本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种以金钱草为原料制备金钱草颗粒的制备方法。
背景技术：
金钱草为《中华人民共和国药典》（2015年版一部）收载品种，为报春花科植物过路黄(Lysimachia christinae Hance)的干燥全草，夏秋两季采收，除去杂质，晒干。金钱草味甘，咸，微寒，归肝，胆，肾，膀胱经，具有利湿退黄，利尿通淋，解毒消肿的作用，用于湿热黄疸，胆胀胁痛，石淋，热淋，小便涩痛，痈肿疔疮，蛇虫咬伤。相传四川百草堂验方抄本，清代乾隆年间（1736-1795）,有金钱草治疗“黄沙走疸”的记载，迄今至少已有二百余年的应用历史了，被誉为治结石之要药。近50年，国内学者对金钱草的化学成分、药理作用及临床应用进行了许多研究。初步分析金钱草含有酚性成分、黄酮类、甙类、鞣质、挥发油、氨基酸、胆碱、甾醇、氯化钾、内酯类等成分；金钱草的药理作用：①利胆排石作用。②利尿排石作用。③抗炎作用。
目前用金钱草为单一原料制成的金钱草颗粒采用传统的煎煮工艺，浓缩得到浸膏，加入大量辅料（浸膏比辅料达1:6）进行制粒生产得到成品，存在诸多问题：
现有的金钱草颗粒《国家药品中药标准》（内科·肝胆分册）生产工艺为取金钱草2000g加水煎煮三次，第一次2小时，第二次 1小时，第三次 30 分钟，合并煎液静置12-24小时，取上清液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.30（55℃）的稠膏，加蔗糖粉828.9g、糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成 1000g，即得，颗粒剂成品含量为不低于0.8mg/袋。该工艺存在制备颗粒困难，辅料用量过大，每次服用量需服用10g，颗粒含量较低，仅为0.8mg/袋，造成大量忌糖患者不愿意服用，即使是不忌糖患者服用，也因为服用量过大（每次10g），不愿意服用，又由于颗粒含量较低，有效成分含量较少，疗效得以减弱。
中国专利201410509753.5公开了一种无糖型颗粒的制备方法，比上一种金钱草颗粒制备方法虽然有一定的提高，但依旧停留在采用传统的煎煮工艺，提取液经浓缩后采用浸膏与辅料直接制粒工艺，取缔了上述金钱草颗粒工艺中的大量蔗糖，使其能应用于忌糖患者，有一定的进步，但依旧存在辅料比例加入过大（与浸膏比达5: 1），服用量过大，含量过低，仅为0.9mg/袋。
中国专利201410352824.5公开了一种金钱草颗粒的制备方法，采用水煎煮提取，提取药液经三效浓缩器进行浓缩，获得浸膏，并与蔗糖、糊精制粒获得金钱草颗粒制备工艺。较前述制备工艺有所提高，但依旧没有改变辅料用量过大（与浸膏比达6.64:1），仍然存在含量过低（仅为0.8mg/袋）的现象。
金钱草黄酮类成分，原药材以槲皮素和山奈素检测黄酮成分含量为0.1%；而经过提取制备成金钱草颗粒，以槲皮素和山奈素检测黄酮成分含量仅为0.8mg/袋，由此可见，有必要通过研究提升金钱草颗粒制备工艺现代化，提高制剂含量、减少辅料用量，尤其是解决广大忌糖患者的应用，使其适合现代中药的需要。
本发明所采用的制备方法能明显提高金钱草颗粒中槲皮素和山奈素的含量，提高幅度达250%；能降低市售金钱草颗粒每次服用剂量在70%以上，患者顺应性得到很大提高；能节约运行成本1/3以上，降低能耗40%以上，并能充分体现中药的现代化。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述不足，本发明解决金钱草颗粒制剂含量低、制粒困难的问题，并克服工艺中除去蔗糖后，不易制粒、溶化性不好的问题，提供一种金钱草颗粒剂的制备方法，适应现代化中药需要。
解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种金钱草颗粒的制备方法，其特征在于，它由金钱草浸膏、适宜的药用辅料和适量矫味剂经高度分散后，通过真空低温连续干燥机制成混合干浸膏粉，加入乙醇，搅拌混合，制成颗粒；具体步骤为：
（1）金钱草浸膏：金钱草浸膏采用强制动态循环提取；具体操作方式为取金钱草药材400重量份，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时，第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时，第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟，合并提取液，静置12～24小时；取上清液，滤过，滤液浓缩至温度在50～55℃时相对密度为1.10～1.25的75～130重量份浸膏；
（2）将步骤（1）所得浸膏加入适宜的药用辅料和适量矫味剂，用高速搅拌机分散均匀，经真空低温连续干燥机（真空度-0.04～-0.10MPa，物料温度50～70℃，粉碎粒度80目）获得干浸膏粉；
（3）将步骤（2）所得的干浸膏粉，加入乙醇，制软材过12目筛网，制成湿颗粒，70℃以下干燥，即得30～60重量份颗粒。
本发明在颗粒剂成型工艺研究过程中，曾采用直接将浸膏干燥所得干浸膏粉，并添加糊精、羧甲基纤维素钠等辅料进行制粒，结果辅料的添加量需在2倍干浸膏粉量上才能制成颗粒，制粒困难；采用先用羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮k-30，不用或少量外加添加糊精、甘露醇高度分散后制粒，均能获得较好颗粒，制粒容易，证明了该分散制备工艺具有易成型的特点。本发明通过真空低温连续干燥机实现了连续进料和出料，产品在整个真空、密闭环境过程中干燥，性质温和，干燥能力强，在产能上，能实现干燥、制粒的联动流水化操作，产量可达100kg/小试。而用一步制粒等传统工艺方法，产量最大能达到50kg/小时，本发明生产能力明显提高，运行成本节约1/3，能耗降低40%以上。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明通过90-95℃的热水进行强制动态循环提取，并采用高度分散的高分子物料体系，以及真空低温连续干燥技术，获得了一种符合现代化中药应用特点的中药颗粒剂。通过本发明制备工艺，槲皮素和山奈素含量由原来的0.8mg/袋提高至2mg/袋，含量提高了250%，主要活性成分大幅提高。
2、本发明通过该高度分散制备方法，解决干浸膏粉不容易制粒的问题，使剂量符合现代化工艺的要求，克服工艺中除去蔗糖后，不易制粒、溶化性不好的问题。
3、本发明避开了大量辅料的应用，节约辅料90%以上，降低每次服用量达70％以上（由原10g/袋变为3g以下/袋）；同时也未使用蔗糖，在体现中药现代化的同时，给糖尿病等广大忌糖患者提供了另一种无蔗糖性的金钱草颗粒。
4、应用新型辅料及现代干燥技术，使中药颗粒剂的每次服用量10g降低为3g以下，服用量减少70%以上，极大提高了患者的顺应性。
5、本发明采用真空低温连续干燥技术，在真空状态下连续进料和出料，产品收率可达99%以上，运行成本比浸膏制粒干燥、沸腾一步制粒干燥节约1/3，能耗降低40%以上。
附图说明
图1是实施例样品１与样品２的吸湿率曲线比较图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
一种金钱草颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1、金钱草浸膏：金钱草浸膏采用强制动态循环提取，具体操作方式为取金钱草药材400重量份，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时，第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时，第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟，合并提取液；静置12～24小时，取上清液，滤过；滤液浓缩至温度在50～55℃时相对密度为1.10～1.25的75～130重量份浸膏；
2、将步骤1所得浸膏加入适宜的药用辅料和适量矫味剂，用高速搅拌机分散均匀，经真空低温连续干燥机（真空度-0.04～-0.10MPa，物料温度50～70℃，粉碎粒度80目）获得干浸膏粉；
3、将步骤2所得的干浸膏粉，加入乙醇，制软材过12目筛网，制成湿颗粒，70℃以下干燥，即得30～60重量份颗粒。
以下实施例采用本发明制备方法：
实施例1
金钱草400g，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时；第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时；第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟；合并提取液，静置12小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至温度在55℃时相对密度为1.10的75g浸膏，固形物含量为30g；加入0.9g聚乙烯吡咯烷酮和阿斯巴甜0.6g，用高速搅拌机搅拌均匀，经真空低温连续干燥机（真空度-0.09MPa，物料温度60℃）获得干浸膏，粉碎；加入75%乙醇，制粒，过12目筛网，制成湿颗粒，65℃干燥，即得31.2g颗粒，分装成20袋。
实施例2
金钱草4000g，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时；第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时；第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟；合并提取液，静置12小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至温度在55℃时相对密度为1.10的1298g浸膏，固形物含量为498g；加入0.5g羧甲基纤维素钠和甜菊素2.5g，用高速搅拌机搅拌均匀，经真空低温连续干燥机（真空度-0.09MPa，物料温度60℃，粉碎粒度80目）获得干浸膏粉；加入75%乙醇，制粒，过12目筛网，制成湿颗粒，65℃干燥，即得500g颗粒，分装成200袋，每袋2.5g。
实施例3
金钱草100kg，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时；第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时；第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟；合并提取液，静置24小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至温度在55℃测时相对密度为1.25的18.75kg浸膏，固形物含量为12.5kg；加入125g聚乙烯吡咯烷酮k-30和阿斯巴甜125g，用高速搅拌机搅拌均匀，经真空低温连续干燥机（真空度-0.04MPa，物料温度70℃，粉碎粒度80目）获得干浸膏粉，在湿法制粒机中，加入75%乙醇，制粒，过12目筛网，制成湿颗粒，70℃沸腾床沸腾干燥，即得12.5kg颗粒，分装成5000袋，每袋2.5g。
实施例4
金钱草120kg，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时；第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时；第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟；合并提取液，静置12小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至温度在50℃时测定相对密度为1.20的30kg浸膏，固形物含量为12kg；加入120g羧甲基纤维素钠、糊精6kg和甜菊素60g，用高速搅拌机搅拌均匀，经真空低温连续干燥机（真空度-0.098MPa，物料温度50℃，粉碎粒度80目）获得干浸膏粉，加入75%乙醇，制粒，过12目筛网，制成湿颗粒，65℃干燥，即得18kg颗粒，分装成6000袋，每袋3g。
实施例5
金钱草120Kg，加水（90-95℃）强制动态循环提取三次，第一次加水6倍量，强制动态循环提取2小时；第二次加水4倍量，强制动态循环提取1小时；第三次加水2倍量，强制动态循环提取30分钟；合并提取液，静置12～24小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至温度在55℃时相对密度为1.10的38.4kg浸膏，固形物含量为11.9kg，加入119g聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇6kg和甜菊素60g，用高速搅拌机搅拌均匀；经真空低温连续干燥机（真空度-0.09MPa，物料温度70℃，粉碎粒度80目）获得干浸膏粉，加入75%乙醇，制粒，过12目筛网，制成湿颗粒，70℃干燥，即得18kg颗粒，分装成6000袋，每袋重量为3g。
实施例6
本实例通过对比试验，进一步证明本技术能大幅提高原金钱草颗粒剂含量。
通过制备以下两类样品，并参照金钱草颗粒质量标准的检验方法，检测不同样品的含量。样品1为通过上述实施实例5制备方法获得的样品，样品2为现按《国家药品中药标准》（内科·肝胆分册）工艺生产的样品。
表一金钱草颗粒中槲皮素和山奈素含量测定结果表
依据上述对比试验结果，从试验结果中，可以明显看出，采用本发明的制备工艺，能明显提高每袋金钱草颗粒中槲皮素和山奈素的含量，提高程度达250%，证明本发明制备方法具有显著优越性。
吸湿率的测定：
本实例通过高度分散的技术和按《国家药品中药标准》（内科·肝胆分册）工艺生产的样品进行对比，进一步说明本制备工艺能减少颗粒剂的吸湿性。
吸湿率的测定方法：将一底部盛有过饱和氯化钠溶液的玻璃干燥器置于25℃恒温培养箱中恒温放置48 h，使其内部相对湿度为75％。各取样品1（样品1为通过上述实施实例4制备方法获得的样品）、样品2（样品2为按现《国家药品中药标准》（内科·肝胆分册）工艺生产的样品）约2 g金钱草颗粒平摊于已干燥至恒定质量的称量瓶底部，开盖置于干燥器中12 h以上使样品1和样品2达到脱湿平衡，备用。将装有药物的量瓶精密称定质量后置于上述玻璃干燥器中，于4、8、12、24、36、48、6O、72、84、96、108、120、144、168 h定时精密称定，平行做3份，并计算吸湿百分率。
吸湿率= (吸湿后药粉质量一吸湿前药粉质量)／吸湿前药粉质量
试验结果：
1、吸湿百分率
2、吸湿百分率结果分析
将上述结果绘制吸湿曲线，以时间为横坐标，吸湿率为纵坐标，结果见图1。
从附图１可见吸湿率的大小顺序为样品２大于样品１，即采用本发明所制备的金钱草颗粒能明显降低颗粒的吸湿性。
综上，本发明通过强制动态循环水浸提工艺、低温连续干燥工艺和高度的分散体系制备成金钱草颗粒，解决了现有金钱草颗粒含量过低、辅料用量过大、以及采用较少辅料造成的不易成型、不易制粒、颗粒因蔗糖等辅料吸湿性严重的问题，从而提高了金钱草颗粒的现代化。所采用的制备方法能明显提高金钱草颗粒中槲皮素和山奈素的含量，提高幅度达250%；能降低市售金钱草颗粒每次服用剂量在70%以上，患者顺应性得到很大提高；能节约运行成本1/3以上，降低能耗40%以上，并能充分体现中药的现代化。