和不具有改良释放)、栓剂(具有和不具有包衣、具有和不具有改良释放)、锭剂和口香糖);-液体形式(例如如溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂(俗称止咳糖浆)、漱口剂、漱口液、喉用喷雾剂或鼻用喷雾剂、滴鼻剂、鼻用清洗液、鼻用散剂、鼻用软膏剂或滴耳剂、耳用喷雾剂、耳用清洗液、耳用散剂和耳用塞子);-半固体形式(例如如疏水性软膏剂包括例如:烃类凝胶剂、脂凝胶剂(lipogel)、硅酮凝胶剂、油凝胶剂和吸水性软膏剂,包括例如吸收性基质、亲水性软膏剂、亲水性凝胶剂(水凝胶)或糊剂),·口腔护理产品(例如牙膏、牙用乳膏、牙用凝胶、牙粉、牙齿清洁液或泡沫、漱口剂、牙用乳膏和漱口剂二合一产品、口用喷雾剂、牙线或牙齿护理口香糖)。这样的口腔或牙齿护理产品通常包含研磨体系(研磨剂或抛光组分),例如硅酸盐、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟基磷灰石;表面活性剂物质,例如月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠和/或椰油酰胺基丙基甜菜碱;湿润剂,例如甘油和/或山梨醇;增稠剂,例如羧甲基纤维素、聚乙二醇、卡拉胶和/或甜味剂,例如糖精;风味剂/用于不愉快味道感觉的味道矫正剂、味道调节物质(例如磷酸肌醇;核苷酸,例如鸟苷一磷酸、腺苷一磷酸或其他物质,例如谷氨酸钠或2-苯氧基-丙酸);凉性活性物质,例如薄荷醇衍生物(例如l-薄荷基乳酸酯、l-薄荷基烷基碳酸酯、薄荷酮缩酮)、icilin和icilin衍生物;稳定剂和活性物质,例如氟化钠、单氟磷酸钠、二氟化锡、季铵氟化物、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、多种焦磷酸盐的混合物、三氯生、氯化十六烷基吡啶、乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、矫味剂、碳酸氢钠和/或口气校正剂;以及·由包含弹性体的口香糖基质组成的口香糖或牙齿护理胶剂,所述弹性体例如聚乙酸乙烯酯(pva)、聚乙烯、(低分子量或中分子量)聚异丁烯(pib)、聚丁二烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯乙醚(pve)、聚乙烯丁醚、乙烯酯和乙烯醚的共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物(sbr)或乙烯基弹性体,例如基于乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或乙烯/乙烯基乙酸酯的乙烯基弹性体,以及所述弹性体的混合物,例如如ep0242325、us4,518,615、us5,093,136、us5,266,336、us5,601,858或us6,986,709中所述的。另外,口香糖基质包含其他成分,例如(矿物质)填充剂(例如碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁及其混合物);增塑剂(例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、二醋精(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)和柠檬酸三乙酯);乳化剂(例如磷脂,例如卵磷脂以及脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯,例如单硬脂酸甘油酯);抗氧化剂;蜡(例如石蜡、小烛蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡);脂肪或脂肪油(例如硬化(氢化)植物脂肪或动物脂肪)和甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。用于食用或享受的根据本发明的优选制剂是:甜食,例如如锭剂和口香糖、水果胶、咀嚼糖果、(口气清新)糖果、煮制糖果、硬焦糖、巧克力乳脂、糖果和巧克力;烘焙产品例如糕饼、华夫饼和饼干;零食、即时膳食和其他即时产品(饮料散剂和颗粒剂)、冰淇淋、水果制剂(酱、蜜饯和水果沙司)、甜点(布丁、果冻)、乳制品(奶渣、酸乳、益生菌酸乳、乳类饮料、乳清制品)和谷类食品(玉米片、穆兹利和穆兹利条)。特别优选的是用于经口或局部使用(在局部的情况下,优选用于皮肤)的本发明的药物或化妆品制剂。优选地,本发明的药物或化妆品制剂是选自(硬)糖果、压制片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、口香糖、牙膏和漱口剂的经口组合物。制剂的添加剂作为特别地用于食用或享受的根据本发明的制剂的另一些组分,可以使用用于食用或享受食用品的常规主要物质、辅助物质和添加剂物质,例如水、新鲜或经加工植物或动物最初或原始物质(例如生的、烤制的、干燥的、发酵的、熏制的和/或煮制的肉、骨、软骨、鱼、蔬菜、水果、香料、坚果、蔬菜或果汁或糊剂或其混合物)的混合物、易消化或不易消化的碳水化合物(例如直链淀粉、支链淀粉、菊粉、木聚糖、纤维素)、天然或硬化脂肪(例如动物脂、猪油、棕榈脂、椰子脂、硬化植物脂肪)、油类(例如向日葵油、花生油、玉米油、橄榄油、鱼油、豆油、芝麻油)、脂肪酸或其盐(例如硬脂酸钾)、蛋白原性或非蛋白原性氨基酸及相关化合物(例如·-氨基-丁酸、牛磺酸)、肽(例如谷胱甘肽)、天然蛋白或加工蛋白(例如明胶)、酶(例如肽酶)、核酸、核苷酸、用于不愉快味道感觉的味道矫正剂、另一些用于其他(通常不是不愉快味道感觉)的味道调节物质、另一些味道调节物质(例如磷酸肌醇,核苷酸例如鸟苷一磷酸、腺苷一磷酸或其他物质例如谷氨酸钠或2-苯氧基丙酸)、乳化剂(例如卵磷脂、二酰甘油、阿拉伯胶)、稳定剂(例如卡拉胶、藻酸盐)、防腐剂(例如苯甲酸、山梨酸)、抗氧化剂(例如生育酚、抗坏血酸)、螯合剂(例如柠檬酸)、有机或无机酸化剂(例如苹果酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸)、苦味物质(例如奎宁、咖啡因、柠檬苦素、苦杏苷、蛇麻烯(humolone)、蛇麻酮(lupolone)、儿茶素、单宁)、无机盐(例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸钠)、防止酶促褐变的物质(例如亚硫酸盐、抗坏血酸)、精油、植物提取物、天然或合成染料或色素(例如类胡萝卜素、类黄酮、花色素、叶绿素及其衍生物)、香料、三联活性物质或含有这样的三联活性物质的植物提取物;凉性活性物质,例如如薄荷醇、薄荷醇衍生物(例如l-薄荷醇、l-薄荷基乳酸酯、l-薄荷基戊二酸酯、l-薄荷基琥珀酸酯)或荜澄茄醇;合成的、天然的或天然等同的矫味剂或芳香物质和口气矫正剂。特别地用于食用或享受的根据本发明的制剂可以另外包含一种或更多种味道矫正剂,其优选地选自以下列表:谷氨酸及其盐,例如谷氨酸一钠、谷氨酸一钾;核苷酸(例如5'-单磷酸腺苷、5'-单磷酸胞苷)或其可药用盐;拉克替醇(lactisol);钠盐(例如氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、葡萄糖酸钠);羟基黄烷酮类(例如圣草酚、柚皮素、高圣草酚或其钠盐),特别是根据us2002/0188019;氨基酸(例如根据wo2005/096841的γ-氨基丁酸,其用于降低或掩蔽不愉快的味道感觉例如苦味)、苹果酸苷类(根据wo2006/003107)、斯插宾(strombine)、茶没食子素(theogalline)(根据jp2007110988a)、肉桂酸酰胺(根据ep2,529,632-b1或wo2013000,673)、橙皮素(根据ep1909599a1)、根皮素(根据ep1972203b1或ep1998636b1)、羟基黄烷类(根据us2010292175aa)、4-羟基查耳酮(根据ep1972203b1)、基于甘绣球(hydrangeadulcis)的提取物(根据ep2298084a2)、基于甜叶悬钩子(rubussuavissimus)的提取物(根据ep2,386,211或wo2015189,346)、rubemamin或rubescenamin(根据ep2,529,632-b1)、新黄酮类(根据ep2,570,036、ep2,725,026或ep2,570,035)、来自mycetiabalansae的提取物和分离的balansins(根据wo2012164,062)、皂苷(根据ep2,559,346)、香草基木脂素(vanillyllignan)例如马台树脂醇(根据ep2,517,574)、咸味混合物(根据wo2007/045566)。特别地用于食用或享受的根据本发明的制剂可以另外包含一种或更多种烷基酰胺,其优选地选自:2e,4e-癸二烯酸n-异丁酰胺(佩利特灵)、2e,4z-癸二烯酸n-异丁酰胺(顺式-佩利特灵)、2z,4z-癸二烯酸n-异丁酰胺、2z,4e-癸二烯酸n-异丁酰胺、2e,4e-癸二烯酸n-([2s]-2-甲基丁基)酰胺、2e,4e-癸二烯酸n-([2s]-2-甲基丁基)酰胺、2e,4e-癸二烯酸n-([2r]-2-甲基丁酰胺)、2e,4z-癸二烯酸n-(2-甲基丁基)酰胺、2e,4e-癸二烯酸n-哌啶(achilleamide)、2e,4e-癸二烯酸n-哌啶(sarmentin)、2e-癸烯酸n-异丁酰胺、3e-癸烯酸n-异丁酰胺、3e-壬烯酸n-异丁酰胺、2e,6z,8e-癸三烯酸n-异丁酰胺(千日菊素)、2e,6z,8e-癸三烯酸n-([2s]-2-甲基丁基)酰胺(高千日菊素(homospilanthol))、2e,6z,8e-癸三烯酸n-([2r]-2-甲基丁基)酰胺、2e-癸烯-4-基烯酸n-异丁酰胺、2z-癸烯-4-基烯酸n-异丁酰胺,山椒素。特别地用于预防和补充食品以及用于治疗疾病状态和用于化妆品的根据本发明的制剂可以优选地包含来自下组的物质或物质组合。填充剂(例如纤维素、碳酸钙)、自由流动的抗结块剂(例如滑石、硬脂酸镁)、包衣(例如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、崩解剂(例如淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮)、增塑剂(例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯);用于造粒(乳糖、明胶)、阻滞(例如在分散体中的聚(甲基)丙烯酸甲基/乙基/2-三甲基氨乙基酯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物)和压制(例如微晶纤维素、乳糖)的物质;溶剂、助悬剂或分散剂(例如水、乙醇)、乳化剂(例如十六醇、卵磷脂)、用于调节流变特性的物质(二氧化硅、藻酸钠)、用于微生物稳定的物质(例如苯扎氯铵、山梨酸钾)、防腐剂和抗氧化剂(例如dl-α-生育酚、抗坏血酸)、用于调节ph的物质(乳酸、柠檬酸)、推进剂或惰性气体(例如氟化氯代烃、二氧化碳)、着色剂(铁氧化物、二氧化钛)、软膏基质(例如石蜡、蜂蜡),以及其他物质,如技术文献(例如schmidt,christin.activeandauxiliarysubstancesforindividualandbulkformulation,andlarge-scalemanufacture.1999;wissenschaftlicheverlagsgesellschaftmbhstuttgartorbauer,führer.textbookofpharmaceuticaltechnology.第8版,2006.wissenschaftlicheverlagsgesellschaftmbhstuttgart)中所述。基于根据本发明的实施方案和所期望的目的,根据本发明的混合物(如上所述)还可以包含上文结合根据本发明的制剂所述的一种或更多种组分。工业应用本发明的另一方面涉及分别如上所述或限定的化合物、盐、混合物或制剂,其用于治疗需要用抗炎性活性物质治疗的动物或人皮肤的方法。关于化合物或盐的选择以及混合物和制剂的优选组成,上述内容相应地适用。如上所述,本发明的一个方面特别地涉及制剂,其用于食品和饮料制剂、化妆品制剂和药物制剂(经口食用品),特别是适合于黏膜皮肤并且尤其是口腔(特别是牙龈和牙齿)的治疗、保护和/或护理的制剂,或用于治疗温血动物身体的炎性状态的药物制剂。关于这样的制剂的组成,基本上参考上述说明。根据本发明的制剂,特别是用于食用或享受的根据本发明的制剂在本发明的情况下可以特别地体现为适于食用的组合物(如下所述)。在本发明意义上用于食用或享受的制剂也可以用作半成品以用于产生用于食用或享受的进一步制剂。用于食用或享受的根据本发明的制剂和对应的半成品以及适于食用的制剂或组合物通常是以下产品,其预期被引入人口腔中以在那里保留一定时间并且随后被食用(例如即食食品,参见下文)或再次从口腔中移除(例如口香糖)。因此,这些产品包括预期以经加工、经部分加工或未经加工状态被人摄取的所有制品或物质。特别地,适于食用的组合物是这样的制品,其是在食品的生产、加工或修饰期间添加到食品中并且预期被引入人口腔中,特别是与所述食品一起引入人口腔中的产品。因此,这样的组合物进而可以包含在用于食用或享受的(另一些)即用或即食制剂中(在本文的情况下,用于食用或享受的即用或即食制剂特别地是食品,尤其是即食食品(参见下文))。另外,这样的组合物可以是任选地进而可以用于产生用于食用或享受的即用或即食制剂的半成品的组分。在本发明意义上用于食用或享受的制剂特别地是即用或即食制剂,特别是食品,尤其是即食食品,例如烘焙产品(例如面包、干饼干、蛋糕、其他糕点)、甜食(例如巧克力、巧克力棒产品、其他棒状产品、水果胶、硬焦糖和软焦糖、口香糖)、酒精或非酒精饮料(例如咖啡、茶、果酒、含果酒饮料、啤酒、含啤酒饮料、利口酒、烈酒、白兰地、含水果软饮料、等张饮料、提神饮料、花蜜(nectar)、水果和蔬菜汁、水果或蔬菜汁制剂)、即时饮料(例如即时可可饮料、即时茶饮料、即时咖啡饮料)、肉制品(例如火腿、新鲜香肠或生香肠制剂、加香料或腌泡的新鲜或腌制肉制品)、蛋或蛋制品(经干燥蛋、蛋白、蛋黄)、谷物制品(例如早餐谷类食品、穆兹利条、预发酵制备的稻米制品)、乳制品(例如乳饮料、基于乳的冰淇淋、酸乳、开菲尔(kefir)、奶油乳酪、软质乳酪、硬质乳酪、经干燥的乳粉、乳清、乳脂、酪乳、部分或完全水解的含乳蛋白制品)、来自大豆蛋白或其他大豆级分的产品(例如豆乳和由其制备的产品、含有大豆卵磷脂的制品、发酵产品例如豆腐或丹贝或者由其制备的产品、酱油)、水果制品(例如蜜饯、水果味冰淇淋、水果沙司、水果馅料)、蔬菜制品(例如番茄酱、沙司、经干燥蔬菜、深冻蔬菜、预发酵蔬菜、在醋中腌泡的蔬菜、保存的蔬菜)、小吃(例如烘焙或炸马铃薯条或马铃薯面团制品、面包面团制品、基于玉米或花生的挤压制品)、基于脂肪和油的制品或其乳剂(例如美乃滋、蛋黄酱、调料、香料制品)、其他现成膳食和汤类(例如干汤、即时汤、预发酵汤)、香料、香料混合物,并且特别是调味料),其例如用于零食领域。包含在根据本发明的这样的(优选经喷雾干燥的)组合物中的一些优选载体物质是二氧化硅(硅酸、硅胶)、碳水化合物和/或碳水化合物聚合物(多糖)、环糊精、淀粉、降解的淀粉(淀粉水解物)、化学或物理改性的淀粉、改性纤维素、阿拉伯胶、印度树胶、黄芪胶、梧桐胶、卡拉胶、瓜尔胶、角豆粉、藻酸盐、果胶、菊粉或黄原胶。优选的淀粉水解物是麦芽糊精和糊精,其中在此de值为5至20的麦芽糊精又是特别优选的。在此,哪种植物最初提供淀粉用于产生淀粉水解物并不重要。基于玉米的淀粉和来自木薯、稻米、小麦或马铃薯的淀粉是特别合适并且可容易获得。在此,先前描述的载体物质(例如二氧化硅)可以有利地用作自由流动剂。除一种或更多种式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物和/或其盐或合适的混合物之外还包含一种或更多种固体载体物质的根据本发明的制剂可以例如通过其中同时可以进行颗粒的粉碎的机械混合方法或通过喷雾干燥来产生。如上所述,包含固体载体物质并且通过喷雾干燥产生的根据本发明的组合物是优选的;关于喷雾干燥,参见us3,159,585、us3,971,852、us4,532,145或us5,124,162。已通过喷雾干燥产生的包含载体物质(如上所述)的优选制剂的平均颗粒尺寸优选为30至300μm,并且残留含水量优选为5重量%或更低。根据本发明的一个实施方案,基于制剂的干质量,在包含一种或更多种(适于食用的、固体的)载体物质(如上所述)的本文所述制剂中式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物及其盐的总质量与(适于食用的、固体的)载体物质的总质量的重量比优选为1:10至1:100000,优选1:50(优选1:100)至1:20000,特别优选1:100(优选1:1000)至1:5000。在包含一种或更多种(适于食用的、固体的)载体物质(如上所述)的制剂(如上所述)中,基于制剂的总重量,式(i)化合物、其盐和(适于食用的、固体的)载体物质的化合物总量的比例优选为70重量%至100重量%,优选85重量%至100重量%。用于食用或享受的根据本发明的制剂除通常使用的动物或植物原料之外可以另外包含水;角鲨烷或角鲨烯;天然油(例如橄榄油、向日葵油、大豆油、花生油、菜油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈坚果油、琉璃苣籽油及更多此类物质)、天然酯油(例如荷荷巴油)、脂肪、蜡及其他天然脂肪物质;碳水化合物,例如葡萄糖、蔗糖或乳糖;甜味剂,例如阿斯巴甜、环拉酸盐、糖精、木糖醇或山梨醇;苦味物质,例如咖啡因或奎宁;苦味抑制物质,例如拉克替醇;风味增强物质,例如谷氨酸钠或磷酸肌醇;氨基酸,例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、羟脯氨酸、精氨酸或组氨酸;肽;蛋白质;酶;水果酸,优选乳酸、苹果酸或柠檬酸;以及乳化剂,其可以有利地选自离子乳化剂、非离子乳化剂、聚合物乳化剂、含磷酸盐/酯乳化剂和两性离子乳化剂的组,并且特别是一种或更多种增稠剂,其可以有利地选自多糖或其衍生物,例如透明质酸、瓜尔胶、角豆粉、黄原胶或纤维素衍生物的组,以及天然的、天然等同的或合成的芳香剂和盐,例如氯化钠或氯化钾。根据本发明优选为皮肤病用制剂的化妆品和药物制剂可以包含例如通常用于这样的制剂的化妆品辅助剂和/或添加剂,例如防晒剂(例如有机或无机滤光剂物质,优选微色素)、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、凉性活性物质、植物提取物、抑制炎症的活性物质、创伤愈合促进物质(例如几丁质或壳聚糖及其衍生物)、成膜物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或壳聚糖或其衍生物)、常见抗氧化剂、维生素(例如维生素c及衍生物、生育酚及衍生物、维生素a及衍生物)、2-羟基羧酸(例如柠檬酸,苹果酸,l-、d-或dl-乳酸)、皮肤增亮剂(例如曲酸、氢醌或熊果苷)、皮肤着色剂(例如核桃提取物或二羟基丙酮)、香料、用于防止发泡的物质、着色剂、具有着色剂作用的色素、增稠剂、表面活性剂物质、乳化剂,增塑、润湿和/或保湿物质(例如甘油或脲),脂肪、油、不饱和脂肪酸或其衍生物(例如亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸或花生四烯酸及其各自的天然或合成酯)、蜡或者化妆品或皮肤病用制剂的其他常规组分例如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、硅酮衍生物或螯合剂(例如乙二胺四乙酸及衍生物)。根据特定产品的性质,本领域技术人员通过简单测试可以容易地确定待使用的特定量。优选地,根据本发明的制剂(如上所述)另外包含一种或更多种抗氧化剂,其中一种或更多种抗氧化剂不是一种或更多种式(i)化合物或其盐。特别地,作为这样的抗氧化剂,可以使用适合或通常用于相应用途的所有抗氧化剂。一种或更多种抗氧化剂优选地选自:氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、3,4-二羟基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑类(例如尿刊酸)及其衍生物、肽(d,l-肌肽、d-肌肽、l-肌肽、鹅肌肽)及其衍生物、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、绿原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物、硫金代葡萄糖、丙硫氧嘧啶和其他硫醇类(例如硫氧还原蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基和n-酰基衍生物或其烷基酯)及其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸及其衍生物和酚类苄胺的酚酸酰胺(例如3,4-二羟基苄胺、2,3,4-三羟基苄胺或3,4,5-三羟基苄胺的高香草酸酰胺、3,4-二羟基苯乙酸酰胺、阿魏酸酰胺、芥子酸酰胺、咖啡酸酰胺、二氢阿魏酸酰胺、二氢咖啡酸酰胺、香草扁桃酸酰胺或3,4-二羟基扁桃酸酰胺)、儿茶酚肟或儿茶酚肟醚(例如3,4-二羟基苯甲醛肟或3,4-二羟基苯甲醛o-乙基肟)、以及(金属)螯合剂(例如2-羟基脂肪酸、植酸、乳铁蛋白)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、叶酸及其衍生物、泛醌和泛醇及其衍生物、维生素c及其衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、乙酸抗坏血酸酯)、生育酚及衍生物(例如α-生育酚、维生素e乙酸酯)、维生素a及衍生物(例如维生素a棕榈酸酯)、芸香亭酸及其衍生物、类黄酮(例如槲皮素、α-葡糖基芦丁)及其衍生物、酚酸(例如没食子酸、阿魏酸)及其衍生物(例如没食子酸丙酯、乙酯和辛酯)、亚糠基葡糖醇、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物,锌及其衍生物(例如zno、znso4)、硒及其衍生物(例如硒代甲硫氨酸)、二苯乙烯及其衍生物(例如二苯乙烯氧化物、白藜芦醇),以及适用于本发明情况的这些提及(活性)物质的衍生物。用于治疗温血动物的炎性状态的在本发明意义上的(药物)制剂还可以用作半成品以用于产生用于治疗温血动物的炎性状态的进一步药物制剂。用于治疗温血动物的炎性状态的根据本发明的药物制剂和对应的半成品通常是预期引入温血动物的体内或在温血动物的身体上使用的产品。在本发明意义上用于治疗温血动物的炎性状态的根据本发明的药物制剂优选地是即用制剂,特别是药物和药用产品,其优选地是下列形式:固体盖仑形式(例如如片剂(具有和不具有包衣、具有和不具有改良释放)、糖衣片剂(具有和不具有包衣、具有和不具有改良释放)、胶囊剂(具有和不具有改良释放的软和硬明胶胶囊剂)、颗粒剂(具有和不具有改良释放)、散剂(具有和不具有改良释放)、栓剂(具有和不具有包衣、具有和不具有改良释放)、锭剂和口香糖);和液体形式(例如如溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂(俗称止咳糖浆)、漱口剂、漱口液、喉用喷雾剂或鼻用喷雾剂、滴鼻剂、鼻用清洗液、鼻用散剂、鼻用软膏剂或滴耳剂、耳用喷雾剂、耳用清洗液、耳用散剂和耳用塞子);和半固体形式(例如如疏水性软膏剂包括例如:烃类凝胶剂、脂凝胶剂、硅酮凝胶剂、油凝胶剂和吸水性软膏剂,包括例如吸收性基质、亲水性软膏剂、亲水性凝胶剂(水凝胶)或糊剂);以及吸入剂(例如如压缩气体分配器吸入器、粉末吸入器、带有雾化器的吸入器和用于制备吸入剂的吸入剂浓缩物),以及含活性物质的硬膏剂或其他治疗系统。根据本发明的药物制剂可以包含例如通常用于这样的制剂的(另一些)药用辅助剂和/或添加剂物质,例如来自下组的活性物质:非类固醇抗炎药、抗生素、系统活性类固醇、抗tnf-α抗体或其他通过生物技术产生的活性物质和/或纯物质例如布地奈德、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤。以及例如填充剂(例如纤维素、碳酸钙)、自由流动的抗结块剂(例如滑石、硬脂酸镁)、包衣(例如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、崩解剂(例如淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮)、增塑剂(例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯);用于造粒(乳糖、明胶)、阻滞(例如在分散体中的聚(甲基)丙烯酸甲基/乙基/2-三甲基氨乙基酯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物)和压制(例如微晶纤维素、乳糖)的物质;溶剂、助悬剂或分散剂(例如水、乙醇)、乳化剂(例如十六醇、卵磷脂)、用于调节流变特性的物质(二氧化硅、藻酸钠)、用于微生物稳定的物质(例如苯扎氯铵、山梨酸钾)、防腐剂和抗氧化剂(例如dl-α-生育酚、抗坏血酸)、用于调节ph的物质(乳酸、柠檬酸)、推进剂或惰性气体(例如氟化氯代烃、二氧化碳)、着色剂(铁氧化物、二氧化钛)、软膏基质(例如石蜡、蜂蜡),以及其他物质,如技术文献(例如schmidt,christin.activeandauxiliarysubstancesforindividualandbulkformulation,andlarge-scalemanufacture.1999;wissenschaftlicheverlagsgesellschaftmbhstuttgartorbauer,führer.textbookofpharmaceuticaltechnology.第8版,2006.wissenschaftlicheverlagsgesellschaftmbhstuttgart)中所述。根据本发明的一些优选溶剂代表某些1,2-烷二醇、某些脂族醇和水的三元混合物。(i)1,2-烷二醇。合适的1,2-烷二醇包括1,2-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-庚二醇、1,2-辛二醇、1,2-壬二醇、1,2-癸二醇、1,2-十一烷二醇、1,2,十二烷二醇、及其混合物。优选的1,2-烷二醇是1,2-戊二醇。(ii)脂族醇。合适的脂族醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、异构丁醇、及其混合物。优选的物质是乙醇,特别是纯度为至少95%的乙醇。总的来说优选的是其中1,2-烷二醇是1,2-戊二醇且脂族醇是乙醇的溶剂混合物。根据特定产品的性质,本领域技术人员通过简单测试可以容易地确定待使用的特定量。在本发明意义上的药物组合物包含:(a)约1.0%b.w.至约10.0%b.w.,优选约2.0%b.w.至约8.0%b.w.并且更优选约2.5%b.w.至约5.0%b.w.的至少一种式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物和/或其盐;(b)约15%b.w.至约50%b.w.,优选约20%b.w.至约40%b.w.并且更优选约25%b.w.至约35%b.w.的至少1,2-烷二醇,其具有4至12个碳原子;和(c)约15%b.w.至约25%b.w.,优选约20%b.w.至约22%b.w.的至少一种具有2至4个碳原子的脂族醇,条件是用水添加量至达到100%。所述组合物适于局部或经口施用。其可以代表乳膏、凝胶剂、洗剂、软膏剂、散剂、片剂、或胶囊剂。根据本发明的一个方面,根据本发明的以下制剂是优选的,其中基于所述制剂的总重量,所述制剂中式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物及其盐的总量的比例为0.0001重量%至30重量%,优选0.001重量%至20重量%,并且特别优选0.001重量%至5重量%。根据本发明的一个优选实施方案,本文所述的提取物或混合物以乳剂形式并入脂质体(例如起始于磷脂酰胆碱)中、并入微球中、并入纳米球中或还并入胶囊、颗粒或挤出物中,其例如是淀粉、淀粉衍生物、纤维素或纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、其他多糖(例如藻酸盐)、天然脂肪、天然蜡(例如蜂蜡、巴西棕榈蜡)或蛋白质(例如明胶)的。结合本发明,还描述了如上所述的预防和/或治疗方法,其具有以下步骤:使(人或动物)组织和/或(人或动物)细胞与炎症抑制有效量的式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物或其盐(其分别如上所述)或如上所述的制剂接触。根据待治疗的组织或待治疗的细胞,在此组织或细胞与一种或更多种式(i)(分别为式(ia)、(ib)、(ia’)、(ia”)和(ib’))化合物和/或其盐或者根据本发明的混合物或制剂(分别如上所述)的接触也可以通过外部(例如局部)或内部使用(例如经口施用)来实现。以下实施例用来阐明本发明,而不是由此限制本发明。实施例制剂实施例下表示出了包含本发明产品的制剂实施例。所有量均以%b.w.计。表i:无糖硬焦糖(量以%b.w.计)将帕拉金糖醇与水混合并使混合物在165℃下熔化,然后冷却至115℃。添加根据本发明产生的矫味剂和提取物,以及反式-佩利特灵(在a的情况下)和橙皮素(在b的情况下),并且在彻底混合后倒入模具中,并且在凝固后从箔上移出,然后单独包装。表ii:用于不良口气(badbreath)的口香糖成分abcd口香糖基质21.0021.0021.0021.00葡萄糖糖浆16.8016.8016.5016.50甘油0.500.500.500.50糖粉60.0060.0060.4060.40绿薄荷风味剂1.501.501.501.50化合物10.003化合物20.00250.0025化合物30.0020.002化合物60.0010.0010.0015表iii用于不良口气的无糖口香糖成分abcd口香糖基质30.0030.0030.0030.00山梨醇,粉末38.2538.2538.4038.40帕拉金糖醇9.509.509.509.50木糖醇2.002.002.002.00甘露醇3.003.003.003.00阿斯巴甜0.100.100.100.10安赛蜜0.100.100.100.10emulgum/乳化剂0.300.300.300.3070%山梨醇,在水中14.0014.0014.0014.00甘油1.001.001.001.00肉桂精油/薄荷醇风味剂1.501.501.501.50化合物40.0020.001化合物80.003化合物50.00150.0010.002化合物70.002表iv用于不良口气的含有氟化物的即用漱口剂溶液表v用于不良口气的漱口剂溶液(浓缩物)表vi用于不良口气的含有氟化物的漱口剂溶液表vii牙膏表viii抗斑块牙膏表ix用于疼痛敏感性牙齿的牙用乳膏表x直接食用的用于不良口气的明胶胶囊剂风味剂b具有以下组成(数据以重量%计):0.1%纽甜(neotame)(粉末)、0.05%阿斯巴甜、29.3%薄荷油(avensis)、29.3%薄荷油(piperita;willamette)、2.97%三氯蔗糖、2.28%三醋精、5.4%酒石酸二乙酯、12.1%薄荷油(yakima)、0.7%乙醇、3.36%碳酸2-羟乙基薄荷酯、3.0%碳酸2-羟丙基薄荷酯、0.27%香草醛、5.5%d-柠檬烯、5.67%乙酸l-薄荷酯。适于直接食用的明胶胶囊剂的直径为5mm;芯和壳材料之间的重量比为约90∶10。胶囊剂在口中在少于10秒内打开,并且在50秒内完全溶解。表xi胶囊剂成分ab硬脂酸镁0.50.5三氯蔗糖0.0250.025山梨醇粉末至100至100化合物50.002化合物70.003测试研究实施例ts1在人牙龈成纤维细胞(hgf-1)中的抗炎作用将人牙龈成纤维细胞(hgf-1)以每孔15,000个细胞接种在24孔板中,并培养3至5天。将包含10%fbs、1%青霉素/链霉素和4%谷氨酰胺的dmem用作培养基。为了确定抗炎作用,将细胞用10μg/mlpg-lps孵育6小时。随后,使用magpix设备(merck-millipore)确定每个磁珠(procarta,affimetrix)的il-8释放,并使用milliplex软件(merckmillipore)进行分析。在每种情况下,测量4个具有两个技术重复的样品。除该对照之外,将其他细胞与以下共孵育:(a)10μg/mlpg-lps,以及(b)化合物1至8的溶液,使得在测定中得到的最终化合物浓度分别为1μm或100μm。在孵育后,将细胞培养基转移到eppendorf反应容器中并在4℃下进行离心(1000×g)10分钟以分离细胞碎片。将上清液储存在-80℃下直至分析。表1a中示出了9小时后il-8释放的结果。数据显示为相对于pg-lps对照的%il-8释放(%t/c)。表1a:用10μg/mlpg-lps刺激或分别与化合物1至8共孵育后6小时hgf-1细胞的il-8释放。数据显示为相对于pg-lps对照的%il-8释放(%t/c)。当前第1页12当前第1页12
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