使用多种药剂的治疗方案的制作方法

本申请是申请号为201280066443.x，申请日为2012年11月8日，发明名称为“使用多种药剂的治疗方案”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2011年11月8日提交的、名称为“使用多种药剂的治疗方案(treatmentregimensusingmultiplepharmaceuticalagents)”的美国临时专利申请号61/557,326的优先权，其通过引用并出于所有目的整体并入。发明背景毒性和副作用的发生率是构建针对许多疾病的疗程中的重要考虑因素。例如，由于患者依从性不够或因为无法向患者施用有效的治疗剂量，要求使用会导致严重不良事件的治疗剂的治疗可能变得无效。这样的情况不仅可能在起因是单一治疗剂的副作用谱的疗程中发生，也可能在使用两种或更多种治疗剂的治疗方案中发生。例如，即使两种治疗剂在单独使用时显示出可接受水平的不良反应，使用这两种药剂的联合治疗方案也可能显示出太大的毒性或对患者不便，并且可能无法施用有效剂量的其中一种或两种药剂。其中治疗往往受限于不良反应的一种示例性病症是肾细胞癌，这是一种起源于近曲小管衬里的肾癌。肾细胞癌占到成人肾癌病例中的大多数，而且是非常致命的。近年来，诸如舒尼替尼、坦罗莫司(temsirolimus)、贝伐珠单抗、干扰素-α和索拉非尼的靶向癌症疗法已被用来治疗肾细胞癌病例。虽然这类方法已经获得成功，但是许多患者遭受因施用诸如索拉非尼的抗肿瘤药物所致的严重副作用之苦。因此，相当数量的病例没有得到临床上令人满意的结果，这或者是因为肿瘤未缩小，或者是因为副作用要求限制或中断索拉非尼给药。预期类似的考虑因素在使用多种治疗剂时仍适用。技术实现要素：一方面，本发明提供了一种根据方案来治疗受试者的病症的方法，该方案包括向受试者施用第一药剂和作为mtor抑制剂的第二药剂，其中第一和第二药剂根据给药时间表(dosingschedule)来施用，使得第一药剂和第二药剂彼此不会在12小时以内施用；并且其中依据给药时间表施用第一和第二药剂导致如以下所证明的协同效应：a)与同时施用第一和第二药剂的替代方案相比，第一药剂或第二药剂的毒性水平降低，或b)与同时施用第一和第二药剂的替代方案相比，第一药剂或第二药剂的功效增强；并且其中毒性水平由受试者体重的变化、受试者皮肤毒性等级的降低、受试者疲劳的减轻、受试者皮疹或脱皮的减轻、受试者手足皮肤反应的减轻、受试者脱发的减轻、受试者腹泻的减轻、受试者食欲减退的减轻、受试者恶心的减轻或受试者腹痛的减轻来衡量。例如，在治疗方案期间，受试者能够将体重维持在初始体重的±20％的水平。或者，毒性水平由受试者皮肤毒性等级的降低来衡量。例如，该治疗方案导致皮肤毒性等级降低至少1级。第一和/或第二药剂中的每一种可施用连续一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天或八天。在一些实施方案中，连续两天、三天、四天、五天、六天、七天或八天施用第一药剂或第二药剂。7本发明还提供了一种根据方案来治疗受试者的病症的方法，该方案包括向受试者施用第一药剂和作为mtor抑制剂的第二药剂，其中第一和第二药剂根据包含至少一个周期的给药时间表施用，该至少一个周期提供连续一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天或八天施用第一药剂随后施用第二药剂至少一天，并且其中该方案在治疗所述肿瘤状况中产生协同效应。例如，该方案包含至少一个周期，该周期提供连续两天、三天、四天或五天施用第一药剂，随后连续两天、三天、四天或五天施用第二药剂。在其他情况下，该方案包含至少两个周期，该周期提供施用第一药剂至少一天以及施用第二药剂至少一天。在一些实施方案中，待治疗的病症为增生性病症。增生性病症包括肿瘤状况。例如，该肿瘤状况选自nsclc、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌和子宫内膜癌。在一种实施方案中，该肿瘤状况为肾细胞癌。在一些实施方案中，第一药剂为抗糖尿病药，并且待治疗的病症为糖尿病。在其他实施方案中，第一药剂为抗炎药，并且待治疗的病症为炎症。第一药剂可为抗肿瘤剂。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂为受体酪氨酸激酶抑制剂，包括作为vegfr或pdgfr抑制剂的抗肿瘤剂。例如，该抗肿瘤剂为抗增殖抗体。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂为阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司马尼布、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布或凡他尼布。第二药剂可为mtorc1和mtorc2抑制剂。例如，如在体外激酶试验中所确定的，第二药剂以约100nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。或者，如在体外激酶试验中所确定的，第二药剂以约10nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。在一些实施方案中，该第一药剂或第二药剂经肠胃外、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用。例如，第一药剂药剂或第二药剂两者均口服施用。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物中的mtor抑制剂选择性抑制mtorc1。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约1000nm或更低、500nm或更低、100nm或更低、50nm或更低、10nm或更低的ic50值抑制mtorc1。在一些实施方案中，mtor抑制剂为雷帕霉素或雷帕霉素类似物或衍生物。在其他实施方案中，mtor抑制剂为西罗莫司(雷帕霉素)、地磷莫司(ap23573，mk-8669)、依维莫司(rad-001)、坦罗莫司(cci-779)、唑罗莫司(abt-578)或比欧莫司(biolimus)a9(乌米莫司(umirolimus))。在本发明方法和组合物的一些实施方案中，mtor抑制剂结合并直接抑制mtorc1和mtorc2两者。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约500nm或更低、400nm或更低、300nm或更低、200nm或更低、100nm或更低、50nm或更低、10nm或更低或1nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。在另一个实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约10nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者，并且该mtor抑制剂对一种或更多种选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的i型pi3-激酶基本上无活性。或者，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约100nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者，并且该ic50值比其针对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的所有其他i型pi3-激酶低2、5或10倍。在其他实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约500nm或更低、400nm或更低、300nm或更低、200nm或更低、100nm或更低、50nm或更低、10nm或更低、或1nm或更低的ic50值抑制mtorc1或mtorc2，并且mtor抑制剂还对一种或更多种选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的i型pi3-激酶有活性。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约100nm或更低、50nm或更低、10nm或更低、或1nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2，并且mtor抑制剂还以约100nm或更低、50nm或更低、10nm或更低、或1nm或更低的ic50值抑制一种或更多种选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的i型pi3-激酶。在一些实施方案中，mtor抑制剂为式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x1为n或c-e1，x2为n或c，x3为n或c，x4为c-r9或n，x5为n或c-e1，x6为c或n，并且x7为c或n；并且其中没有超过两个氮环原子相邻；r1为h、-l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的r3所取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；m1为5元、6元、7元、8元、9元或10元环系，其中该环系为单环或双环，被r5所取代且另外任选地被一个或更多个–(w2)k–r2所取代；每个k为0或1；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、-ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或被取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-被取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、被取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基-–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基-c3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或者其中所述双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-oh、-r31、-cf3、-ocf3、-or31、-o-芳基、-nr31r32、-nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或-c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基-c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；r31、r32和r33中的每一个独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8中的每一个独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6所取代；r6为卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；并且r9为h、卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。本发明进一步提供了一种根据方案来治疗受试者的病症的方法，该方案包括向受试者施用作为抗血管生成剂的第一药剂以及作为下式化合物或其药学上可接受的盐的第二药剂：其中：x1为n或c-e1且x2为n；或者x1为nh或ch-e1且x2为c；r1为氢、-l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代基所取代；l为不存在的、c＝o、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；k为0或1；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–,–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、双环芳基、被取代的单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c2-10烷基-单环芳基、单环芳基-c2-10烷基、c1-10烷基双环芳基、双环芳基–c1-10烷基、被取代的c1-10烷基芳基、被取代的芳基-c1-10烷基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基c2-10烯基、c1-10烷氧基c2-10炔基、杂环基、杂环基c1-10烷基、杂环基c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r31、r32和r33中的每一个独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8中的每一个独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6取代基所取代；并且r6为卤代、–or31、–sh,nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基或杂芳基-c2-10炔基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；其中第一和第二药剂根据给药时间表来施用，使得该第一药剂和第二药剂以交替方式施用；并且其中与同时施用第一和第二药剂的替代方案相比，根据该给药时间表施用第一和第二药剂产生协同效应，这由第一和第二药剂的毒性水平降低或功效增强所证明。在一些实施方案中，第二药剂具有下式：其中：x1为n或c-e1并且x2为n；r1为–l–c1-10烷基、-l–c3-8环烷基、-l-c1-10烷基杂环基或-l-杂环基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代基所取代；并且r3为氢、–oh、–or31、–nr31r32、–c(o)r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代。在一些实施方案中，x1和x2为n。在其他实施方案中，r1为异丙基。在一些实施方案中，第一药剂为索拉非尼。在一些实施方案中，给药时间表的一个周期包括连续施用第一药剂至少两天，随后施用第二药剂至少两天。例如，该周期包括施用第一药剂四天，随后施用第二药剂三天。本申请提供了以下项目：项目1.一种根据方案来治疗受试者的病症的方法，该方案包括：向所述受试者施用第一药剂和作为mtor抑制剂的第二药剂，其中所述第一和第二药剂根据给药时间表来施用，使得所述第一药剂和所述第二药剂彼此不在12个小时以内施用；并且其中依据所述给药时间表施用所述第一和第二药剂导致如以下所证明的协同效应：a)与同时施用第一和第二药剂的替代方案相比，所述第一药剂或第二药剂的毒性水平降低，或b)与同时施用第一和第二药剂的替代方案相比，所述第一药剂或第二药剂的功效增强；并且其中所述毒性水平由受试者体重的变化、受试者皮肤毒性等级的降低、受试者疲劳的减轻、受试者皮疹或脱皮的减轻、受试者手足皮肤反应的减轻、受试者脱发的减轻、受试者腹泻的减轻、受试者食欲减退的减轻、受试者恶心的减轻或受试者腹痛的减轻来衡量；并且其中所述增强的功效由改善的临床结果来衡量。项目2.如项目1所述的方法，其中所述毒性水平由所述受试者体重的减轻来衡量。项目3.如项目2所述的方法，其中在所述治疗方案期间，所述受试者能够将体重维持在初始体重的±20％的水平。项目4.如项目1所述的方法，其中所述毒性水平由所述受试者的皮肤毒性等级的降低来衡量。项目5.如项目1所述的方法，其中所述第一药剂施用连续两天、三天、四天、五天、六天、七天或八天。项目6.如项目1所述的方法，其中所述第二药剂施用连续两天、三天、四天、五天、六天、七天或八天。项目7.一种根据方案来治疗受试者的肿瘤状况的方法，该方案包括：向所述受试者施用第一药剂和作为mtor抑制剂的第二药剂，其中所述第一和第二药剂根据包含至少一个周期的给药时间表施用，该至少一个周期提供连续一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天或八天施用所述第一药剂，随后施用所述第二药剂至少一天，其中所述方案在治疗所述肿瘤状况中产生协同效应。项目8.如项目1或7所述的方法，其中所述方案包含至少一个周期，该周期提供连续两天、三天、四天或五天施用所述第一药剂，随后连续两天、三天、四天或五天施用所述第二药剂。项目9.如项目1或7所述的方法，其中所述方案包含至少两个周期，该周期提供施用所述第一药剂至少一天以及施用所述第二药剂至少一天。项目10.如项目1或7所述的方法，其中所述方案包含至少一个周期，该周期起始于施用所述第一药剂并且随后施用所述第二药剂。项目11.如项目1或7所述的方法，其中所述方案包含至少一个周期，该周期起始于施用所述第二药剂并且随后施用所述第一药剂。项目12.如项目1所述的方法，其中所述病症为增生性病症。项目13.如项目12所述的方法，其中所述增生性病症为肿瘤状况。项目14.如项目7或13所述的方法，其中所述肿瘤状况选自nsclc、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌和子宫内膜癌。项目15.如项目14所述的方法，其中所述肿瘤状况为肾细胞癌。项目16.如项目1所述的方法，其中所述第一药剂为抗糖尿病药。项目17.如项目16所述的方法，其中所述病症为糖尿病。项目18.如项目1所述的方法，其中所述第一药剂为抗炎药。项目19.如项目18所述的方法。其中所述病症为炎症。项目20.如项目1或7所述的方法，其中所述第一药剂为抗肿瘤剂。项目21.如项目20所述的方法，其中所述抗肿瘤剂为受体酪氨酸激酶抑制剂。项目22.如项目20所述的方法，其中所述抗肿瘤剂为抗增殖抗体。项目23.如项目21所述的方法，其中所述抗肿瘤剂为阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司马尼布、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布或凡他尼布。项目24.如项目1或7所述的方法，其中所述第二药剂为雷帕霉素或雷帕霉素衍生物或类似物。项目25.如项目1或7所述的方法，其中所述第二药剂为mtorc1/mtorc2抑制剂。项目26.如项目1或7所述的方法，其中如在体外激酶试验中所确定的，所述第二药剂以约100nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。项目27.如项目1或7所述的方法，其中如在体外激酶试验中所确定的，所述第二药剂以约10nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。项目28.如项目1或7所述的方法，其中所述第一或第二药剂经肠胃外、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用。项目29.如项目1或7所述的方法，其中第一药剂和第二药剂均口服施用。项目30.如项目1或7所述的方法，其中所述第二药剂为式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x1为n或c-e1，x2为n或c，x3为n或c，x4为c-r9或n，x5为n或c-e1，x6为c或n，并且x7为c或n；并且其中没有超过两个氮环原子相邻；r1为h、-l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的r3所取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；m1为5元、6元、7元、8元、9元或10元环系，其中该环系为单环或双环，被r5所取代且另外任选地被一个或更多个–(w2)k–r2所取代；每个k为0或1；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、-ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或被取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-被取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、被取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基-c3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或者其中所述双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的，或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-oh、-r31、-cf3、-ocf3、-or31、-o-芳基、-nr31r32、-nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或-c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基-c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；r31、r32和r33中的每一个独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的，或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8中的每一个独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6所取代；r6为卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；并且r9为h、卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。项目31.一种根据方案来治疗受试者的病症的方法，该方案包括：向所述受试者施用作为抗血管生成剂的第一药剂以及作为下式化合物或其药学上可接受的盐的第二药剂：其中：x1为n或c-e1且x2为n；或者x1为nh或ch-e1且x2为c；r1为氢、-l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代基所取代；l为不存在的、c＝o、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；k为0或1；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、双环芳基、被取代的单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基-c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c2-10烷基-单环芳基、单环芳基-c2-10烷基、c1-10烷基双环芳基、双环芳基–c1-10烷基、被取代的c1-10烷基芳基、被取代的芳基-c1-10烷基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基c2-10烯基、c1-10烷氧基c2-10炔基、杂环基、杂环基c1-10烷基、杂环基c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r31、r32和r33中的每一个独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8中的每一个独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6取代基所取代；并且r6为卤代、–or31、–sh,nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基或杂芳基-c2-10炔基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；其中所述第一和第二药剂根据给药时间表来施用，使得所述第一药剂和第二药剂以交替方式施用；并且其中与同时施用所述第一和第二药剂的替代方案相比，根据该给药时间表施用所述第一和第二药剂产生协同效应，这由所述第一和第二药剂的毒性水平降低或功效增强所证明。项目32.如项目31所述的方法，其中所述第二药剂具有下式：其中：x1为n或c-e1且x2为n；r1为–l–c1-10烷基、-l–c3-8环烷基、-l-c1-10烷基杂环基或-l-杂环基，它们中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代基所取代；并且r3为氢、–oh、–or31、–nr31r32、–c(o)r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代。项目33.如项目31所述的方法，其中x1和x2为n。项目34.如项目32所述的方法，其中r1为异丙基。项目35.如项目31所述的方法，其中所述第一药剂为索拉非尼。项目36.如项目31所述的方法，其中所述给药时间表的一个周期包括连续施用所述第一药剂至少两天，随后施用所述第二药剂至少两天。项目37.如项目36所述的方法，其中所述周期包括施用所述第一药剂四天，随后施用所述第二药剂三天。援引并入本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利和专利申请通过引用而并入。附图说明本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的示例说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点更好的理解，在附图中：图1a(1)和图1a(2)示出了一种治疗方案，其包括在786-0肾细胞癌模型中同时施用抗肿瘤剂和mtor抑制剂。图1b示出了一种治疗方案，其包括在a498肾细胞癌模型中同时施用抗肿瘤剂和mtor抑制剂。图1c示出了一种治疗方案，其包括抗肿瘤剂和mtor抑制剂在786-0肾细胞癌模型中如本发明所述的给药时间表。图1d示出了一种治疗方案，其包括抗肿瘤剂和mtor抑制剂在a498肾细胞癌模型中如本发明所述的给药时间表。图2a和2b示出了本发明治疗方案中cd34和hif-2a表达的免疫组化分析。图3a示出了根据本发明方案治疗的肿瘤中信号传导途径的western印迹分析。图3b示出了根据本发明方案治疗的肿瘤中细胞增殖的免疫组化分析。示出了不同治疗方案中的细胞增殖。图3c示出了根据本发明方案治疗的肿瘤中凋亡的免疫组化分析。示出了不同治疗方案中细胞凋亡的变化。图4a-4e示出了本发明的治疗方案对肿瘤细胞中的缺氧的效果。发明详述本发明的几个方面参考用于说明的示例应用描述如下。应该理解，为了提供对本发明的全面理解，阐述了大量具体细节、关系和方法。然而，相关领域普通技术人员将会容易地认识到，可在没有一项或多项所述具体细节的情况下，或使用其他方法来实施本发明。除非另有说明，本发明不受所述的动作或事件顺序的限制，因为一些动作可以不同顺序发生和/或与其他动作或事件同时发生。此外，不是全部所述的动作或事件都是实施本发明的方法所需的。本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案，而并非意在限制本发明。如本文使用的单数形式“一种”、“一个”及“该”也意在包括复数形式，除非上下文明确另有指明。此外，就术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其变化形式在发明详述和/或权利要求中使用来说，这些术语意在以与术语“包含”类似的方式涵盖在内。术语“约”或“大约”是指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差范围内，其将部分依赖于该值是如何测量或确定的，即测量系统的局限性。例如，根据本领域中的实践，“约”可指在1个或大于1个标准差之内。或者，“约”可指给定值的多达20％、多达10％、多达5％或多达1％的范围。或者，尤其是对于生物系统或过程，该术语可指在一个值的数量级之内，优选地在5倍以内，更优选地在2倍以内。当特定值在本申请和权利要求中描述时，除非另有说明，应假设术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内。如本文使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“缓解”和“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或预期的效果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处意指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处也可通过根除或改善与基础病症相关的一种或更多种生理症状而实现，从而在患者中观察到改善，即使该患者可能仍然受到该基础病症的折磨。对于预防益处，可将组合物施用给处于特定疾病发展风险中的患者，或报告了疾病的一种或更多种生理症状的患者，即使可能尚未作出对该疾病的诊断。如本文使用的术语“肿瘤状况(neoplasticconditions)”是指具有诸如不受控制的增殖、无限增殖性、转移潜能、快速生长和增殖速率、紊乱的致癌信号传导和某些特有的形态特征等异常生长特征的细胞的存在。这包括但不限于以下细胞的生长：(1)与酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的过度表达相关联的良性或恶性细胞(如肿瘤细胞)；(2)与异常高水平的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关联的良性或恶性细胞(如肿瘤细胞)。肿瘤状况中涉及的示例性酪氨酸激酶包括但不限于受体酪氨酸激酶诸如表皮生长因子受体(egf受体)、血小板衍生生长因子(pdgf)受体和胞质酪氨酸激酶诸如src和abl激酶。肿瘤状况中涉及的非限制性丝氨酸/苏氨酸激酶包括但不限于raf和mek。术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现如以下定义的预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述抑制剂的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定响应(例如，增殖的减少或靶蛋白活性的下调)的剂量。具体的剂量将根据所选择的特定化合物、将要遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用时机、所施用的组织以及运载它的物理递送系统而变化。药剂或疗法的“亚治疗量”为小于该药剂或疗法的有效量的量，但是当与有效量或亚治疗量的另一药剂或疗法联用时，会由于例如在产生的有效效果或降低的副作用中的协同作用而产生医师所期望的结果。药剂或疗法的“协同有效治疗量”或“协同有效量”是这样的量，当与有效量或亚治疗量的另一药剂或疗法联用时，其产生比两种药剂单独使用时更好的效果。在一些实施方案中，协同有效治疗量的药剂或疗法在联合使用时产生比两种药剂或疗法中的每一种单独使用时的叠加效应更好的效果。术语“更好的效果”不仅包括待治疗的病症的症状的减轻，还包括改善的副作用谱、提高的耐受性、改善的患者依从性、提高的功效或任何其他改善的临床结果。如本文所用的“药剂”或“生物活性剂”是指生物学、药学或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机分子或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可以合成各种化合物，例如，小分子和低聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成的有机化合物。此外，各种天然来源也可以提供化合物以供筛选，如植物或动物提取物等。熟练的技术人员可以容易地认识到，对本发明的药剂的结构性质没有限制。如本文所用的术语“激动剂”是指具有通过抑制靶蛋白的活性或表达而引发或增强靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶多肽是其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也明确包括在该定义中。术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，且它们是指具有通过抑制靶蛋白的活性或表达而抑制靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的拮抗剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶蛋白是其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而抑制靶蛋白的生物活性的化合物也明确包括在该定义中。由拮抗剂抑制的优选的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散或在自身免疫性疾病中显现的不期望的免疫应答相关。短语“结合并直接抑制mtorc1和mtorc2激酶两者的mtor抑制剂”是指与mtorc1和mtorc2复合物两者相互作用并降低其激酶活性的mtor抑制剂。“抗肿瘤药”、“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指任何在肿瘤状况的治疗中有用的药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学治疗”是指通过各种方法，包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经口腔或吸入方式或以栓剂的形式，对癌症患者施用一种或更多种化学治疗药物和/或其他药剂。如本文所用的术语“抗血管生成”是指抑制或削弱血管形成的能力，包括但不限于抑制内皮细胞增殖、内皮细胞迁移和毛细管形成。术语“细胞增殖”是指细胞数目由于分裂而发生改变的现象。该术语还包括这样的细胞生长，通过这种细胞生长，细胞的形态发生与增殖信号一致的变化(例如，尺寸增大)。术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同表述包括对动物施用两种或更多种药剂，使得这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。共同施用包括在分开的组合物中同时施用、在分开的组合物中在不同时间施用，或在存在这两种药剂的组合物中施用。共同施用的药剂可以在同一制剂中。共同施用的药剂也可以在不同的制剂中。如本文所用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病状的进展，或其任意组合。术语“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机的抗衡离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可以利用无机酸和有机酸形成。可由其衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可利用无机碱和有机碱形成。可由其衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和药剂在药物活性物质中的应用在本领域中是众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况以外，考虑将其用于本发明的治疗组合物中。补充的活性成分也可引入组合物中。“信号转导”是这样一个过程，在此期间，刺激性或抑制性信号被传送至细胞内以引起细胞内反应。信号转导途径的调节物是指调节属于同一特定信号转导途径的一种或更多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节物可增大(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”当应用于生物活性剂时，是指与脱靶(off-target)信号传导活性相比，药剂通过与靶标的直接或交互相互作用而选择性地降低靶标信号传导活性的能力。“受试者”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文所述的方法在人类治疗、临床前和兽医应用中都可能是有用的。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，而在一些实施方案中，受试者是人。术语“体内”是指发生于受试者体内的事件。术语“体外”是指发生于受试者体外的事件。例如，体外试验包括任何在受试者体外运行的试验。体外试验包括基于细胞的试验，其中采用活细胞或死细胞。体外试验还包括其中未采用完整细胞的无细胞试验。除非另有说明，化合物名称部分的连接位于所述部分的最右侧。即，取代基的名称以末端部分起始，以任何连接部分继续，且以连接部分终止。例如，杂芳基硫代c1-4烷基具有通过硫代基的硫与c1-4烷基相连的杂芳基，该c1-4烷基与带有该取代基的化学物种相连。当以例如“-l-c1-10烷基-c3-8环烷基”的通式表示时，这种情况不适用。在这种情况下，末端基团为连接在连接部分c1-10烷基上的c3-8环烷基基团，连接部分c1-10烷基连接在元件l上，l本身连接在带有该取代基的化学物种上。“烷基”是指直链或支链烃链基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含不饱和性，具有1至10个碳原子(例如，c1-c10烷基)。当其出现在本文中时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成，虽然本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方案中，其为c1-c4烷基。典型的烷基包括，但绝不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基(septyl)、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，甲基(me)、乙基(et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在本说明书中另有特别说明，烷基任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、-n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”是指被一个或更多个卤代基团取代的烷基，例如，氯甲基、2-溴甲基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。“酰基”是指(烷基)-c(o)-、(芳基)-c(o)-、(杂芳基)-c(o)-、(杂烷基)-c(o)-和(杂环烷基)-c(o)-基团，其中该基团通过羰基官能团连接至母体结构。在一些实施方案中，其为c1-c10的酰基，是指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即3个其他环或链原子加上羰基。如果r基团是杂芳基或杂环烷基，杂环或链原子也计算在链或环原子的总数内。除非在本说明书中另有特别说明，酰氧基的“r”任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。“环烷基”是指仅包含碳和氢的单环或多环基团，并且可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，c2-c10环烷基)。每当其在本文中出现时，诸如“3至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至10个碳原子”意味着该环烷基可由3个碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在一些实施方案中，其为c3-c8环烷基。在一些实施方案中，其为c3-c5环烷基。环烷基的示例性实例包括，但不限于下列部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基(cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非在本说明书中另有特别说明，环烷基任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。术语“c1-10烷基-c3-8环烷基”用来描述连接至含有3-8个碳的环烷基连接基团上的含有1-10个碳原子的支链或直链烷基，例如2-甲基环丙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“双环烷基”是指由具有两个或更多个共用原子的两个未取代或取代的环烷基部分组成的结构。如果环烷基部分恰好有两个共用原子，则它们被称为“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果环烷基部分具有超过两个共用原子，则它们被称为“桥接的”。实例包括但不限于双环[3.2.1]庚基(“降冰片基”)、双环[2.2.2]辛基等。如本文使用的术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)和硅(si)。“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基，且其具有一个或更多个选自除碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围，例如，c1-c4杂烷基，它是指总的链长，在本例中为4个原子长。例如，-ch2och2ch3基团被称为“c4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可通过在杂烷基链中的杂原子或碳连接至该分子的其余部分。杂烷基可被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫基(thioxo)、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。术语“杂烷基芳基”是指连接至芳基的如上定义的杂烷基基团，且可以在端点连接或通过杂烷基的支链部分连接，例如苄氧基甲基部分。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂烷基杂芳基”同样是指连接至杂芳基部分的杂烷基，例如乙氧基甲基吡啶基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂烷基-杂环基”是指连接至杂环基的如上定义的杂烷基，例如4(3-氨丙基)-n-哌嗪基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂烷基-c3-8环烷基”是指连接至含有3-8个碳的环状烷基的如上定义的杂烷基，例如1-氨丁基-4-环己基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂双环烷基”是指未取代的或取代的双环烷基结构，其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子所代替。术语“杂螺烷基”是指未取代的或取代的螺烷基结构，其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子所代替。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基团。饱和或不饱和的烷基部分均可以是支链、直链或环状的。“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个双键，并具有2至10个碳原子(即，c2-c10烯基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至5个碳原子(例如，c2-c5烯基)。烯基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，次乙基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，烯基任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。术语“c2-10烯基-杂烷基”是指具有连接至杂烷基连接基团的烯基部分的基团，该烯基部分含有2-10个碳原子且为支链或直链，例如，烯丙氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10炔基-杂烷基”是指具有连接至杂烷基连接基团的炔基部分的基团，该炔基部分是未取代的或取代的、含有2-10个碳原子且为支链或直链，例如，4-丁-1-炔氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“卤代烯基“是指被一个或更多个卤代基团取代的烯基。除非另有说明，术语“环烯基“是指任选地被烷基、羟基和卤素取代的、具有1个或2个烯键的环状脂肪族3-8元环结构，如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个叁键，具有2至10个碳原子(即，c2-c10炔基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该炔基可由2个碳原子、3个碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(例如，c2-c5炔基)。炔基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，炔基任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。术语c2-10炔基-c3-8环烷基是指含有连接至含有3-8个碳的环烷基连接基团上的、含有2-10个碳的支链或直链炔基的基团，例如3-丙-3-炔基-环戊-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“卤代炔基”是指被一个或更多个独立的卤素基团所取代的炔基。“氨基”或“胺”是指-n(ra)2基团，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非在本说明书中另有特别说明。当-n(ra)2基团具有2个非氢的ra时，它们可以与氮原子一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-n(ra)2意指包括但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，氨基任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个均可任选地如本文所述取代。“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-c(o)n(r)2或-nhc(o)r的化学部分，其中r选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中每个部分本身可任选地被取代。在一些实施方案中，其为c1-c4酰氨基或酰胺基团，其在该基团的碳总数中包括酰胺的羰基。酰胺中-n(r)2上的r2'可以任选地与其所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。除非在本说明书中另有特别说明，酰氨基可任选地被本文针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基所述的一个或更多个取代基独立地取代。酰胺可以是连接到式(i)的化合物上从而形成前药的氨基酸或肽分子。可以对本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链进行酰胺化。制备此类酰胺的过程和特定的基团是本领域技术人员公知的，并可以容易地在参考文献来源中找到，如greene和wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，newyork，n.y.，1999，其通过引用整体并入本文。“芳香基”或“芳基”是指具有6至10个环原子的芳香基团(例如，c6-c10芳香基或c6-c10芳基)，其含有至少一个具有共轭π电子体系的环，该环为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子，而从名称以“基”结尾的单价多环烃基衍生而来的二价基团，通过在相应的单价基团的名称前加上“亚”而命名，例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。每当其在本文中出现时，诸如“6至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“6至10个环原子”意味着该芳基可由6个环原子、7个环原子等一直到10个环原子(并包括10个环原子)组成。该术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子对的环)基团。除非在本说明书中另有特别说明，芳基部分任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。“杂芳基”，或可替代地，“杂芳香基”，是指5至18元的芳香基团(例如，c5-c13杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、双环、三环或四环环系。每当其在本文中出现时，诸如“5至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”意味着该杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等一直到18个环原子(并包括18个环原子)组成。通过从具有自由价的原子上除去一个氢原子，而从名称以“基”结尾的单价杂芳基基团衍生而来的二价基团，通过在相应的单价基团的名称前加上“亚”来命名，例如，具有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。含n的“杂芳香基”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环庚基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、硫杂吡喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，杂芳基部分任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。术语“芳基-烷基”、“芳基烷基”和“芳烷基”用来描述这样的基团：其中烷基链可以是与芳基-烷基部分的如上定义的末端芳基形成连接部分的支链或直链。芳基-烷基基团的实例包括但不限于，任选取代的苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，如4-氯苄基、2,4-二溴苄基、2-甲基苄基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二氯苯基)乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2,4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2,4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。本文使用的术语“c1-10烷基芳基”是指含有1-10个碳原子的如上定义的支链或非支链烷基，其中芳基代替了烷基上的一个氢，例如，3-苯基丙基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10烷基单环芳基”是指含有连接至只有一个环的芳基连接基团上的末端烷基的基团，该末端烷基为支链或直链且含有2-10个原子，例如2-苯基乙基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c1-10烷基双环芳基”是指含有连接至双环芳基连接基团上的末端烷基的基团，该末端烷基为支链或直链且含有2-10个原子，例如2-(1-萘基)-乙基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-环烷基”和“芳基环烷基”用来描述其中末端芳基连接至环烷基上的基团，例如苯基环戊基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基-c3-8环烷基”和“杂芳基c3-8环烷基”用来描述其中末端杂芳基连接至含有3-8个碳的环烷基上的基团，例如吡啶-2-基-环戊基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基-杂烷基”是指其中末端杂芳基连接至杂烷基连接基团上的基团，例如，吡啶-2-基亚甲基氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-烯基”、“芳基烯基”和“芳烯基”用来描述这样的基团：其中烯基链可以是与如上定义的末端芳基部分形成芳烯基部分的连接部分的支链或直链，例如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-c2-10烯基”意指其中烯基部分含有2-10个碳原子的如上所述的芳基烯基，例如，苯乙烯基(2-苯基乙烯基)等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10烯基-芳基”用来描述这样的基团：其中含有2-10个碳原子且可为支链或直链的末端烯基连接至芳基部分上，该芳基部分构成烯基-芳基部分的连接部分，例如，3-丙烯基-萘-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-炔基”、“芳基炔基”和“芳炔基”用来描述这样的基团：其中炔基链可以是与如上定义的末端芳基部分形成芳基-炔基部分的连接部分的支链或直链，例如3-苯基-1-丙炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-c2-10炔基”意指其中炔基部分含有2-10个碳的如上所述的芳基炔基，例如3-苯基-1-丙炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10炔基-芳基”意指含有连接至如上定义的芳基连接基团上的如上定义的炔基部分的基团，其中炔基部分含有2-10个碳，例如3-丙炔基-萘-1-基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-氧基”、“芳基氧基”和“芳氧基”用来描述连接至连接性氧原子上的末端芳基。典型的芳基-氧基包括苯氧基、3,4-二氯苯氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“芳基-氧烷基”、“芳基氧烷基”和“芳氧烷基”用来描述其中烷基被末端芳基-氧基所取代的基团，例如五氟苯氧甲基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c1-10烷氧基-c1-10烷基”是指这样的基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接至含有1-10个碳原子的支链或直链的烷基连接基团上，例如甲氧丙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c1-10烷氧基-c2-10烯基”是指这样的基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接至含有1-10个碳原子的支链或直链的烯基连接基团上，例如3-甲氧丁-2-烯-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c1-10烷氧基-c2-10炔基”是指这样的基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接至含有1-10个碳原子的支链或直链的炔基连接基团上，例如3-甲氧丁-2-炔-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环烯基”是指未取代的或取代的环烯基结构，其中至少一个碳原子被选自氧、氮和硫的杂原子所代替。术语“杂芳基-氧基”、“杂芳基-氧基”、“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基”、“杂芳氧基(hetaroxy)”和“杂芳氧基(heteroaroxy)”用来描述连接至连接性氧原子上的未取代或取代的末端杂芳基。典型的杂芳基-氧基基团包括4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。术语“杂芳基烷基”、“杂芳基烷基”、“杂芳基-烷基”、“杂芳基-烷基”、“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”用来描述这样的基团：其中烷基链可以是与如上所述的末端杂芳基部分形成杂芳烷基部分的连接部分的支链或直链，例如3-呋喃甲基、噻吩甲基、糠基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基-c1-10烷基”用来描述其中烷基含有1-10个碳原子的如上所述的杂芳基烷基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c1-10烷基-杂芳基”用来描述连接至如上所述的杂芳基上的烷基，其中该烷基含有1-10个碳原子。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基烯基”、“杂芳基烯基”、“杂芳基-烯基”、“杂芳基-烯基”、“杂芳烯基(hetaralkenyl)”和“杂芳烯基(heteroaralkenyl)”用来描述这样的杂芳基烯基基团：其中烯基链可以是与如上定义的末端杂芳基部分形成杂芳基烯基部分的连接部分的支链或直链，例如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基-c2-10烯基”用来描述其中烯基含有2-10个碳原子的如上所述的基团。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10烯基-杂芳基”用来描述含有连接至杂芳基连接基团上的烯基的基团，该烯基为支链或直链的且含有2-10个碳原子，例如2-苯乙烯基-4-吡啶基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基炔基”、“杂芳基炔基”、“杂芳基-炔基”、“杂芳基-炔基”、“杂芳炔基(hetaralkynyl)”和“杂芳炔基(heteroaralkynyl)”用来描述这样的基团：其中炔基链可以是与如上定义的杂芳基部分形成杂芳基炔基部分的连接部分的支链或直链，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基-c2-10炔基”用来描述其中炔基含有2-10个碳原子的如上所述的杂芳基炔基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10炔基-杂芳基”用来描述含有连接至杂芳基连接基团上的炔基的基团，该炔基含有2-10个碳原子且为支链或直链，例如，4(丁-1-炔基)噻吩-2-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基”是指含有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元环。4元环具有0个双键，5元环具有0-2个双键，且6元和7元环具有0-3个双键。术语“杂环基”也包括双环基团，其中杂环基的环与另一单环杂环基或4至7元芳香或非芳香碳环稠合。杂环基可通过该基团中的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分上。“杂环烷基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳香环基团。每当其在本文中出现时，诸如“3至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至18个环原子”意味着该杂环烷基可由3个环原子、4个环原子等一直到18个环原子(并包括18个环原子)组成。在一些实施方案中，其为c5-c10杂环烷基。在一些实施方案中，其为c4-c10杂环烷基。在一些实施方案中，其为c3-c10杂环烷基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的或桥接的环系。杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环烷基部分地或完全地饱和。杂环烷基可通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的实例包括但不限于二噁烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基部分任选地被一个或更多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。“杂环烷基”还包括双环环系，其中一个非芳香环，通常有3至7个环原子，除1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含至少一个上述杂原子的组合；且另一个环，通常有3至7个环原子，任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且不是芳香族的。术语“杂环基烷基(heterocyclylalkyl)”、“杂环基-烷基(heterocyclyl-alkyl)”、“杂环基烷基(hetcyclylalkyl)”和“杂环基-烷基(hetcyclyl-alkyl)”用来描述这样的基团：其中烷基链可以是与如上定义的末端杂环基部分形成杂环基烷基部分的连接部分的支链或直链，例如3-哌啶基甲基等。术语“亚杂环烷基”是指杂环烷基的二价衍生物。术语“c1-10烷基-杂环基”是指其中烷基部分含有1-10个碳原子的如上定义的基团。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基-c1-10烷基”是指含有连接至烷基连接基团上的末端杂环基的基团，该烷基含有1-10个碳且为支链或直链，例如，4-吗啉基乙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基烯基(heterocyclylalkenyl)”、“杂环基-烯基(heterocyclyl-alkenyl)”、“杂环基烯基(hetcyclylalkenyl)”和“杂环基-烯基(hetcyclyl-alkenyl)”用来描述这样的基团：其中烯基链可以是与如上定义的末端杂环基部分形成杂环基烯基部分的连接部分的支链或直链，例如2-吗啉基-1-丙烯基等。术语“亚杂环烯基”是指杂环基烯基的二价衍生物。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基-c2-10烯基”是指其中烯基含有2-10个碳原子且为支链或直链的如上定义的基团，例如，4-(n-哌嗪基)-丁-2-烯-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基炔基(heterocyclylalkynyl)”、“杂环基-炔基(heterocyclyl-alkynyl)”、“杂环基炔基(hetcyclylalkynyl)”和“杂环基-炔基(hetcyclyl-alkynyl)”用来描述这样的基团：其中炔基链可以是与如上定义的末端杂环基部分形成杂环基炔基部分的连接部分的支链或直链，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基-c2-10炔基”是指其中炔基含有2-10个碳原子且为支链或直链的如上所述的基团，例如，4-(n-哌嗪基)-丁-2-炔-1-基等。术语“芳基-杂环基”是指含有连接至杂环连接基团的末端芳基的基团，例如，n4-(4-苯基)-哌嗪基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂芳基-杂环基”是指含有连接至杂环连接基团的末端杂芳基的基团，例如，n4-(4-吡啶基)-哌嗪基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“羧基烷基”是指连接至如上定义的支链或直链烷基的末端羧基(-cooh)基团。术语“羧基烯基”是指连接至如上定义的支链或直链烯基的末端羧基(-cooh)基团。术语“羧基炔基”是指连接至如上定义的支链或直链炔基的末端羧基(-cooh)基团。术语“羧基环烷基”是指连接至如上定义的环状脂肪环结构的末端羧基(-cooh)基团。术语“羧基环烯基”是指连接至如上定义的具有烯键的环状脂肪环结构的末端羧基(-cooh)基团。术语“环烷基烷基”和“环烷基-烷基”是指连接至烷基的如上定义的末端环烷基，例如，环丙基甲基、环己基乙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“环烷基烯基”和“环烷基-烯基”是指连接至烯基的如上定义的末端环烷基，例如环己基乙烯基、环庚基烯丙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“环烷基炔基”和“环烷基-炔基”是指连接至炔基的如上定义的末端环烷基，例如环丙基炔丙基、4-环戊基-2-丁炔基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“环烯基烷基”和“环烯基-烷基”是指连接至烷基的如上定义的末端环烯基，例如2-(环戊烯-1-基)乙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“环烯基烯基”和“环烯基-烯基”是指连接至烯基的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)烯丙基等。术语“环烯基炔基”和“环烯基-炔基”是指连接至炔基的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)炔丙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“烷氧基”是指-o-烷基基团，包括通过氧连接到母体结构的1至8个碳原子的直链、支链、环状结构及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，c1-c4烷基是包括1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一个或更多个卤代基团取代的烷氧基，例如氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。术语“烷氧基烷氧基烷基”是指被烷氧基部分取代的烷基，该烷氧基部分又被第二烷氧基部分所取代，例如甲氧基甲氧基甲基、异丙氧基甲氧基乙基等。该部分被其他取代基取代或不被其他取代基取代。术语“烷硫基”包括连接至连接性硫原子的支链和直链烷基，例如甲硫基等。术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，例如，异丙氧基甲基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“烷氧基烯基”是指被烷氧基取代的烯基，例如3-甲氧基烯丙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。术语“烷氧基炔基”是指被烷氧基取代的炔基，例如3-甲氧基炔丙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10烯基c3-8环烷基”是指被3至8元环烷基取代的如上定义的烯基，例如，4-(环丙基)-2-丁烯基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“c2-10炔基c3-8环烷基”是指被3至8元环烷基取代的如上定义的炔基，例如，4-(环丙基)-2-丁炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基-c1-10烷基”是指被如上定义的具有1-10个碳的烷基取代的如上定义的杂环基，例如，4-(n-甲基)-哌嗪基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基-c2-10烯基”是指被如上定义的具有2-10个碳的烯基取代的如上定义的杂环基，例如，4-(n-烯丙基)哌嗪基等。也包括其中杂环基团在碳原子上被烯基取代的部分。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“杂环基-c2-10炔基”是指被如上定义的具有2-10个碳的炔基取代的如上定义的杂环基团，例如，4-(n-炔丙基)哌嗪基等。也包括其中杂环基在碳原子上被炔基取代的部分。该部分的任一部分为未取代的或取代的。术语“氧代”是指与碳原子以双键连接的氧。本领域技术人员理解，“氧代”需要来自与氧连接的原子的第二个键。因此，可以理解，氧代不能被取代到芳基或杂芳基环上，除非它作为互变异构体构成芳香体系的一部分。术语“低聚物”是指低分子量的聚合物，其数均分子量通常小于约5000g/mol，并且其聚合度(每条链的单体单元的平均数)大于1且通常等于或少于约50。“磺酰胺基”或“磺酰氨基”是指–s(＝o)2-nr'r'基团，其中每个r'独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。在–s(＝o)2-nr'r'基团的-nr'r'中的r'基团可以与它所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。磺酰氨基任选地被一个或更多个分别针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所描述的取代基所取代。所述的化合物可含有一个或更多个非对称中心且可因此产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体及其外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。化合物在某些位置处可能显示没有确定的立体化学。本发明包括公开的化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用来制备这些化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化中，这些过程的产物可为立体异构体的混合物。本发明包括本发明抑制剂的所有方式的旋转异构体和构象限制状态。针对烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于下面各种基团中的一种或更多种：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r”、-sr'、-卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-c(o)nr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)or'、-nr-c(nr'r”)＝nr'“、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-cn和–no2，数值范围从0到(2m'+1)，其中m'为这些基团中的碳原子总数。r'、r”、r”'和r”“各自优选地独立地指氢，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)，取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。例如，当本发明的抑制剂包括多于一个r基团时，每个r基团独立地选择，正如当存在多于一个r'、r”、r'“和r”“基团时，这些基团中的每一个也独立地选择。当r'和r”或r”和r”'连接在同一氮原子上时，它们可与该氮原子一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-nr'r”意指包括但不限于1-吡咯烷基、4-哌嗪基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”意指包括包含与除氢基团之外的基团结合的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-cf3和–ch2cf3)和酰基(例如，-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。与以上针对烷基所述的取代基类似，针对芳基和杂芳基的示例性取代基(及其二价衍生物)可改变且选自例如：卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-or'、-nr'r”、-sr'、-卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-c(o)nr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)or'、-nr-c(nr'r”r”')＝nr””、-nr-c(nr'r”)＝nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-cn和–no2、-r'、-n3、-ch(ph)2、氟代(c1-c4)烷氧代和氟代(c1-c4)烷基，数值范围从0到芳环体系的开放化合价(openvalences)的总数；且其中r'、r”、r”'和r”“优选地独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明的抑制剂包含多于一个r基团时，每个r基团独立地选择，当存在多于一个r'、r”、r”'和r””基团时，这些基团中的每一个也独立地选择。如本文中使用的，在-s(o)(0-2)-中的0-2为整数0、1和2.芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-t-c(o)-(crr')q-u-的环，其中t和u独立地为–nr-、-o-、-crr'-或单键，且q为0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地替换为式-a-(ch2)r-b-的取代基，其中a和b独立地为–crr'-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr'-或单键，且r是1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地替换为式-(crr')s-x'-(c”r”')d-的取代基，其中s和d独立地为0到3的整数，且x'为–o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2nr'-。取代基r、r'、r”和r”'优选地独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。除非另有说明，本文所述的结构还旨在包括差别仅在于存在一个或更多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被替换为氘或氚或者碳被替换为13c-或14c-富集的碳之外具有本结构的化合物在本发明范围之内。本发明的化合物还可在一个或更多个构成该化合物的原子上含有非自然的原子同位素比例。例如，化合物可以用放射性同位素例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论有没有放射性，都包含在本发明的范围之内。治疗方案一方面，本发明提供了一种治疗方案，其包括向受试者施用第一药剂和作为mtor抑制剂的第二药剂，其中该第一和第二药剂根据给药时间表来施用，使得该第一药剂和该第二药剂彼此不会在3、6、8、10或12个小时以内施用。该第一药剂可以是本文所述的单独的或与一种或更多种其他此类第一药剂联合的任何第一药剂。该mtor抑制剂可以是单独的或与一种或更多种其他mtor抑制剂联合的本文所述的任何mtor抑制剂。在一些实施方案中，mtor抑制剂在施用第一药剂后的时间点施用。然而，在稍晚时间点的施用还包括施用包含第一药剂和mtor抑制剂两者的组合物，其中mtor抑制剂被配制成相对于第一药剂延迟释放，或者其中第一药剂被配制成相对于mtor抑制剂延迟释放。在一些实施方案中，包含第一药剂和mtor抑制剂两者的组合物在释放大部分(例如，至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多)的第一药剂作为活性化合物之后，释放大部分(例如，至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多)的mtor抑制剂作为活性化合物。在一些实施方案中，在施用mtor抑制剂之前单独施用第一药剂。在一些实施方案中，在第一药剂施用后大约或超过约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、72小时或更多小时施用mtor抑制剂。在一些实施方案中，在第一药剂施用后大约或超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天施用mtor抑制剂。在一些实施方案中，在第一药剂施用后大约或超过约1、2、3、4、5、6周或更多周施用mtor抑制剂。在一些实施方案中，第一药剂和/或mtor抑制剂向受试者施用超过一次。在一些实施方案中，第一药剂每1、2、3、4、5、6、7天或更多天(例如，每天、每隔一天、每7天)施用一次或更多次(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25次或更多次)，其中一次或更多次施用第一药剂之后以任意期望的时间间隔(如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、72小时或更多个小时或本文另有描述的)一次或更多次施用(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25次或更多次)mtor抑制剂。在一些实施方案中，第一药剂每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周(例如，一周施用1、2、3、4、5、6和/或7天，其可以是或可以不是连续的天数)施用一次或更多次(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25次或更多次)，其中一次或更多次施用第一药剂后以任意期望的时间间隔(诸如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、72小时或更多个小时或本文另有描述的)一次或更多次施用(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25次或更多次)mtor抑制剂。在一些实施方案中，给定的给药时间表包含第一药剂的一次或更多次施用和mtor抑制剂的一次或更多次施用，其中如本文所述，mtor抑制剂的至少一次施用在第一药剂的至少一次施用之后，该给药时间表可以每天、每周、每两周、每个月、每两个月、每年、每半年或按照可由医务人员确定的任何其他时间段重复。重复的给药时间表可以重复在该时间表开始之初就确定的固定的一段时间；可基于治疗效果的量度，例如可检测到的疾病组织的存在减少的水平(例如，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％的减少)，而进行终止、延长或另外调整；或者可出于由医务人员确定的任何其他原因而进行终止、延长或另外调整。在一些实施方案中，本发明的第一药剂、mtor抑制剂和/或任何额外的治疗化合物以多次剂量给药。给药可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可以是约每月一次、每两周一次、每周一次或隔日一次。在一些实施方案中，施用第一药剂随后一次或更多次施用mtor抑制剂的周期重复超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或一年。在一些情况下，包括施用第一药剂随后一次或更多次施用mtor抑制剂的给药周期的重复持续必要长的时间。本发明的联合治疗的施用可持续必要长的时间。在一些实施方案中，本发明的第一药剂和/或mtor抑制剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天，其中mtor抑制剂的施用在第一药剂施用之后。在一些实施方案中，本发明的第一药剂和/或mtor抑制剂施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天，其中mtor抑制剂的施用在第一药剂施用之后。在一些实施方案中，本发明的第一药剂和/或mtor抑制剂持续地长期施用，例如，用于治疗慢性疾病，其中mtor抑制剂的施用在第一药剂施用之后。在一些实施方案中，给药时间表开始于包含施用作为mtor抑制剂的第二药剂1、2、3、4或5天以及施用第一药剂1、2、3、4或5天的第一周期。例如，第一周期开始于施用第二药剂三天，随后施用第一药剂四天。该周期根据需要可以重复2、3、4、5、6、7次或更多次。或者，给药时间表开始于包含施用第一药剂1、2、3、4或5天的第一周期，并且继续施用第二药剂1、2、3、4或5天。例如，第一周期开始于施用第一药剂四天，随后施用第二药剂三天。该周期根据需要可以重复2、3、4、5、6、7次或更多次。如本文使用的，以本文所公开的顺序施用的治疗有效量的第一药剂和mtor抑制剂的组合是指第一药剂和mtor抑制剂的组合，其中该组合足以实现本文定义的预期应用，包括但不限于疾病治疗。本发明方法中包括联合使用治疗有效量的第一药剂和mtor抑制剂来实现这种治疗。在本发明方法中还涉及联合使用亚治疗量的第一药剂和/或mtor抑制剂来治疗预期的疾病状况。该组合的单个组分虽然以亚治疗量存在，但是协同产生了有效的效果和/或减少了在预期应用中的副作用。以本文所公开的顺序施用的第一药剂和mtor抑制剂的量可根据预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的受试者及疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。第一药剂适用于本发明方法中的第一药剂可选自多种类型的分子。例如，抑制剂可以是生物或化学化合物，如简单或复杂的有机或无机分子、肽、肽模拟物、蛋白质(例如抗体)、脂质或多核苷酸(例如小干扰rna、微小rna、反义物、适体、核酶或三股螺旋)。适用于本发明方法中的化学化合物的一些示例性类别在以下部分详细描述。在一些实施方案中，第一药剂为抗肿瘤剂。这样的药剂包括抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增殖剂。例如，本发明的第一药剂可以是靶向或降低蛋白质或脂质激酶活性、蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或抗血管生成的化合物。这样的化合物包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(pdgfr)活性的化合物，如靶向、降低或抑制pdgfr活性的化合物，特别是抑制pdgf受体的化合物，例如，n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、su101、su6668和gfb-111、阿昔替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、托西尼布；靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(fgfr)活性的化合物；靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)活性的化合物，如靶向、降低或抑制igf-ir活性的化合物，尤其是抑制igf-i受体的激酶活性的化合物，如在wo02/092599中公开的那些化合物或如osi906，或靶向igf-i受体的胞外域的抗体，如cp-751871、r1507、ave1642、imc-a12、amg479、mk-0646、sch717454或其生长因子；靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白b4抑制剂；靶向、降低或抑制axi受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶(pdgfr家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-kit受体的化合物，例如伊马替尼；靶向、降低或抑制c-abl家族成员、其基因融合产物(例如，bcr-abi激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-abl家族成员及其基因融合产物的活性的化合物，例如，n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼(amn107)；pd180970；ag957；nsc680410；来自parkedavis的pd173955；或达沙替尼(bms-354825)；靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶c(pkc)和raf家族的成员，mek、src、jak、fak、pdk1、pkb/akt和ras/mapk家族的成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员的化合物，尤其是那些在us5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，例如，米哚妥林；更多的化合物的实例包括例如，ucn-01、沙芬戈、bay43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；ro318220和ro320432；go6976；isis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物，如wo00/09495中公开的那些异喹啉化合物；ftis；pd184352或qan697(p13k抑制剂)或at7519(cdk抑制剂)；靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(格列卫)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是低分子量(mr<1500)化合物，或其药学上可接受的盐，特别是选自苯亚甲基丙二腈类或s-芳基苯丙二腈或双基质(bisubstrate)喹啉类化合物的化合物，更特别是选自下组的任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556、ag957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；nsc680410，adaphostin)。作为抗血管生成剂的第一药剂包括受体酪氨酸激酶抑制剂。该受体酪氨酸激酶为，例如，her1/egfr。在这样的情况下，本发明中使用的第一药剂包括埃罗替尼、吉非替尼和凡他尼布。在一些实施方案中，该受体酪氨酸激酶抑制剂为her2/neu的抑制剂，包括但不限于阿法替尼、拉帕替尼和奈拉替尼。在一些实施方案中，第一药剂为包括c-kit或pdgfr在内的iii类受体酪氨酸激酶的抑制剂。例如，第一药剂为阿昔替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼或托西尼布。在其他实施方案中，第一药剂为vegfr的抑制剂，诸如阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司马尼布、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布或凡他尼布。在另外其他的实施方案中，第一药剂为非受体酪氨酸激酶抑制剂。例如，第一药剂为bcr-abl抑制剂(包括达沙替尼(dasatnib)、伊马替尼和尼洛替尼)、src抑制剂(包括波舒替尼)、janus激酶2抑制剂(包括来妥替尼)或eml4-alk抑制剂(包括来妥替尼)。诸如mmp-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、mmp-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和cox-2(环加氧酶2)抑制剂的抗血管生成剂可以与本发明的方法和本文所述的药物组合物联合使用。有用的cox-2抑制剂的实例包括celebrextm(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于wo96/33172(公布于1996年10月24日)、wo96/27583(公布于1996年3月7日)、欧洲专利申请no.97304971.1(提交于1997年7月8日)、欧洲专利申请99308617.2(提交于1999年10月29日)、wo98/07697(公布于1998年2月26日)、wo98/03516(公布于1998年1月29日)、wo98/34918(公布于1998年8月13日)、wo98/34915(公布于1998年8月13日)、wo98/33768(公布于1998年8月6日)、wo98/30566(公布于1998年7月16日)、欧洲专利公开606,046(公布于1994年7月13日)、欧洲专利公开931、788(公布于1999年7月28日)、wo90/05719(公布于1990年5月31日)、wo99/52910(公布于1999年10月21日)、wo99/52889(公布于1999年10月21日)、wo99/29667(公布于1999年6月17日)、pct国际专利申请no.pct/ib98/01113(提交于1998年7月21日)、欧洲专利申请no.99302232.1(提交于1999年3月25日)、英国专利申请no.9912961.1(提交于1999年6月3日)、美国临时申请no.60/148,464(提交于1999年8月12日)、美国专利5,863,949(于1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(于1999年1月19日授权)和欧洲专利公开780,386(公布于1997年6月25日)中，所有这些都通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，mmp-2和mmp-9抑制剂没有或具有很小的mmp-1抑制活性，或相对于其他基质金属蛋白酶(即map-1、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-10、mmp-11、mmp-12和mmp-13)选择性地抑制mmp-2和/或amp-9。用于本发明的一些具体的mmp抑制剂的实例是ag-3340、ro32-3555和rs13-0830。在一些实施方案中，抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和抗雄激素。非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒性剂和非肽类小分子，如tykerb/tyverb(拉帕替尼)、格列卫(gleevec)(甲磺酸伊马替尼)、万珂(velcade)(硼替佐米)、康士得(casodex)(比卡鲁胺)、易瑞沙(iressa)(吉非替尼)和阿霉素以及许多化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括：烷化剂，如噻替派和环磷酰胺(cytoxantm)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苄替派、卡波醌、四甲尿烷亚胺和尿烷亚胺；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；氧氮磷环类(oxazaphosphorines)；亚硝基脲类；三氮烯类；抗生素，如蒽环类(anthracyclins)、放线菌素和博来霉素，包括阿拉克霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、加利车霉素、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、康士得(casodextm)、色霉素、放线菌素d、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊索比星、依达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂脲苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、雄激素如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；秋水仙碱；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基肼；丙卡巴肼；psk.rtm；丙亚胺；西佐喃；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；氨基甲酸乙酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌血生；gacytosine；阿糖胞苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如，紫杉醇(taxoltm，bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)和多烯紫杉醇(taxoteretm，rhone-poulencrorer，antony，france)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；吉西他滨和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。作为合适的化学治疗细胞调节剂还包括起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(nolvadextm)、雷洛昔芬、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬(fareston)；和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂或铂类似物和络合物诸如顺铂和卡铂；抗微管剂，如二萜类化合物，包括紫杉醇和多烯紫杉醇，或长春花生物碱，包括长春碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛和长春瑞滨；依托泊甙(vp-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素c；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；拓扑异构酶i和ii抑制剂，包括喜树碱(例如，喜树碱-11)、托泊替康、伊立替康和表鬼臼毒素；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；埃博霉素a或b；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；戈那瑞林激动剂；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；抗雄激素；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制flt-3活性的化合物；hsp90抑制剂；替莫唑胺hsp90抑制剂，如17-aag(17-烯丙基氨基格尔德霉素，nsc330507)，17-dmag(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，nsc707545)、ipi-504、cnf1010、cnf2024、cnf1010，它们来自conformatherapeutics；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自glaxosmithkline的sb715992或sb743921，或来自combinatorx的喷他脒/氯丙嗪；mek抑制剂，如来自arraypiopharma的arry142886、来自astrazeneca的azd6244或来自pfizer的pd181461或pd0325901、甲酰四氢叶酸、edg粘合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。在需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常开的抗癌药物如赫赛汀阿瓦斯丁爱必妥利妥昔单抗紫杉醇瑞宁得泰索帝及万珂联合使用。下面提供了关于可以与本发明的化合物一起使用的化合物的进一步信息。蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括，例如，bortezomid(万珂tm)和mln341。基质金属蛋白酶抑制剂(“mmp”抑制剂)包括但不限于，胶原蛋白拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物马立马司他(bb-2516)、普马司他(ag3340)、metastat(nsc683551)bms-279251、bay12-9566、taa211、mmi270b或aaj996。用于恶性血液病治疗的化合物包括但不限于，fms-样酪氨酸激酶抑制剂，例如，靶向、降低或抑制fms-样酪氨酸激酶受体(flt-3r)活性的化合物；干扰素，1-b-d-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和alk抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制fms-样酪氨酸激酶受体(flt-3r)活性的化合物尤其是抑制flt-3r受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，例如pkc412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、su11248和mln518。hsp90抑制剂包括如下的化合物，如17-aag(17-烯丙基格尔德霉素，nsc330507)，17-dmag(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，nsc707545)、ipi-504、cnf1010、cnf2024、cnf1010，它们来自conformatherapeutics；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自glaxosmithkline的sb715992或sb743921，或来自combinatorx的喷他脒/氯丙嗪；mek抑制剂，如来自arraypiopharma的arry142886、来自astrazeneca的azd6244、来自pfizer的pd181461、甲酰四氢叶酸、edg粘合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(或“hdac抑制剂”)包括抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括在wo02/22577中公开的化合物，特别是n-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1h-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺、n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它还特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)。用于与本发明的化合物联合使用的双膦酸包括但不限于etridonic、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班磷酸、利塞膦酸和唑来膦酸。本发明的方法还可以与靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同型二聚体或异二聚体的egfr、erbb2、erbb3、erbb4)的表皮生长因子家族的活性的第一药剂和它们的突变体一起使用，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物特别是抑制egf受体酪氨酸激酶家族成员例如egf受体、erbb2、erbb3和erbb4或结合egf或egf相关配体的化合物、蛋白质或抗体，尤其是那些在以下文献中泛泛地及具体地公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体：wo97/02266，例如，实施例39的化合物，或ep0564409、wo99/03854、ep0520722、ep0566226、ep0787722、ep0837063、us5,747,498、wo98/10767、wo97/30034、wo97/49688、wo97/38983，尤其是wo96/30347(例如，被称为cp358774的化合物)，wo96/33980(例如，化合物zd1839)和wo95/03283(例如，化合物zm105180)；例如，曲妥珠单抗(赫赛汀tm)、西妥昔单抗(爱必妥tm)、易瑞沙、特罗凯(tarceva)、osi-774、cl-1033、ekb-569、gw-2016、e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3或e7.6.3，和在wo03/013541中公开的7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及靶向、降低或抑制c-met受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-met活性的化合物，尤其是抑制c-met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-met的胞外域或结合hgf的抗体。进一步的抗血管生成化合物包括其活性具有另一种机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(thalomid)和tnp-470。非受体激酶血管生成抑制剂还可与本发明的化合物一起使用。血管生成通常与erbb21egfr信号传导有关，因为已证明erbb2和egfr的抑制剂能抑制血管生成，主要是vegf的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可以与本发明的化合物联合使用。例如，不识别vegfr(受体酪氨酸激酶)但结合配体的抗-vegf抗体；将抑制血管生成的整合素(αβ3)的小分子抑制剂；内皮抑素和血管抑素(非-rtk)，同样被证明可与本发明公开的化合物联合使用。(参见brunscj等人(2000),cancerres.,60:2926-2935；schreiberab,winklerme和derynckr.(1986),science,232:1250-1253；yenl等人(2000),oncogene19:3460-3469)。靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的第一药剂包括，例如，磷酸酶1、磷酸酶2a或cdc25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸，α-、γ-或δ-生育酚，或α-、γ-或δ-生育三烯酚。环加氧酶抑制剂包括但不限于，例如，cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(celebrex)、罗非昔布(vioxx)、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如，5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸和罗美昔布。作为乙酰肝素酶抑制剂的第一药剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，包括但不限于pi-88。生物反应调节剂包括淋巴因子和干扰素，例如，干扰素γ。ras致癌同种型的抑制剂包括h-ras、k-ras、n-ras和靶向、降低或抑制ras的致癌活性的其他化合物。法尼基转移酶抑制剂包括但不限于，例如，l-744832、dk8g557和r115777(zarnestra)。作为端粒酶抑制剂的第一药剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶素。甲硫氨酸氨肽酶抑制剂为，例如靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物是，例如，bengamide或其衍生物。作为抗增殖抗体的第一药剂包括但不限于，曲妥珠单抗(赫赛汀tm)、曲妥珠单抗-dm1、爱必妥、贝伐珠单抗(阿瓦斯丁tm)、利妥昔单抗pro64553(抗-cd40)和2c4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体，和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性。作为与本发明的化合物联合使用的抗白血病化合物的第一药剂包括，例如，ara-c，嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物，6-巯基嘌呤(6-mp)和磷酸氟达拉滨。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的化合物，如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)，抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。特定的hdac抑制剂包括ms275、saha、fk228(原fr901228)、制滴菌素a和在us6,552,065中公开的化合物，特别是n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐，和n-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1/-/-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐，例如乳酸盐。作为促生长素抑制素受体拮抗剂的第一药剂包括靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，诸如奥曲肽和som230(帕瑞肽)。损伤肿瘤细胞的方法包括诸如电离辐射的方法，例如，以电磁射线(如x-射线和γ射线)或粒子(如α粒子和β粒子)发生的电离辐射。电离辐射在放射治疗中提供但并不限于放射治疗，且为本领域已知的。参见hellman,principlesofradiationtherapy,cancer,inprinciplesandpracticeofoncology,devita等人,编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。edg粘合剂包括调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如fty720。作为核糖核苷酸还原酶抑制剂的第一药剂包括嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于，氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-c)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是针对all与ara-c联用)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂为例如，羟基脲或2-羟基-1/-/-异吲哚-1,3-二酮衍生物，诸如在nandy等人,actaoncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中提到的pl-1、pl-2、pl-3、pl-4、pl-5、pl-6、pl-7或pl-8。作为s-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂的第一药剂包括但不限于在us5,461,076中所公开的化合物。作为第一药剂尤其还包括那些在wo98/35958中所公开的化合物、蛋白质或vegf的单克隆抗体，例如，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如，琥珀酸盐，或在wo00/09495、wo00/27820、wo00/59509、wo98/11223、wo00/27819和ep0769947中所公开的；由prewett等人,cancerres,第59卷,第5209-5218页(1999)；yuan等人,procnatlacadsciusa,第93卷,第14765-14770页(1996)；zhu等人,cancerres,第58卷,第3209-3214页(1998)；和mordenti等人,toxicolpathol,第27卷,第1期,第14-21页(1999)；在wo00/37502和wo94/10202中所述的那些；由o'reilly等人，cell，第79卷，第315-328页(1994)所述的血管抑素；由o'reilly等人，cell，第88卷，第277-285页(1997)所述的内皮抑素；氨茴酸酰胺；zd4190；zd6474；su5416；su6668；贝伐珠单抗；或抗-vegf抗体或抗vegf受体抗体，例如，rhumab和rhufab，vegf适体，例如，macugon；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2iggi抗体、angiozyme(rpi4610)和贝伐珠单抗(阿瓦斯丁tm)。可使用其他可调节凋亡的化合物(例如，bcl-2抑制剂)作为第一药剂。作为铂配位络合物的第一药剂包括与dna相互作用的非时相特异性抗癌剂。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与dna形成链内和链间交联，导致对肿瘤不利的生物效应。铂配位络合物的实例包括但不限于，顺铂和卡铂。顺铂，顺式-二胺二氯铂，作为可注射溶液可在市场上购买到。顺铂主要用于转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌的治疗。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，肾毒性可通过水化和利尿作用得到控制。卡铂，[1,1-环丁烷-二羧酸酯(2-)-o,o']二氨基合铂，作为可注射溶液可在市场上购买到。卡铂主要用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。作为烷化剂的第一药剂包括非时相特异性抗癌剂和强亲电子剂。通常，烷化剂经由烷基化通过dna分子的亲核部分如磷酸基、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基与dna形成共价键。这种烷基化破坏核酸的功能而导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于，诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥的氮芥；诸如白消安的烷基磺酸盐；诸如卡莫司汀的亚硝基脲类；和诸如达卡巴嗪的三氮烯类。环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷环2-氧化物一水合物，作为可注射溶液或片剂可在市场上购买到。环磷酰胺适用于作为单一药剂或与其他化学治疗剂联合用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的治疗。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-l-苯丙氨酸，作为可注射溶液或片剂可在市场上购买到。美法仑适用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息治疗。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，作为片剂可在市场上购买到。苯丁酸氮芥适用于慢性淋巴性白血病和诸如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病的恶性淋巴瘤的姑息治疗。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，作为片剂可在市场上购买到。白消安适用于慢性髓性白血病的姑息治疗。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，作为以单一小瓶的冻干物质可在市场上购买到。卡莫司汀作为单一药剂或与其他药剂联合，适用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息治疗。延迟性骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，作为以单一小瓶物质可在市场上购买到。达卡巴嗪适用于转移性恶性黑素瘤的治疗以及与其他药剂联合用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。作为抗生素抗肿瘤剂的第一药剂包括非时相特异性药剂，其结合或嵌入dna中。通常，此作用会导致稳定的dna复合物或链断裂，这破坏了核酸的正常功能而导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤剂的实例包括，但不限于，诸如放线菌素d的放线菌素、诸如柔红霉素和多柔比星的蒽环类药物(anthracyclins)和博来霉素。放线菌素d也称为更生霉素，作为以可注射形式可在市场上购买到。放线菌素d适用于维耳姆斯瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素d最常见的剂量限制性副作用。柔红霉素，(8s-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-l-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，作为以脂质体注射形式或作为注射剂可在市场上购买到。柔红霉素适用于急性非淋巴细胞性白血病和晚期hiv相关的卡波西肉瘤的治疗中的缓解诱导。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。多柔比星，(8s,10s)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-l-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，作为或以可注射形式可在市场上购买到。多柔比星主要适用于急性淋巴细胞白血病和急性髓母细胞白血病的治疗，但在某些实体瘤和淋巴瘤的治疗中也是有用的成分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。博来霉素，从轮枝链霉菌(streptomycesverticillus)菌株中分离的细胞毒性糖肽类抗生素的混合物，作为可从市场上购买到。博来霉素作为单一药剂或与其他药剂联合适用于鳞状细胞癌、淋巴瘤、睾丸癌的姑息治疗。肺毒性和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。作为激素和激素类似物的第一药剂是用于治疗癌症的有用化合物，其中该激素与癌症的生长和/或缺乏生长之间存在关系。用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于，肾上腺皮质类固醇，如泼尼松和泼尼松龙，其可用于儿童中的恶性淋巴瘤和急性白血病的治疗；氨鲁米特和其他芳香酶抑制剂，如氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、福美司坦、阿他美坦和依西美坦，它们用于肾上腺皮质癌和含有雌激素受体的激素依赖性乳腺癌的治疗；孕酮，如醋酸甲地孕酮，它们用于激素依赖型乳腺癌和子宫内膜癌的治疗；雌激素、雄激素和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和5α-还原酶，如非那雄胺和度他雄胺，它们用于前列腺癌和良性前列腺肥大的治疗；抗雌激素，如氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(serms)，如在美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些，它们用于激素依赖性乳腺癌和其他易感癌症的治疗；以及促性腺素释放激素(gnrh)及其类似物，其刺激促黄体生成激素(lh)和/或促卵泡激素(fsh)的释放，用于前列腺癌的治疗，例如lhrh激动剂和拮抗剂，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林和亮丙瑞林(luprolide)。sh2/sh3域阻滞剂是破坏包括pi3-kp85亚基、src家族激酶、衔接分子(shc、crk、nck、grb2)和ras-gap在内的多种酶或衔接蛋白中的sh2或sh3域结合的药剂。在smithgall,t.e.(1995),journalofpharmacologicalandtoxicologicalmethods.34(3)125-32中讨论了sh2/sh3域作为抗癌药物的靶标。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括map激酶级联阻滞剂，其包括raf激酶(rafk)、丝裂原或胞外调节激酶(mek)和胞外调节激酶(erk)的阻滞剂；以及蛋白激酶c家族成员阻滞剂，包括pkc(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻滞剂。ikb激酶家族(ikka、ikkb)、pkb家族激酶、akt激酶家族成员和tgfβ受体激酶。这样的丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于yamamoto,t.,taya,s.,kaibuchi,k.,(1999),journalofbiochemistry.126(5)799-803；brodt,p,samani,a.和navab,r.(2000),biochemicalpharmacology,60.1101-1107；massague,j.,weis-garcia,f.(1996)cancersurveys.27:41-64；philip,p.a.和harris,a.l.(1995),cancertreatmentandresearch.78:3-27，lackey,k.等人bioorganicandmedicinalchemistryletters,(10),2000,223-226；美国专利no.6,268,391；和martinez-iacaci,l.,等人,int.j.cancer(2000),88(1),44-52中。也有利地与本发明的方法一起使用的是肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶c阻滞剂和肌醇类似物。此类信号抑制剂描述于powis,g.和kozikowskia.,(1994)newmoleculartargetsforcancerchemotherapy,paulworkman和davidkerr编,crcpress1994,london。另一组可用作第一药剂的抑制剂是诸如ras癌基因抑制剂的信号转导途径抑制剂。此类抑制剂包括法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和caax蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。此类抑制剂已经显示阻滞含有野生型突变ras的细胞中的ras活化，从而起到抗增殖剂的作用。ras癌基因抑制在scharovsky,o.g.,rozados,v.r.,gervasoni,s.i.matar,p.(2000),journalofbiomedicalscience.7(4)292-8；ashby,m.n.(1998),currentopinioninlipidology.9(2)99-102；和biochim.biophys.acta,(19899)1423(3):19-30中讨论。对于自身免疫性疾病的治疗而言，本发明的治疗方法可用包括但不限于和的常开药物来实施。对于呼吸系统疾病的治疗而言，本发明的治疗方法可用包括但不限于包括但不限于和的常开药来实施。mtor抑制剂化合物用于本发明的mtor抑制剂可以是本领域已知的任何mtor抑制剂，并且可以包括当向患者施用时在患者中导致对mtor的抑制的任何化学实体。mtor抑制剂可以通过任何生物化学机制抑制mtor，包括atp结合位点处的竞争、mtor激酶催化部位其他位点处的竞争、非竞争性抑制、不可逆抑制(例如共价蛋白质修饰)或以引起mtor激酶活性抑制的方式调节其他蛋白质亚基或结合蛋白质与mtor激酶的相互作用(例如调节mtor与fkbp12、gβl、(mlst8)、raptor(mkog1)或rictor(mavo3)的相互作用)。mtor抑制剂的具体实例包括：雷帕霉素；其他雷帕霉素大环内酯或雷帕霉素类似物、衍生物或前药；rad001(也称为依维莫司，rad001是烷基化的雷帕霉素(40-o-(2-羟乙基)-雷帕霉素)，公开于美国专利no.5,665,772；novartis)；cci-779(也称为坦罗莫司，cci-779是雷帕霉素的酯(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙酸的42-酯)，公开于美国专利no.5,362,718；wyeth)；ap23573或ap23841(ariadpharmaceuticals)；abt-578(40-表-(四唑基)-雷帕霉素；abbottlaboratories)；ku-0059475(kuduspharmaceuticals)；和tafa-93(雷帕霉素前药；isotechnika)。本领域已知的雷帕霉素类似物和衍生物的实例包括在美国专利no.6,329,386；6,200,985；6,117,863；6,015,815；6,015,809；6,004,973；5,985,890；5,955,457；5,922,730；5,912,253；5,780,462；5,665,772；5,637,590；5,567,709；5,563,145；5,559,122；5,559,120；5,559,119；5,559,112；5,550,133；5,541,192；5,541,191；5,532,355；5,530,121；5,530,007；5,525,610；5,521,194；5,519,031；5,516,780；5,508,399；5,508,290；5,508,286；5,508,285；5,504,291；5,504,204；5,491,231；5,489,680；5,489,595；5,488,054；5,486,524；5,486,523；5,486,522；5,484,791；5,484,790；5,480,989；5,480,988；5,463,048；5,446,048；5,434,260；5,411,967；5,391,730；5,389,639；5,385,910；5,385,909；5,385,908；5,378,836；5,378,696；5,373,014；5,362,718；5,358,944；5,346,893；5,344,833；5,302,584；5,262,424；5,262,423；5,260,300；5,260,299；5,233,036；5,221,740；5,221,670；5,202,332；5,194,447；5,177,203；5,169,851；5,164,399；5,162,333；5,151,413；5,138,051；5,130,307；5,120,842；5,120,727；5,120,726；5,120,725；5,118,678；5,118,677；5,100,883；5,023,264；5,023,263；和5,023,262中描述的那些化合物；所有这些专利均通过引用并入本文。雷帕霉素衍生物还公开于例如wo94/09010、wo95/16691、wo96/41807或wo99/15530，其通过引用并入本文。这些类似物和衍生物包括32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(s或r)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(s或r)-二氢-40-o-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(s)-二氢-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物还可包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如wo98/02441和wo01/14387所公开的(例如ap23573、ap23464、ap23675或ap23841)。雷帕霉素衍生物的进一步实例是以比欧莫司-7或比欧莫司-9(biolimusa9tm)(biosensorsinternational,singapore)之名公开的那些衍生物。任意上述的雷帕霉素类似物或衍生物可以通过如上述参考文献中描述的流程很容易地制备。在本文描述的发明中有用的mtor抑制剂的其他实例包括在us7700594和us7651687中公开和请求保护的那些mtor抑制剂，是通过结合并直接抑制mtorc1和mtorc2激酶两者而抑制mtor的一系列化合物。采用通过结合并直接抑制mtorc1和mtorc2激酶两者而抑制mtor的任意化合物，例如其结构在本文公开的那些化合物，可以得到类似的结果。通过采用对mtorc1与mtorc2复合物中的raptor或rictor蛋白质两者之一具有特异性的抗体进行免疫沉淀-激酶试验(此类试验的一个实例参见jacinto,e.等人(2004)naturecellbiol.6(11):1122-1128)来确定其他这样的化合物抑制mtorc1和mtorc2激酶两者活性的能力，可以很容易地对其他这样的化合物进行鉴定。为双重pi3k/mtor激酶抑制剂的mtor抑制剂(诸如例如fan,q-w等人(2006)cancercell9:341-349和knight,z.a.等人(2006)cell125:733-747中描述的化合物pi-103)在本文描述的发明中也是有用的。在一些实施方案中，mtor抑制剂对mtor的抑制能力以ic50值表示。如本文使用的，术语“ic50”是指抑制剂在抑制生物功能或生化功能时的最大半数抑制浓度。这种定量量度指示需要多少特定抑制剂才能抑制给定的生物过程(或过程的组成部分，即，酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半。换句话说，它是物质的最大半数(50％)抑制浓度(ic)(50％ic或ic50)。ec50是指在体内获得最大效应的50％所需的血浆浓度。可通过测定和构建剂量-响应曲线和检测不同浓度的抑制剂对逆转激动剂活性的效果来确定ic50。在进行这些测定中有用的体外试验被称作“体外激酶试验”。在一些实施方案中，体外激酶试验包括使用标记的atp作为磷酸供体(phosphodonor)，并在激酶反应之后在合适的过滤器上捕获底物肽。通过例如包括三氯乙酸沉淀和充分洗涤的各种技术，使未反应的标记atp及代谢物从放射性肽底物中解析出来。加入若干带正电的残基允许在磷酸纤维素纸上进行捕获，随后进行洗涤。掺入到底物肽内的放射性通过闪烁计数来检测。该试验相对简单、适度灵敏，且肽底物可在序列和浓度方面进行调整以满足试验要求。其他示例性的激酶试验在美国专利号5,759,787和美国申请序列号12/728,926中详细描述，两者均通过引用并入本文。本发明方法中使用的mtor抑制剂通常对靶分子具有高度选择性。一方面，mtor抑制剂结合并直接抑制mtorc和mtorc2两者。这种能力可采用本领域已知的或本文所述的任何方法来确定。例如，mtorc1和/或mtorc2活性的抑制可通过pi3k/akt/mtor途径的信号转导的减少来确定。可利用众多的读取信息(readouts)来建立该信号传导途径的输出的减少。一些非限制的示例性读取信息包括(1)akt在包括但不限于s473和t308的残基处的磷酸化的降低；(2)如通过包括但不限于foxo1/o3at24/32、gsk3α/βs21/9和tsc2t1462的akt底物的磷酸化的降低所证明的，akt激活的降低；(3)包括但不限于核糖体s6s240/244、70s6kt389和4ebp1t37/46的mtor下游信号分子的磷酸化的降低；(4)细胞增殖的抑制，该细胞包括但不限于正常或赘生性细胞、鼠胚胎成纤维细胞、白血病胚细胞、肿瘤干细胞和介导自身免疫反应的细胞；(5)细胞凋亡或细胞周期停滞的诱导(例如，g1期的细胞的积累)；(6)细胞趋化性的降低；和(7)4ebp1与eif4e结合的增加。mtor以两种类型的复合物存在，即含有raptor亚单位的mtorc1和含有rictor的mtorc2。正如本领域所知的，“rictor”是指具有人类基因座5p13.1的细胞生长调节蛋白质。这些复合物得到不同的调控且具有不同的底物谱。例如，mtorc1将s6激酶(s6k)和4ebp1磷酸化，促进增加的翻译和核糖体的生物合成(biogeneis)以促进细胞生长和细胞周期进程。s6k也在反馈途径中起减弱pi3k/akt激活的作用。因此，mtorc1的抑制(例如，通过如本文讨论的生物活性剂)导致了4ebp1的活化，从而导致rna翻译的抑制(例如，降低)。mtorc2通常对雷帕霉素和选择性抑制剂不敏感。mtorc2被认为通过使一些agc激酶如akt的c-端疏水性基序磷酸化而调节生长因子信号传导。在许多细胞环境下，akt的s473位点的磷酸化需要mtorc2。因此，mtorc1活性部分地由akt控制，而akt本身部分地由mtorc2控制。pi3k的生长因子刺激通过在两个关键位点s473和t308的磷酸化而引起akt的激活。据报道，akt的完全激活需要s473和t308两者的磷酸化。活性akt以多种方式促进细胞存活和增殖，包括抑制凋亡、促进葡萄糖摄取和改变细胞代谢。在akt上的两个磷酸化位点中，由pdk1介导的t308处的激活环磷酸化被认为对激酶活性是必不可少的，而s473处的疏水性基序磷酸化提高了akt激酶活性。akt磷酸化的抑制可用本领域已知的或本文描述的任何方法来确定。代表性的试验包括但不限于利用识别特定磷酸化蛋白质的抗体如抗磷酸络氨酸抗体的免疫印迹法和免疫沉淀法。基于细胞的elisa试剂盒对激活的(在s473处磷酸化的)akt相对于总akt蛋白质的量进行定量，也是可以获得的(superarraybiosciences)。选择性mtor抑制也可通过mtor基因、其下游信号基因的表达水平(例如通过rt-pcr)或与其他pi3-激酶或蛋白激酶相比的蛋白质表达水平(例如通过免疫细胞化学、免疫组织化学、western印迹法)来确定。用于建立mtorc1和/或mtorc2的选择性抑制的基于细胞的试验可采用多种形式。这通常将取决于研究中的生物活性和/或信号转导读取信息。例如，药剂抑制mtorc1和/或mtorc2而使下游底物磷酸化的能力可通过本领域已知的多种类型的激酶试验来确定。代表性的试验包括但不限于利用识别磷酸化蛋白质的抗体如抗磷酸酪氨酸抗体、抗磷酸丝氨酸抗体或抗磷酸苏氨酸抗体的免疫印迹法和免疫沉淀法。或者，可使用特异性识别激酶底物的特定磷酸化形式的抗体(例如，抗磷酸akts473抗体或抗磷酸aktt308抗体)。此外，激酶活性可通过诸如alphascreentm(可获自perkinelmer)和etagtm测定(chan-hui,等人(2003)clinicalimmunology111:162-174)等高通量化学发光测定来检测。另一方面，可使用诸如在磷流(phosflow)实验中描述的流式细胞术等单细胞分析来测量在混合细胞群体中多个下游mtor底物的磷酸化。免疫印迹法和磷流法的一个优点是可同时测量多个激酶底物的磷酸化。这提供了可同时测量功效和选择性的优势。例如，可使细胞与各种浓度的mtor抑制剂接触，并且可测量mtor和其他激酶的底物的磷酸化水平。一方面，在被称作“全面激酶调查”的试验中对大量激酶底物进行分析。选择性的mtor抑制剂预计抑制mtor底物的磷酸化，而不抑制其他激酶的底物的磷酸化。或者，选择性的mtor抑制剂可通过诸如反馈回路或冗余等预期或非预期机制来抑制其他激酶的底物的磷酸化作用。mtorc1和/或mtorc2的抑制效果可通过细胞集落形成试验或其他形式的细胞增殖试验来确立。大量的细胞增殖试验在本领域中可以获得，并且其中许多试验可作为试剂盒获得。细胞增殖试验的非限制性实例包括检测氚代胸腺嘧啶摄取试验、brdu(5'-溴代-2'-脱氧尿苷)摄取(calibochem销售的试剂盒)、mts摄取(promega销售的试剂盒)、mtt摄取(caymanchemical销售的试剂盒)、染料摄取(invitrogen销售)。凋亡和细胞周期停滞分析可用本文例举的任何方法以及本领域已知的其他方法进行。已经设计了许多不同的方法来检测凋亡。示例性的分析包括但不限于tunel(tdt介导的dutp切口末端标记)分析、isel(原位末端标记)和用于在细胞群体或单个细胞中检测dna断裂的dna阶梯分析、测量质膜改变的膜联蛋白-v分析、诸如p53和fas等凋亡相关蛋白质的检测。基于细胞的试验通常如下进行：将靶细胞(例如，在培养基中)暴露于作为潜在的mtorc1和/或mtorc2选择性抑制剂的测试化合物，然后再对研究中的读取信息进行分析。根据候选mtor抑制剂的性质，可将它们直接加入到细胞中或与载体一起加入。例如，当药剂为核酸时，可通过本领域熟知的方法将其加入到细胞培养物中，这些方法包括但不限于磷酸钙沉淀、显微注射或电穿孔。或者，可将核酸引入表达载体或插入载体中以供引入细胞中。含有启动子和多核苷酸可有效连接于其中的克隆位点的载体是本领域熟知的。这些载体能够在体外或体内转录rna，且可从诸如stratagene(lajolla,ca)和promegabiotech(madison,wi)等来源购买。为了优化表达和/或体外转录，可能有必要去除、增加或改变克隆的5’和/或3’非翻译部分，以消除额外的、潜在的不适合的替代翻译起始密码子或可能在转录或翻译水平上干扰或减少表达的其他序列。或者，共有核糖体结合位点可直接插入起始密码子的5’端来提高表达。载体的实例有病毒如杆状病毒和逆转录酶病毒、噬菌体、腺病毒、腺相关病毒、粘粒、质粒、真菌载体和本领域中通常使用的其他重组载体，已描述了它们在多种真核和原核宿主中的表达，并且它们可用于基因治疗以及简单的蛋白质表达。其中有几种非病毒载体，包括dna/脂质体复合物，和靶向的病毒蛋白dna复合物。为了增强向细胞的递送，本发明的核酸或蛋白质可与结合细胞表面抗原的抗体或其结合片段偶联。还包含靶向抗体或其片段的脂质体可在本发明的方法中使用。其他生物学上可接受的载体可连同本发明化合物一起使用，包括例如在remington'spharmaceuticalsciences,第19版(2000)中所述的那些载体。其他用于确定药剂对细胞周期进程的效果的、基于细胞的试验的方法在us7612189中有所描述，其通过引用并入本文。在实施本发明的方法时，靶细胞可以是任何表达pi3-激酶α、mtorc1、mtorc2和/或akt的细胞。其增殖可被抑制的特定细胞类型的非限制实例包括成纤维细胞、骨骼组织(骨和软骨)的细胞、上皮组织(例如肝、肺、乳腺、皮肤、膀胱和肾)的细胞、心脏和平滑肌细胞、神经细胞(神经胶质和神经元)、内分泌细胞(肾上腺、垂体、胰岛细胞)、黑素细胞和许多不同类型的造血细胞(例如，b细胞或t细胞谱系的细胞及其对应的干细胞、成淋巴细胞)。同样感兴趣的有表现出肿瘤倾向或表型的细胞。特别感兴趣的是差别表达(过度表达或表达不足)致病基因的细胞类型。涉及基因异常功能的疾病类型包括但不限于自身免疫性疾病、癌症、肥胖、高血压、糖尿病、神经元和/或肌肉退行性疾病、心脏疾病、内分泌紊乱及其任意组合。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以如下ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者：约1nm、2nm、5nm、7nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、120nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、225nm、250nm、275nm、300nm、325nm、350nm、375nm、400nm、425nm、450nm、475nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm或500μm或更低，并且所述ic50值比其针对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的所有其他i型pi3-激酶的ic50值至少低2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约200、100、75、50、25、10、5、1或0.5nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。在一种情况下，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约100nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。作为另一个实例，如在体外激酶试验中所确定的，mtor抑制剂以约10nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。在一些实施方案中，本发明提供了mtor抑制剂的应用，其中如在体外激酶试验中所确定的，该mtor抑制剂直接结合并以约为或小于预定值的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者。在一些实施方案中，该mtor抑制剂以如下ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者：约1nm或更低、2nm或更低、5nm或更低、7nm或更低、10nm或更低、20nm或更低、30nm或更低、40nm或更低、50nm或更低、60nm或更低、70nm或更低、80nm或更低、90nm或更低、100nm或更低、120nm或更低、140nm或更低、150nm或更低、160nm或更低、170nm或更低、180nm或更低、190nm或更低、200nm或更低、225nm或更低、250nm或更低、275nm或更低、300nm或更低、325nm或更低、350nm或更低、375nm或更低、400nm或更低、425nm或更低、450nm或更低、475nm或更低、500nm或更低、550nm或更低、600nm或更低、650nm或更低、700nm或更低、750nm或更低、800nm或更低、850nm或更低、900nm或更低、950nm或更低、1μm或更低、1.2μm或更低、1.3μm或更低、1.4μm或更低、1.5μm或更低、1.6μm或更低、1.7μm或更低、1.8μm或更低、1.9μm或更低、2μm或更低、5μm或更低、10μm或更低、15μm或更低、20μm或更低、25μm或更低、30μm或更低、40μm或更低、50μm或更低、60μm或更低、70μm或更低、80μm或更低、90μm或更低、100μm或更低、200μm或更低、300μm或更低、400μm或更低或500μm或更低。在一些实施方案中，该mtor抑制剂以如下ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者：约1nm或更低、2nm或更低、5nm或更低、7nm或更低、10nm或更低、20nm或更低、30nm或更低、40nm或更低、50nm或更低、60nm或更低、70nm或更低、80nm或更低、90nm或更低、100nm或更低、120nm或更低、140nm或更低、150nm或更低、160nm或更低、170nm或更低、180nm或更低、190nm或更低、200nm或更低、225nm或更低、250nm或更低、275nm或更低、300nm或更低、325nm或更低、350nm或更低、375nm或更低、400nm或更低、425nm或更低、450nm或更低、475nm或更低、500nm或更低、550nm或更低、600nm或更低、650nm或更低、700nm或更低、750nm或更低、800nm或更低、850nm或更低、900nm或更低、950nm或更低、1μm或更低、1.2μm或更低、1.3μm或更低、1.4μm或更低、1.5μm或更低、1.6μm或更低、1.7μm或更低、1.8μm或更低、1.9μm或更低、2μm或更低、5μm或更低、10μm或更低、15μm或更低、20μm或更低、25μm或更低、30μm或更低、40μm或更低、50μm或更低、60μm或更低、70μm或更低、80μm或更低、90μm或更低、100μm或更低、200μm或更低、300μm或更低、400μm或更低或500μm或更低，且该mtor抑制剂对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的一种或更多种i型pi3-激酶基本上无活性。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，该mtor抑制剂以约10nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者，并且该化合物(例如，mtor抑制剂)对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的一种或更多种i型pi3-激酶基本上无活性。如本文使用的，术语“基本上无活性”是指这样一种抑制剂：如通过体外酶测定法(例如，体外激酶试验)所确定的，其对其靶标的活性的抑制小于在不存在该抑制剂时最大活性的约1％、5％、10％、15％或20％。在其他实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，该mtor抑制剂以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者，并且所述ic50值比其针对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的所有其他i型pi3激酶的ic50值至少低2、5、10、15、20、50、100或1000倍。例如，如在体外激酶试验中所确定的，该mtor抑制剂以约100nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者，并且所述ic50值比其针对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的所有其他i型pi3-激酶的ic50值至少低5倍。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，该mtor抑制剂以约100nm或更低的ic50值抑制mtorc1和mtorc2两者，并且所述ic50值比其针对选自pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ的所有其他i型pi3-激酶的ic50值至少低5倍。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，本发明中使用的mtor抑制剂以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nm或更低的ic50值选择性地抑制mtorc1和mtorc2之一。例如，如在体外激酶试验中所确定的，在本发明的方法中使用的mtor抑制剂以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nm或更低的ic50值选择性地抑制mtorc1。例如，已表明雷帕霉素和雷帕霉素衍生物或类似物主要抑制mtorc1而非mtorc2。合适的mtorc1抑制剂化合物包括，例如，西罗莫司(雷帕霉素)、地磷莫司(ap23573，mk-8669)、依维莫司(rad-001)、坦罗莫司(cci-779)、唑罗莫司(abt-578)和比欧莫司a9(乌米莫司)。适用于本发明方法中的mtor抑制剂可选自多种类型的分子。例如，抑制剂可以是生物或化学化合物，如简单或复杂的有机或无机分子、肽、肽模拟物、蛋白质(例如抗体)、脂质或多核苷酸(例如小干扰rna、微小rna、反义物、适体、核酶或三股螺旋)。适用于本发明方法中的化学化合物的一些示例性类别在以下部分详细描述。细胞靶标的选择性抑制作为治疗由该靶标介导的疾病状况的方法的优势是多方面的。因为健康细胞依赖于癌症中激活的信号传导途径得以存活，所以在癌症治疗过程中对这些途径的抑制会导致有害的副作用。为使治疗癌症的方法获得成功而不对健康细胞产生过多损害，需要针对一种或更多种异常信号传导组分的极高度的特异性。此外，癌细胞可依赖于过度活跃的信号传导得以存活(称为癌基因成瘾性假说)。以这种方式，频繁地观察到癌细胞通过针对克服药物效果的相同途径中的突变进行选择而适应药物对异常信号传导组分的抑制。因此，如果癌症治疗针对整个信号传导途径，或针对信号传导途径内的多于一种组分，则其可能更成功地克服抗药性的问题。mtor信号传导的一种主要下游效应物为akt丝氨酸/苏氨酸激酶。akt具有被称为ph结构域或血小板白细胞c激酶底物同源性结构域(pleckstrinhomologydomain)的蛋白质结构域，该结构域以高亲和力结合至磷酸肌醇。至于akt的ph结构域，其结合pip3(磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸，ptdins(3,4,5)p3)或pip2(磷脂酰肌醇(3,4)-二磷酸，ptdins(3,4)p2)。pi3k响应于来自化学信使(如结合至g蛋白偶联受体或受体酪氨酸激酶的配体)的信号使pip2磷酸化。通过pi3k的磷酸化将pip2转化成pip3，从而将akt募集到细胞膜，在细胞膜处，它被mtorc2在丝氨酸473(s473)处磷酸化。在另一位点苏氨酸308(t308)处对akt的磷酸化不直接依赖于mtorc2，而是需要pi3k活性。因此，通过检查缺乏mtorc2活性的细胞中akt苏氨酸308的磷酸化状态可将pi3k对akt的活性与mtor活性分离。一方面，本发明提供了式i的mtor抑制剂化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x1为n或c-e1，x2为n或c，x3为n或c，x4为c-r9或n，x5为n或c-e1，x6为c或n，且x7为c或n；且其中没有超过两个氮环原子相邻；r1为h、–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；m1为5、6、7、8、9或10元环系，其中该环系为单环或双环，被r5取代且此外任选地被一个或更多个–(w2)k–r2取代；每个k为0或1；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、-ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个均为未取代的，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-oh、-r31、-cf3、-ocf3、-or31、-o-芳基、-nr31r32、-nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或-c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；r31、r32和r33各自独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0-2c1-10烷基、–s(o)0-2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子之外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8各自独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除氢之外其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6所取代；r6为卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；并且r9为h、卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。m1为5、6、7、8、9或10元环系，其中该环系为单环或双环。单环m1环为未取代的或被一个或更多个r5取代基(包括0、1、2、3、4或5个r5取代基)所取代。在一些实施方案中，单环m1环为芳香环(包括苯基)或芳香杂环(包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。单环m1环可以是5或6元环(包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。在一些实施方案中，m2是含有一个杂原子的五元芳香杂环基团，其中杂原子为n、s或o。在另一实施方案中，m2为含有两个杂原子的五元芳香杂环基团，其中杂原子为氮和氧或氮和硫。双环m1环为未取代的或被一个或更多个r5取代基(包括0、1、2、3、4、5、6或7个r5取代基)所取代。双环m1环为7、8、9或10元芳香环或芳香杂环。芳族双环m1环的实例包括萘基。在其他实施方案中，双环m1环为芳香杂环，且包括但不限于苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基和苯并咪唑基。本发明还提供了其中m1为具有式m1-a或式m1-b结构的部分的化合物：其中w1、w2和w7独立地为n或c-r5；w4和w10独立地为n-r5、o或s；w6和w8独立地为n或c-r5；w5和w9独立地为n或c-r2；且w3为c或n，条件为没有超过两个n和/或n-r5相邻且没有两个o或s相邻。在本发明的一些实施方案中，式m1-a的m1部分是式m1-a1、式m1-a2、式m1-a3或式m1-a4的部分：其中w4为n-r5、o或s；w6为n或c-r5，且w5为n或c-r2。式m1-a的m1部分的一些非限制性实例包括：其中r5为–(w1)k–r53或r55；每个k独立地为0或1，n为0、1、2或3，且–(w1)k–r53和r55如上所述定义。在本发明的其他实施方案中，式m1-b的m1部分是式m1-b1、式m1-b2、式m1-b3或式m1-b4的部分：其中w10为n-r5、o或s，w8为n或c-r5，且w5为n或c-r2。式m1-b的m1部分的一些非限制性实例包括：其中r′5为–(w1)k–r53或r55；k为0或1，n为0、1、2或3，且–(w1)k–r53和r55如上所述定义。本发明还提供了其中m1为具有式m1-c或式m1-d结构的部分的化合物：其中w12、w13、w14和w15独立地为n或c-r5；w11和w18独立地为n-r5、o或s；w16和w17独立地为n或c-r5；条件为没有超过两个n相邻。在本发明的其他实施方案中，式m1-c或式m1-d的m1部分为式m1-c1或式m1-d1的部分：其中w11和w18为n-r5、o或s；且w16和w17为n或c-r5。式m1-c和式m1-d的m1部分的一些非限制性实例包括：其中r′5为–(w1)k–r53或r55；k为0或1，且–(w1)k–r53和r55如上所述定义。本发明还提供了其中m1为具有式m1-e结构的部分的化合物：其中x11、x12、x13、x14、x15、x16和x17独立地为n或c-r5；条件为没有超过两个n相邻。在本发明的一些实施方案中，具有式m1-e结构的m1部分为具有式m1-e1、m1-e2、m1-e3、m1-e4、m1-e5、m1-e6、m1-e7或m1-e8结构的部分：在本发明的一些实施方案中，具有式m1-e结构的m1部分为具有以下结构的部分：式m1-e的m1部分的一些非限制性实例包括：其中r′5为–(w1)k–r53或r55；k为0或1，n为0、1、2或3，且–(w1)k–r53或r55如上所述定义。在一些实施方案中，k为0，且r5为r53。在一些实施方案中，r53为氢、未取代的或取代的c1-c10烷基(包括但不限于-ch3、-ch2ch3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代的或取代的c3-c8环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在其他实施方案中，r53为单环或双环芳基，其中r53芳基为未取代的或取代的。芳基的一些实例包括但不限于苯基、萘基或芴基。在一些其他实施方案中，r53为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基r53包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基r53包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基及嘌呤基。此外，r53可以是烷基环烷基(包括但不限于环丙基乙基、环戊基乙基和环丁基丙基)、-烷基芳基(包括但不限于苄基、苯乙基和苯基萘基)、-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基甲基、吡咯基乙基和咪唑基丙基)或-烷基杂环基(非限制性实例为吗啉基甲基、1-哌嗪基甲基及氮杂环丁基丙基)。对于烷基环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或-烷基杂环基中的每一个，该部分通过该部分的烷基部分与m1相连。在其他实施方案中，r53为未取代的或取代的c2-c10烯基(包括但不限于烯基，如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的c2-c10炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。进一步的实施方案提供了r53，其中r53为烯基芳基、烯基杂芳基、烯基杂烷基或烯基杂环基，其中烯基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基中的每一个如本文所述，且其中烯基芳基、烯基杂芳基、烯基杂烷基或烯基杂环基部分通过烯基连接到m1上。一些非限制性实例包括苯乙烯基、3-吡啶基烯丙基、2-甲氧基乙氧基乙烯基和3-吗啉基烯丙基。在其他实施方案中，r53为-炔基芳基、-炔基杂芳基、-炔基杂烷基、-炔基杂环基、-炔基环烷基或-炔基c3-8环烯基，其中炔基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基中的每一个如本文所述，且其中炔基芳基、炔基杂芳基、炔基杂烷基或炔基杂环基部分通过炔基与m1相连。或者，r53为-烷氧基烷基、-烷氧基烯基或-烷氧基炔基，其中烷氧基、烷基、烯基和炔基中的每一个如本文所述，且其中-烷氧基烷基、-烷氧基烯基或-烷氧基炔基部分通过烷氧基与m1相连。在其他实施方案中，r53为-杂环基烷基、-杂环基烯基或-杂环基炔基，其中杂环基、烷基、烯基或炔基如本文所述，且其中-杂环基烷基、-杂环基烯基或-杂环基炔基通过该部分的杂环基部分与m1相连。此外，r53可为芳基-烯基、芳基-炔基或芳基-杂环基，其中芳基、烯基、炔基或杂环基如本文所述，且其中芳基-烯基、芳基-炔基或芳基-杂环基部分通过该部分的芳基部分与m1相连。在一些其他实施方案中，r53为杂芳基-烷基、杂芳基-烯基、杂芳基-炔基、杂芳基-环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基和杂环基中的每一个如本文所述，且其中杂芳基-烷基、杂芳基-烯基、杂芳基-炔基、杂芳基-环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基部分通过该部分的杂芳基部分与m1相连。对于构成r53的部分或全部的每个芳基或杂芳基部分，芳基或杂芳基为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nnr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32取代基所取代。此外，构成r53的部分或全部的每个烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nnr34r35或–c(＝o)nr31r32取代基所取代。在其他实施方案中，r5为–w1–r53。在一些实施方案中，r5为–or53，包括但不限于o-烷基(包括但不限于甲氧基或乙氧基)、-o-芳基(包括但不限于苯氧基)、-o-杂芳基(包括但不限于吡啶氧基)和-o-杂环氧基(包括但不限于4-n-哌啶氧基)。在一些实施方案中，r5为–nr6r53，包括但不限于苯胺基、二乙基氨基和4-n-哌啶基氨基。在其他实施方案中，r5为–s(o)0-2r53，包括但不限于苯磺酰基和吡啶磺酰基。本发明还提供了其中r5为–c(o)(包括但不限于乙酰基、苯甲酰基和吡啶酰基(pyridinoyl))或–c(o)or53(包括但不限于羧乙基和羧基苄基)的化合物。在其他实施方案中，r5为–c(o)n(r6)r53(包括但不限于c(o)nh(环丙基)和c(o)n(me)(苯基))或-ch(r6)n(r7)r53(包括但不限于–ch2-nh-吡咯烷基、ch2-nh环丙基和ch2-苯胺基)。或者，r5为–n(r6)c(o)r53(包括但不限于–nhc(o)苯基、–nhc(o)环戊基和–nhc(o)哌啶基)或–n(r6)s(o)2r53(包括但不限于-nhs(o)2苯基、-nhs(o)2哌嗪基和-nhs(o)2甲基。此外，r5为–n(r6)s(o)r53、–ch(r6)n(c(o)or7)r53、–ch(r7)n(c(o)r7)r53、–ch(r6)n(so2r7)r53、–ch(r6)n(r7)r53、–ch(r6)c(o)n(r7)r53、–ch(r6)n(r7)c(o)r53、–ch(r6)n(r7)s(o)r53或–ch(r6)n(r7)s(o)2r53。或者，r5为r55。r55为卤代、–oh、–no2、–cf3、–ocf3或–cn。在一些其他实施方案中，r55为–r31、–or31(包括但不限于甲氧基、乙氧基和丁氧基)、–c(o)r31(非限制性的实例包括乙酰基、丙酰基和戊酰基)或–co2r31(包括但不限于羧甲基、羧乙基和羧丙基)。在进一步的实施方案中，r55为–nr31r32、–c(＝o)nr31r32、–so2nr31r32或–s(o)0–2r31。在其他实施方案中，r55为–nr34r35或–so2nr34r35，其中r34r35与r34r35所连接的氮一起形成环状部分。这样形成的环状部分可为未取代的或取代的，其中取代基选自烷基、-c(o)烷基、-s(o)2烷基和-s(o)2芳基。实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基或-so2-(4-n-甲基-哌嗪-1-基)。此外，r55为–nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–c(＝o)nnr34r35、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r55为-o-芳基，包括但不限于苯氧基和萘氧基。本发明进一步提供了一种为mtor抑制剂的化合物，其中该化合物具有式i-a：或其药学上可接受的盐，其中：x1为n或c-e1，x2为n，x3为c，且x4为c-r9或n；或者x1为n或c-e1，x2为c，x3为n，且x4为c-r9或n；r1为–h、–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；m1为具有式m1-f1或m1-f2结构的部分：k为0或1；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；在各种情况下(即在e1中或在e2中的j)，j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、-ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；在每种情况下，r31、r32和r33独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0-2c1-10烷基、–s(o)0-2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8各自独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除氢之外其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6取代；r6为卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基；芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；并且r9为h、卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。在一些实施方案中，x4为c-r9。本发明还提供了一种如上定义的抑制剂，其中该化合物具有式i：或其药学上可接受的盐，且其中取代基如上所述定义。在多个实施方案中，式i-b的化合物或其药学上可接受的盐为具有式i-b1或式i-b2结构的化合物：或其药学上可接受的盐。在式i-b1的多个实施方案中，x1为n且x2为n。在其他实施方案中，x1为c-e1且x2为n。在其他实施方案中，x1为nh且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为ch-e1且x2为c。在式i-b2的多个实施方案中，x1为n且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为c-e1且x2为c。在多个实施方案中，x1为c–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，x1为ch。在又另一实施方案中，x1为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在x1的多个实施方案中，其为c–(w1)j–r4。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在另一实施方案中，x1为ch2。在又另一实施方案中，x1为ch-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在另一实施方案中，x1为n。在多个实施方案中，x2为n。在其他实施方案中，x2为c。在多个实施方案中，e2为–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，e2为ch。在另一实施方案中，e2为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在e2的多个实施方案中，其为–(w1)j–r4。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在多个实施方案中，当m1为式m1-f1的部分时，m1为被–(w2)k-r2取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，m1为在2-位被–(w2)j–r2取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，m1为任选地在2-位被–(w2)j–r2取代的5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分。示例性的式m1-f1m1部分包括但不限于以下部分：在多个实施方案中，当m1为式m1-f2的部分时，式m1-f2为具有下列通式之一的结构的氮杂取代的苯并噁唑基部分：示例性的式m1-f2m1部分包括但不限于下列部分：在m1的多个实施方案中，k为0。在m1的其它实施方案中，k为1，且w2选自以下基团之一：–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–或–n(r7)c(o)n(r8)–。在m1的再另一实施方案中，k为1，且w2为–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–或–ch(r7)n(so2r8)–。在m1的进一步的实施方案中，k为1，且w2为–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)–。在m1的又另一实施方案中，k为1，且w2为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。本发明提供了一种mtor抑制剂，其为式i-c或式i-d的化合物：或其药学上可接受的盐，其中x1为n或c-e1，x2为n，且x3为c；或者x1为n或c-e1，x2为c，且x3为n；r1为–h、–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；k为0或1；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；在每种情况下，r31、r32和r33独立地为h或c1-10烷基，其中该c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0-2c1-10烷基、–s(o)0-2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子外还含有0、1或2个更多的杂原子；且r7和r8各自独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除氢之外其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6取代；且r6为卤代、–or31、–sh、nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、-s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；或者r6为芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。在式i-c的化合物的多个实施方案中，该化合物具有式i-c1或式i-c2的结构：或其药学上可接受的盐。在式i-c1的一些实施方案中，x1为n且x2为n。在其他实施方案中，x1为c-e1且x2为n。在再其他的实施方案中，x1为nh且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为ch-e1且x2为c。在式i-c2的若干实施方案中，x1为n且x2为c。在其他实施方案中，x1为nh且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为ch-e1且x2为c。在式i-d的化合物的多个实施方案中，该化合物具有式i-d1或式i-d2的结构：或其药学上可接受的盐。在式i-d1的一些实施方案中，x1为n且x2为n。在其他实施方案中，x1为c-e1且x2为n。在再其他的实施方案中，x1为nh且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为ch-e1且x2为c。在式i-d2的若干实施方案中，x1为n且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为c-e1且x2为c。在多个实施方案中，x1为c–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，x1为ch。在又另一实施方案中，x1为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在x1的多个实施方案中，其为c–(w1)j–r4。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在多个实施方案中，x1为ch–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，x1为ch2。在又另一实施方案中，x1为ch-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在x1的多个实施方案中，其为ch–(w1)j–r4。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在另一实施方案中，x1为n。在多个实施方案中，x2为n。在其他实施方案中，x2为c。在多个实施方案中，e2为–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，e2为ch。在又另一实施方案中，e2为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在e2的多个实施方案中，其为–(w1)j–r4。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在多个实施方案中，k为0。在其他实施方案中，k为1且w2为–o–。在另一实施方案中，k为1且w2为–nr7–。在又一实施方案中，k为1，且w2为–s(o)0-2–。在另一实施方案中，k为1且w2为–c(o)–。在进一步的实施方案中，k为1且w2为–c(o)n(r7)–。在另一实施方案中，k为1，且w2为–n(r7)c(o)–。在另一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)c(o)n(r8)–。在又一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)s(o)–。在再一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)s(o)2–。在进一步的实施方案中，k为1且w2为–c(o)o–。在另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(c(o)or8)–。在另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(so2r8)–。在进一步的实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)–。在另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在又一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在又一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。本发明还提供了一种式i-e的为mtor抑制剂的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x1为n或c-e1，x2为n，且x3为c；或者x1为n或c-e1，x2为c，且x3为n；r1为–h、–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；m1为具有式m1-f1或式m1-f2结构的部分：k为0或1；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；e1中的j或e2中的j独立地为0或1；w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、-ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个均为未取代的，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；在每种情况下，r31、r32和r33独立地为h或c1-10烷基，其中c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0-2c1-10烷基、–s(o)0-2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8各自独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除氢之外其中每一个均为未取代的或被一个或更多个独立的r6取代；r6为卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；并且r9为h、卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。在式i-e化合物的多个实施方案中，该化合物具有式i-e1或式i-e2的结构：或其药学上可接受的盐。在式i-e1的一些实施方案中，x1为n且x2为n。在其他实施方案中，x1为c-e1且x2为n。在其他实施方案中，x1为nh且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为ch-e1且x2为c。在式i-e2的若干实施方案中，x1为n且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为c-e1且x2为c。在多个实施方案中，x1为c–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，x1为ch。在又另一实施方案中，x1为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在x1的多个实施方案中，其为c–(w1)j–r4。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在另一实施方案中，x1为n。在多个实施方案中，x2为n。在其他实施方案中，x2为c。在多个实施方案中，e2为–(w1)j-r4，其中j为0。在另一实施方案中，e2为ch。在又另一实施方案中，e2为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在e2的多个实施方案中，其为–(w1)j–r4。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在当m1为式i-e1的部分时的多个实施方案中，m1为被–(w2)k-r2取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，m1为在2-位被–(w2)k-r2取代的苯并噁唑基部分。在一些实施方案中，m1为任选地被–(w2)k-r2取代的5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分。示例性的式i-e1m1部分包括但不限于以下部分：在当m1为式i-e2的部分时的多个实施方案中，式i-e2为具有下列通式之一的结构的氮杂取代的苯并噁唑部分：示例性的式i-e2m1部分包括但不限于以下部分：在m1的多个实施方案中，k为0。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–nr7–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–s(o)0-2–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–c(o)–。在m1的进一步的实施方案中，k为1且w2为–c(o)n(r7)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)c(o)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)c(o)n(r8)–。在m1的又一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)s(o)–。在m1的再一实施方案中，k为1且w2为–n(r7)s(o)2–。在m1的进一步的实施方案中，k为1且w2为–c(o)o–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(c(o)or8)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(so2r8)–。在m1的进一步的实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在m1的又一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在m1的另一实施方案中，k为1且w2为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。包括i-a、i-b、i-c、i-d、i-e等的式i化合物的其他实施方案在下文中描述。在式i化合物的多个实施方案中，l为不存在的。在另一实施方案中，l为–(c＝o)-。在另一实施方案中，l为c(＝o)o-。在进一步的实施方案中，l为-c(＝o)nr31-。在又一实施方案中，l为-s-。在一个实施方案中，l为-s(o)-。在另一实施方案中，l为-s(o)2-。在又一实施方案中，l为-s(o)2nr31-。在另一实施方案中，l为-nr31-。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的–l-c1-10烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的–l-c1-10烷基。在又一实施方案中，r1为–l-未取代的c1-10烷基，其中l为不存在的。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的–l-c1-10烷基，且l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的l-c3-8环烷基。在又一实施方案中，r1为未取代的-l-c3-8环烷基，且l为不存在的。在进一步的实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c3-8环烷基，且l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为h。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-芳基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-芳基。在另一实施方案中，r1为未取代的-l-芳基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-芳基，且l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂芳基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂芳基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂芳基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂芳基，且l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基-c3-8环烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基-c3-8环烷基且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基-c3-8环烷基，且l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基芳基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基芳基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基芳基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基芳基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基杂芳基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基杂芳基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基杂芳基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基杂环基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c1-10烷基杂环基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c1-10烷基杂环基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10烯基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10烯基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10烯基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10烯基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10炔基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10炔基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10炔基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10炔基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10烯基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10烯基-c3-8环烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10烯基-c3-8环烷基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10烯基-c3-8环烷基，且l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-c2-10炔基-c3-8环烷基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基芳基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基芳基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基芳基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基芳基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基杂芳基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基杂芳基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基杂芳基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基杂芳基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基-杂环基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基-杂环基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基-杂环基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基-杂环基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基-c3-8环烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂烷基-c3-8环烷基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂烷基-c3-8环烷基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-芳烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-芳烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-芳烷基。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-芳烷基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂芳烷基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂芳烷基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂芳烷基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂芳烷基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为未取代的-l-杂环基。在另一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂环基。在进一步的实施方案中，r1为未取代的-l-杂环基，且l为不存在的。在又一实施方案中，r1为被一个或更多个独立的r3取代的-l-杂环基，其中l为不存在的。在式i化合物的多个实施方案中，r1为如下所示的取代基：在式i化合物的多个实施方案中，r2为氢。在另一实施方案中，r2为卤素。在另一实施方案中，r2为–oh。在另一实施方案中，r2为–r31。在另一实施方案中，r2为–cf3。在另一实施方案中，r2为–ocf3。在另一实施方案中，r2为–or31。在另一实施方案中，r2为–nr31r32。在另一实施方案中，r2为–nr34r35。在另一实施方案中，r2为–c(o)r31。在另一实施方案中，r2为–co2r31。在另一实施方案中，r2为–c(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r2为–c(＝o)nr34r35。在另一实施方案中，r2为-no2。在另一实施方案中，r2为–cn。在另一实施方案中，r2为–s(o)0–2r3。在另一实施方案中，r2为–so2nr31r32。在另一实施方案中，r2为–so2nr34r35。在另一实施方案中，r2为-nr31c(＝o)r32。在另一实施方案中，r2为–nr31c(＝o)or32。在另一实施方案中，r2为–nr31c(＝o)nr32r33。在另一实施方案中，r2为–nr31s(o)0–2r32。在另一实施方案中，r2为–c(＝s)or31。在另一实施方案中，r2为–c(＝o)sr31。在另一实施方案中，r2为–nr31c(＝nr32)nr33r32。在另一实施方案中，r2为–nr31c(＝nr32)or33。在另一实施方案中，r2为–nr31c(＝nr32)sr33。在另一实施方案中，r2为–oc(＝o)or33。在另一实施方案中，r2为–oc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r2为–oc(＝o)sr31。在另一实施方案中，r2为–oc(＝o)sr31。在另一实施方案中，r2为–p(o)or31or32。在另一实施方案中，r2为–sc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r2为单环芳基。在另一实施方案中，r2为双环芳基。在另一实施方案中，r2为取代的单环芳基。在另一实施方案中，r2为杂芳基。在另一实施方案中，r2为c1-4烷基。在另一实施方案中，r2为c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为c3-8环烷基。在另一实施方案中，r2为c3-8环烷基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为c1-10烷基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r2为c1-10烷基-单环芳基。在另一实施方案中，r2为c2-10烷基-单环芳基。在另一实施方案中，r2为单环芳基-c2-10烷基。在另一实施方案中，r2为c1-10烷基-双环芳基。在另一实施方案中，r2为双环芳基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为–c1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，r2为–c1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，r2为–c2-10烯基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基。在另一实施方案中，r2为c2-10烯基芳基。在另一实施方案中，r2为c2-10烯基杂芳基。在另一实施方案中，r2为c2-10烯基杂烷基。在另一实施方案中，r2为c2-10烯基杂环基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基芳基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基杂芳基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基杂烷基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基杂环基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基c3-8环烷基。在另一实施方案中，r2为–c2-10炔基c3-8环烯基。在另一实施方案中，r2为–c1-10烷氧基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为–c1-10烷氧基-c2-10烯基。在另一实施方案中，r2为–c1-10烷氧基-c2-10炔基。在另一实施方案中，r2为-杂环基c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为杂环基c2-10烯基。在另一实施方案中，r2为杂环基c2-10炔基。在另一实施方案中，r2为芳基–c2-10烷基。在另一实施方案中，r2为芳基–c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为芳基–c2-10烯基。在另一实施方案中，r2为芳基–c2-10炔基。在另一实施方案中，r2为芳基-杂环基。在另一实施方案中，r2为杂芳基–c1-10烷基。在另一实施方案中，r2为杂芳基–c2-10烯基。在另一实施方案中，r2为杂芳基–c2-10炔基。在另一实施方案中，r2为杂芳基–c3-8环烷基。在另一实施方案中，r2为杂芳基–杂烷基。在另一实施方案中，r2为杂芳基–杂环基。在式i化合物的多个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其为未被取代的。在各种实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的卤素取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oh取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–r31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–cf3取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–ocf取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–or31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r4为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(o)r31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–co2r31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的-no2取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–cn取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–s(o)0–2r31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–so2nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–so2nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的nr31c(＝o)r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝o)or32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝o)nr32r33取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31s(o)0–2r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝s)or31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)sr31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)nr33r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)or33取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)sr33取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)or33取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)sr31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–sc(＝o)or31取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–p(o)or31or32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–sc(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的烷基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的杂烷基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的烯基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的炔基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的环烷基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的杂环烷基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的芳基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的芳基烷基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的杂芳基取代。在另一个实施方案中，当r2为双环芳基、单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、单环芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的杂芳基烷基取代。在式i化合物的多个实施方案中，r3为氢。在另一实施方案中，r3为卤素。在另一实施方案中，r3为–oh。在另一实施方案中，r3为–r31。在另一实施方案中，r3为–cf3。在另一实施方案中，r3为–ocf3。在另一实施方案中，r3为–or31。在另一实施方案中，r3为–nr31r32。在另一实施方案中，r3为–nr34r35。在另一实施方案中，r3为–c(o)r31。在另一实施方案中，r3为–co2r31。在另一实施方案中，r3为–c(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r3为–c(＝o)nr34r35。在另一实施方案中，r3为-no2。在另一实施方案中，r3为–cn。在另一实施方案中，r3为–s(o)0–2r3。在另一实施方案中，r3为–so2nr31r32。在另一实施方案中，r3为–so2nr34r35。在另一实施方案中，r3为-nr31c(＝o)r32。在另一实施方案中，r3为–nr31c(＝o)or32。在另一实施方案中，r3为–nr31c(＝o)nr32r33。在另一实施方案中，r3为–nr31s(o)0–2r32。在另一实施方案中，r3为–c(＝s)or31。在另一实施方案中，r3为–c(＝o)sr31。在另一实施方案中，r3为–nr31c(＝nr32)nr33r32。在另一实施方案中，r3为–nr31c(＝nr32)or33。在另一实施方案中，r3为–nr31c(＝nr32)sr33。在另一实施方案中，r3为–oc(＝o)or33。在另一实施方案中，r3为–oc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r3为–oc(＝o)sr31。在另一实施方案中，r3为–sc(＝o)or31。在另一实施方案中，r3为–p(o)or31or32。在另一实施方案中，r3为–sc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r3为芳基。在另一实施方案中，r3为杂芳基。在另一实施方案中，r3为c1-4烷基。在另一实施方案中，r3为c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为c3-8环烷基。在另一实施方案中，r3为c3-8环烷基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为–c1-10烷基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r3为c2-10烷基-单环芳基。在另一实施方案中，r3为单环芳基-c2-10烷基。在另一实施方案中，r3为c1-10烷基-双环芳基。在另一实施方案中，r3为双环芳基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为c1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，r3为c1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，r3为c2-10烯基。在另一实施方案中，r3为c2-10炔基。在另一实施方案中，r3为c2-10烯基芳基。在另一实施方案中，r3为烯基杂芳基。在另一实施方案中，r3为c2-10烯基杂烷基。在另一实施方案中，r3为c2-10烯基杂环基。在另一实施方案中，r3为–c2-10炔基芳基。在另一实施方案中，r3为–c2-10炔基杂芳基。在另一实施方案中，r3为–c2-10炔基杂烷基。在另一实施方案中，r3为c2-10炔基杂环基。在另一实施方案中，r3为–c2-10炔基c3-8环烷基。在另一实施方案中，r3为c2-10炔基c3-8环烯基。在另一实施方案中，r3为–c1-10烷氧基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为c1-10烷氧基-c2-10烯基。在另一实施方案中，r3为–c1-10烷氧基-c2-10炔基。在另一实施方案中，r3为杂环基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为–杂环基c2-10烯基。在另一实施方案中，r3为杂环基-c2-10炔基。在另一实施方案中，r3为芳基–c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为芳基–c2-10烯基。在另一实施方案中，r3为芳基–c2-10炔基。在另一实施方案中，r3为芳基-杂环基。在另一实施方案中，r3为杂芳基–c1-10烷基。在另一实施方案中，r3为杂芳基–c2-10烯基。在另一实施方案中，r3为杂芳基–c2-10炔基。在另一实施方案中，r3为杂芳基–c3-8环烷基。在另一实施方案中，r3为杂芳基–杂烷基。在另一实施方案中，r3为杂芳基–杂环基。在式i化合物的多个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其为未取代的。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的卤素取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–oh取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–r31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–cf3取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–ocf取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–or31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–c(o)r31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–co2r31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的-no2取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–cn取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–s(o)0–2r31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–so2nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–so2nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的nr31c(＝o)r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝o)or32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝o)nr32r33取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31s(o)0–2r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝s)or31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)sr31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)nr33r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)or33取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)sr33取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)or33取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)sr31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–sc(＝o)or31取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–p(o)or31or32取代。在另一个实施方案中，当r3为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–sc(＝o)nr31r32取代。在式i化合物的多个实施方案中，r4为氢。在另一实施方案中，r4为卤素。在另一实施方案中，r4为–oh。在另一实施方案中，r4为–r31。在另一实施方案中，r4为–cf3。在另一实施方案中，r4为–ocf3。在另一实施方案中，r4为–or31。在另一实施方案中，r4为–nr31r32。在另一实施方案中，r4为–nr34r35。在另一实施方案中，r4为–c(o)r31。在另一实施方案中，r4为–co2r31。在另一实施方案中，r4为–c(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r4为–c(＝o)nr34r35。在另一实施方案中，r4为-no2。在另一实施方案中，r4为–cn。在另一实施方案中，r4为–s(o)0–2r3。在另一实施方案中，r4为–so2nr31r32。在另一实施方案中，r4为–so2nr34r35。在另一实施方案中，r4为-nr31c(＝o)r32。在另一实施方案中，r4为–nr31c(＝o)or32。在另一实施方案中，r4为–nr31c(＝o)nr32r33。在另一实施方案中，r4为–nr31s(o)0–2r32。在另一实施方案中，r4为–c(＝s)or31。在另一实施方案中，r4为–c(＝o)sr31。在另一实施方案中，r4为–nr31c(＝nr32)nr33r32。在另一实施方案中，r4为–nr31c(＝nr32)or33。在另一实施方案中，r4为–nr31c(＝nr32)sr33。在另一实施方案中，r4为–oc(＝o)or33。在另一实施方案中，r4为–oc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r4为–oc(＝o)sr31。在另一实施方案中，r4为–sc(＝o)or31。在另一实施方案中，r4为–p(o)or31or32。在另一实施方案中，r4为–sc(＝o)nr31r32。在另一实施方案中，r4为芳基。在另一实施方案中，r4为杂芳基。在另一实施方案中，r4为c1-4烷基。在另一实施方案中，r4为c1-10烷基。在另一实施方案中，r4为c3-8环烷基。在另一实施方案中，r4为c1-10烷基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r4为c1-10烷基芳基。在另一实施方案中，r4为c1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，r4为c1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，r4为c2-10烯基。在另一实施方案中，r4为c2-10炔基。在另一实施方案中，r4为c2-10炔基-c3-8环烷基。r4为c2-10烯基-c3-8环烷基。在另一实施方案中，r4为c2-10烯基芳基。在另一实施方案中，r4为c2-10烯基-杂芳基。在另一实施方案中，r4为c2-10烯基杂烷基。在另一实施方案中，r4为c2-10烯基杂环基。在另一实施方案中，r4为–c2-10炔基芳基。在另一实施方案中，r4为c2-10炔基杂芳基。在另一实施方案中，r4为c2-10炔基杂烷基。在另一实施方案中，r4为c2-10炔基杂环基。在另一实施方案中，r4为c2-10炔基c3-8环烷基。在另一实施方案中，r4为杂环基c1-10烷基。在另一实施方案中，r4为杂环基c2-10烯基。在另一实施方案中，r4为杂环基-c2-10炔基。在另一实施方案中，r4为芳基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r4为芳基–c2-10烯基。在另一实施方案中，r4为芳基–c2-10炔基。在另一实施方案中，r4为芳基-杂环基。在另一实施方案中，r4为杂芳基–c1-10烷基。在另一实施方案中，r4为杂芳基–c2-10烯基。在另一实施方案中，r4为杂芳基–c2-10炔基。在另一实施方案中，r4为c3-8环烷基-c1-10烷基。在另一实施方案中，r4为c3-8环烷基-c2-10烯基。在另一实施方案中，r4为c3-8环烷基-c2-10炔基。在式i化合物的多个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其为未取代的。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的卤素取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–oh取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–r31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–cf3取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–ocf取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–or31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–c(o)r31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–co2r31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的-no2取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–cn取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–s(o)0–2r31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–so2nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–so2nr34r35取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的nr31c(＝o)r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝o)or32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝o)nr32r33取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31s(o)0–2r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝s)or31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–c(＝o)sr31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)nr33r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)or33取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–nr31c(＝nr32)sr33取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)or33取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)nr31r32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–oc(＝o)sr31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–sc(＝o)or31取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、杂环基、杂环基c1-10烷基或杂烷基时，其被一个或更多个独立的–p(o)or31or32取代。在另一个实施方案中，当r4为芳基、杂芳基、c1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c2-10烷基、杂环基c1-10烷基或c3-8环烷基-c1-10烷基时，其被一个或更多个独立的–sc(＝o)nr31r32取代。在式i化合物的多个实施方案中，r5为氢。在另一个实施方案中，r5为卤素。在另一个实施方案中，r5为–oh。在另一个实施方案中，r5为–r31。在另一个实施方案中，r5为–cf3。在另一个实施方案中，r5为–ocf3。在另一个实施方案中，r5为–or31。在另一个实施方案中，r5为–nr31r32。在另一个实施方案中，r5为–nr34r35。在另一个实施方案中，r5为–c(o)r31。在另一个实施方案中，r5为–co2r31。在另一个实施方案中，r5为–c(＝o)nr31r32。在另一个实施方案中，r5为–c(＝o)nr34r35。在另一个实施方案中，r5为-no2。在另一个实施方案中，r5为–cn。在另一个实施方案中，r5为–s(o)0–2r31。在另一个实施方案中，r5为–so2nr31r32。在另一个实施方案中，r5为–so2nr34r35。在另一个实施方案中，r5为-nr31c(＝o)r32。在另一个实施方案中，r5为–nr31c(＝o)or32。在另一个实施方案中，r5为–nr31c(＝o)nr32r33。在另一个实施方案中，r5为–nr31s(o)0–2r32。在另一个实施方案中，r5为–c(＝s)or31。在另一个实施方案中，r5为–c(＝o)sr31。在另一个实施方案中，r5为–nr31c(＝nr32)nr33r32。在另一个实施方案中，r5为–nr31c(＝nr32)or33。在另一个实施方案中，r5为–nr31c(＝nr32)sr33。在另一个实施方案中，r5为–oc(＝o)or33。在另一个实施方案中，r5为–oc(＝o)nr31r32。在另一个实施方案中，r5为–oc(＝o)sr31。在另一个实施方案中，r5为–sc(＝o)or31。在另一个实施方案中，r5为–p(o)or31or32。在另一个实施方案中，r5为或–sc(＝o)nr31r32。在式i化合物的多个实施方案中，r7为氢。在另一个实施方案中，r7为未取代的c1-10烷基。在另一个实施方案中，r7为未取代的c2-10烯基。在另一个实施方案中，r7为未取代的芳基。在另一个实施方案中，r7为未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，r7为未取代的杂环基。在另一个实施方案中，r7为未取代的c3-10环烷基。在另一个实施方案中，r7是被一个或更多个独立的r6取代的c1-10烷基。在另一个实施方案中，r7是被一个或更多个独立的r6取代的c2-10烯基。在另一个实施方案中，r7是被一个或更多个独立的r6取代的芳基。在另一个实施方案中，r7是被一个或更多个独立的r6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，r7是被一个或更多个独立的r6取代的杂环基。在另一个实施方案中，r7是被一个或更多个独立的r6取代的c3-10环烷基。在式i化合物的多个实施方案中，r8为氢。在另一个实施方案中，r8为未取代的c1-10烷基。在另一个实施方案中，r8为未取代的c2-10烯基。在另一个实施方案中，r8为未取代的芳基。在另一个实施方案中，r8为未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，r8为未取代的杂环基。在另一个实施方案中，r8为未取代的c3-10环烷基。在另一个实施方案中，r8是被一个或更多个独立的r6取代的c1-10烷基。在另一个实施方案中，r8是被一个或更多个独立的r6取代的c2-10烯基。在另一个实施方案中，r8是被一个或更多个独立的r6取代的芳基。在另一个实施方案中，r8是被一个或更多个独立的r6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，r8是被一个或更多个独立的r6取代的杂环基。在另一个实施方案中，r8是被一个或更多个独立的r6取代的c3-10环烷基。在式i化合物的多个实施方案中，r6为卤代。在另一个实施方案中，r6为–or31。在另一个实施方案中，r6为–sh。在另一个实施方案中，r6为nh2。在另一个实施方案中，r6为–nr34r35。在另一个实施方案中，r6为–nr31r32。在另一个实施方案中，r6为–co2r31。在另一个实施方案中，r6为–co2芳基。在另一个实施方案中，r6为–c(＝o)nr31r32。在另一个实施方案中，r6为c(＝o)nr34r35。在另一个实施方案中，r6为–no2。在另一个实施方案中，r6为–cn。在另一个实施方案中，r6为–s(o)0–2c1-10烷基。在另一个实施方案中，r6为–s(o)0–2芳基。在另一个实施方案中，r6为–so2nr34r35。在另一个实施方案中，r6为–so2nr31r32。在另一个实施方案中，r6为c1-10烷基。在另一个实施方案中，r6为c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6为c2-10炔基。在另一个实施方案中，r6为未取代的芳基-c1-10烷基。在另一个实施方案中，r6为未取代的芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6为未取代的芳基-c2-10炔基。在另一个实施方案中，r6为未取代的杂芳基-c1-10烷基。在另一个实施方案中，r6为未取代的杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的卤素取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的氰基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的硝基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–oc1-10烷基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的-c1-10烷基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的-c2-10烯基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的-c2-10炔基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–(卤代)c1-10烷基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–(卤代)c2-10烯基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–(卤代)c2-10炔基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–cooh取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–c(＝o)nr31r32取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–c(＝o)nr34r35取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–so2nr34r35取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–so2nr31r32取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的-nr31r32取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r6是被一个或更多个独立的–nr34r35取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在式i化合物的多个实施方案中，r9为h。在另一个实施方案中，r9为卤代。在另一个实施方案中，r9为–or31。在另一个实施方案中，r9为–sh。在另一个实施方案中，r9为nh2。在另一个实施方案中，r9为–nr34r35。在另一个实施方案中，r9为–nr31r32。在另一个实施方案中，r9为–co2r31。在另一个实施方案中，r9为–co2芳基。在另一个实施方案中，r9为–c(＝o)nr31r32。在另一个实施方案中，r9为c(＝o)nr34r35。在另一个实施方案中，r9为–no2。在另一个实施方案中，r9为–cn。在另一个实施方案中，r9为–s(o)0–2c1-10烷基。在另一个实施方案中，r9为–s(o)0–2芳基。在另一个实施方案中，r9为–so2nr34r35。在另一个实施方案中，r9为–so2nr31r32。在另一个实施方案中，r9为c1-10烷基。在另一个实施方案中，r9为c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为c2-10炔基。在另一个实施方案中，r9为未取代的芳基-c1-10烷基。在另一个实施方案中，r9为未取代的芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为未取代的芳基-c2-10炔基。在另一个实施方案中，r9为未取代的杂芳基-c1-10烷基。在另一个实施方案中，r9为未取代的杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的卤素取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的氰基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的硝基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–oc1-10烷基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的-c1-10烷基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的-c2-10烯基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的-c2-10炔基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–(卤代)c1-10烷基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–(卤代)c2-10烯基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–(卤代)c2-10炔基取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–cooh取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–c(＝o)nr31r32取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–c(＝o)nr34r35取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–so2nr34r35取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–so2nr31r32取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的-nr31r32取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在另一个实施方案中，r9为被一个或更多个独立的–nr34r35取代的芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基或杂芳基-c2-10烯基。在式i化合物的多个实施方案中，r31为h。在一些实施方案中，r31为未取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r31为取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r31为被一个或更多个芳基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r31为被一个或更多个杂烷基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r31为被一个或更多个杂环基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r31为被一个或更多个杂芳基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，当r31为被一个或更多个芳基取代的c1-10烷基时，所述芳基取代基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r31为被一个或更多个杂烷基取代的c1-10烷基时，所述杂烷基中的每一个是未取代或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35取代基所取代。在一些实施方案中，当r31为被一个或更多个杂环基取代的c1-10烷基时，所述杂环基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r31为被一个或更多个杂芳基取代的c1-10烷基时，所述杂芳基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r31为取代的c1-10烷基时，其被芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基的组合所取代。在式i化合物的多个实施方案中，r32为h。在一些实施方案中，r32为未取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r32为取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r32为被一个或更多个芳基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r32为被一个或更多个杂烷基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r32为被一个或更多个杂环基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r32为被一个或更多个杂芳基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，当r32为被被一个或更多个芳基取代的c1-10烷基时，所述芳基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r32为被一个或更多个杂烷基取代的c1-10烷基时，所述杂烷基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r32为被一个或更多个杂环基取代的c1-10烷基时，所述杂环基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r32为被一个或更多个杂芳基取代的c1-10烷基时，所述杂芳基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r32是取代的c1-10烷基时，其被芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基的组合所取代。在式i化合物的多个实施方案中，r33为未取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r33为取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r33为被一个或更多个芳基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r33为被一个或更多个杂烷基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r33为被一个或更多个杂环基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r33为被一个或更多个杂芳基取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，当r33为被一个或更多个芳基取代的c1-10烷基时，所述芳基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r33为被一个或更多个杂烷基取代的c1-10烷基时，所述杂烷基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r33为被一个或更多个杂环基取代的c1-10烷基时，所述杂环基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r33为被一个或更多个杂芳基取代的c1-10烷基时，所述杂芳基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代。在一些实施方案中，当r33为取代的c1-10烷基时，其被芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基的组合所取代。在式i化合物的多个实施方案中，–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮之外还含有0、1或2个更多的杂原子。在一些实施方案中，–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成：在另一个实施方案中，x1为c—nh2。在多个实施方案中，x1为c–nh-r4，其中–nh-r4为：在一个实施方案中，本发明提供了式i-c1的抑制剂，其中r5为h。在另一个实施方案中，本发明提供了式i-c2的抑制剂，其中r5为h。在一些实施方案中，本发明提供了式i-c1a的抑制剂：或其药学上可接受的盐，其中：e2为–h；x1和x2为n；r1为–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基杂环基或-l-杂环基，其中每一个都是未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；r3为氢、–oh、–or31、–nr31r32、–c(o)r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；–(w2)k–为–nh–、–n(h)c(o)–或–n(h)s(o)2–；r2为氢、卤素、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35,–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、双环芳基、取代的单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c2-10烷基-单环芳基、单环芳基-c2-10烷基、c1-10烷基双环芳基、双环芳基–c1-10烷基、取代的c1-10烷基芳基、取代的芳基-c1-10烷基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基c2-10烯基、c1-10烷氧基c2-10炔基、杂环基、杂环基c1-10烷基、杂环基c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个是未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；在每种情况下，r31、r32和r33独立地为h或c1-10烷基，其中c1-10烷基是未取代的；并且–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮以外还含有0、1或2个更多的杂原子。另一方面，式i-c1的抑制剂为式i-c1a化合物：或其药学上可接受的盐，其中：e2为–h；x1为ch，且x2为n；r1为–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基杂环基或-l-杂环基，其中每一个是未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；r3为氢、–oh、–or31、–nr31r32、–c(o)r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；–(w2)k–为–nh–、–n(h)c(o)–或–n(h)s(o)2–；r2为氢、卤素、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、双环芳基、取代的单环芳基、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c2-10烷基-单环芳基、单环芳基-c2-10烷基、c1-10烷基双环芳基、双环芳基–c1-10烷基、取代的c1-10烷基芳基、取代的芳基-c1-10烷基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂环基、杂环基c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个是未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；在每种情况下，r31、r32和r33独立地为h或c1-10烷基，其中c1-10烷基是未取代的；并且–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮之外还含有0、1或2个更多的杂原子。本发明进一步提供了一种为mtor抑制剂的化合物，其中该化合物具有式i-a：或其药学上可接受的盐，其中：x1为n或c-e1，x2为n，x3为c，且x4为c-r9或n；或者x1为n或c-e1，x2为c，x3为n，且x4为c-r9或n；r1为–h、–l-c1-10烷基、-l-c3-8环烷基、-l-c1-10烷基-c3-8环烷基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-c1-10烷基芳基、-l-c1-10烷基杂芳基、-l-c1-10烷基杂环基、-l-c2-10烯基、-l-c2-10炔基、-l-c2-10烯基-c3-8环烷基、-l-c2-10炔基-c3-8环烷基、-l-杂烷基、-l-杂烷基芳基、-l-杂烷基杂芳基、-l-杂烷基-杂环基、-l-杂烷基-c3-8环烷基、-l-芳烷基、-l-杂芳烷基或-l-杂环基，其中每一个是未取代的或被一个或更多个独立的r3取代；l为不存在的、-(c＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)n(r31)-,-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-n(r31)-；m1为被–(w2)k–r2取代的苯并噻唑基；k为0或1；e1和e2独立地为–(w1)j-r4；在每种情况下(即e1中的j或e2中的j)，j独立地为0或1。w1为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、-ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；w2为–o–、–nr7–、–s(o)0-2–、–c(o)–、–c(o)n(r7)–、–n(r7)c(o)–、–n(r7)c(o)n(r8)–、–n(r7)s(o)–、–n(r7)s(o)2–、–c(o)o–、–ch(r7)n(c(o)or8)–、–ch(r7)n(c(o)r8)–、–ch(r7)n(so2r8)–、–ch(r7)n(r8)–、–ch(r7)c(o)n(r8)–、–ch(r7)n(r8)c(o)–、–ch(r7)n(r8)s(o)–或–ch(r7)n(r8)s(o)2–；r2为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基(例如，c2-10烷基-单环芳基、c1-10烷基-取代的单环芳基或c1-10烷基双环芳基)、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基(例如，单环芳基-c2-10烷基、取代的单环芳基-c1-10烷基或双环芳基–c1-10烷基)、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个是未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或更多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r3和r4独立地为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32、–sc(＝o)nr31r32、芳基、杂芳基、c1-4烷基、c1-10烷基、c3-8环烷基、c1-10烷基–c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-10烷基、c3-8环烷基-c2-10烯基、c3-8环烷基-c2-10炔基、c1-10烷基-c2-10烯基、c1-10烷基-c2-10炔基、c1-10烷基芳基、c1-10烷基杂芳基、c1-10烷基杂环基、c2-10烯基、c2-10炔基、c2-10烯基-c1-10烷基、c2-10炔基-c1-10烷基、c2-10烯基芳基、c2-10烯基杂芳基、c2-10烯基杂烷基、c2-10烯基杂环基、c2-10烯基-c3-8环烷基、c2-10炔基-c3-8环烷基、c2-10炔基芳基、c2-10炔基杂芳基、c2-10炔基杂烷基、c2-10炔基杂环基、c2-10炔基-c3-8环烯基、c1-10烷氧基c1-10烷基、c1-10烷氧基-c2-10烯基、c1-10烷氧基-c2-10炔基、杂环基、杂环基-c1-10烷基、杂环基-c2-10烯基、杂环基-c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基–c2-10烯基、芳基–c2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–c1-10烷基、杂芳基–c2-10烯基、杂芳基–c2-10炔基、杂芳基–c3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个独立的卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–o-芳基、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr34r35或–c(＝o)nr31r32所取代；r5为氢、卤素、–oh、–r31、–cf3、–ocf3、–or31、–nr31r32、–nr34r35、–c(o)r31、–co2r31、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、-no2、–cn、–s(o)0–2r31、–so2nr31r32、–so2nr34r35、-nr31c(＝o)r32、–nr31c(＝o)or32、–nr31c(＝o)nr32r33、–nr31s(o)0–2r32、–c(＝s)or31、–c(＝o)sr31、–nr31c(＝nr32)nr33r32、–nr31c(＝nr32)or33、–nr31c(＝nr32)sr33、–oc(＝o)or33、–oc(＝o)nr31r32、–oc(＝o)sr31、–sc(＝o)or31、–p(o)or31or32或–sc(＝o)nr31r32；在每种情况下，r31、r32和r33独立地为h或c1-10烷基，其中c1-10烷基为未取代的或被一个或更多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个是未取代的或被一个或更多个卤代、–oh、–c1-10烷基、–cf3、-o-芳基、–ocf3、–oc1-10烷基、-nh2、–n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–nh(c1-10烷基)、–nh(芳基)、–nr34r35、–c(o)(c1-10烷基)、–c(o)(c1-10烷基-芳基)、–c(o)(芳基)、–co2-c1-10烷基、–co2-c1-10烷基芳基、–co2-芳基、–c(＝o)n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–c(＝o)nh(c1-10烷基)、–c(＝o)nr34r35、–c(＝o)nh2、-ocf3、–o(c1-10烷基)、-o-芳基、–n(芳基)(c1-10烷基)、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2c1-10烷基芳基、–s(o)0–2芳基、–so2n(芳基)、–so2n(c1-10烷基)(c1-10烷基)、–so2nh(c1-10烷基)或–so2nr34r35所取代；–nr34r35、–c(＝o)nr34r35或–so2nr34r35中的r34和r35与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或更多个–nr31r32、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、c1-6烷基或o-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子之外还含有0、1或2个更多的杂原子；r7和r8各自独立地为氢、c1-10烷基、c2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或c3-10环烷基，除氢之外其中每一个都是未取代的或被一个或更多个独立的r6取代；r6为卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代；并且r9为h、卤代、–or31、–sh、-nh2、–nr34r35、–nr31r32、–co2r31、–co2芳基、–c(＝o)nr31r32、c(＝o)nr34r35、–no2、–cn、–s(o)0–2c1-10烷基、–s(o)0–2芳基、–so2nr34r35、–so2nr31r32、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基-c1-10烷基、芳基-c2-10烯基、芳基-c2-10炔基、杂芳基-c1-10烷基、杂芳基-c2-10烯基、杂芳基-c2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或更多个独立的卤代、氰基、硝基、–oc1-10烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、卤代c1-10烷基、卤代c2-10烯基、卤代c2-10炔基、–cooh、–c(＝o)nr31r32、–c(＝o)nr34r35、–so2nr34r35、–so2nr31r32、-nr31r32或–nr34r35所取代。在一些实施方案中，x4为c-r9。本发明还提供了一种如上定义的抑制剂，其中化合物具有式i-b：或其药学上可接受的盐，并且其中取代基如上所述定义。在多个实施方案中，式i-b化合物或其药学上可接受的盐是具有式i-b1或式i-b2结构的抑制剂：或其药学上可接受的盐。在式i-b1的多个实施方案中，x1为n且x2为n。在其他实施方案中，x1为c-e1且x2为n。在另外其他的实施方案中，x1为nh且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为ch-e1且x2为c。在式i-b2的多个实施方案中，x1为n且x2为c。在进一步的实施方案中，x1为c-e1且x2为c。在多个实施方案中，x1为c–(w1)j-r4，其中j为0。在另一个实施方案中，x1为ch。在又一实施方案中，x1为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在x1的多个实施方案中，其为c–(w1)j–r4。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在x1的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在另一个实施方案中，x1为ch2。在又一实施方案中，x1为ch-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在另一个实施方案中，x1为n。在多个实施方案中，x2为n。在其他实施方案中，x2为c。在多个实施方案中，e2为–(w1)j-r4，其中j为0。在另一个实施方案中，e2为ch。在又一实施方案中，e2为c-卤素，其中卤素为cl、f、br或i。在e2的多个实施方案中，其为–(w1)j–r4。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nr7-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–nh-。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–s(o)0-2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)n(r7)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–n(r7)s(o)2–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–c(o)o–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为ch(r7)n(c(o)or8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(c(o)r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(so2r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)c(o)n(r8)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)c(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)–。在e2的多个实施方案中，j为1，且w1为–ch(r7)n(r8)s(o)2–。在式i-a、i-b、i-b1和i-b2的多个实施方案中，m1为：在本发明的一些实施方案中，m1为被–(w2)k–r2取代的苯并噻唑基。w2可以是–o–、–s(o)0-2–(包括但不限于–s-、-s(o)-和–s(o)2-)、–c(o)–或–c(o)o–。在其他实施方案中，w1为–nr6–或–ch(r6)n(r7)–，其中r6和r7各自独立地为氢、未取代的或取代的c1-c10烷基(其包括但不限于-ch3、-ch2ch3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)、未取代的或取代的c2-c10烯基(包括但不限于烯基如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)。此外，当w2为–nr6–或–ch(r6)n(r7)–时，r6和r7各自独立地为未取代的或取代的芳基(包括苯基和萘基)。在其他实施方案中，当w2为–nr6–或–ch(r6)n(r7)–时，r6和r7各自独立地为杂芳基，其中杂芳基为取代的或未取代的。r6和r7杂芳基为单环杂芳基，并且包括但不限于咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基和吡啶基。在一些其他实施方案中，当w2为–nr6–或–ch(r6)n(r7)–时，r6和r7各自独立地为未取代的或取代的杂环基(其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基)或未取代的或取代的c3-8环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)。w2的非限制性实例包括–nh-、-n(环丙基)和–n(4-n-哌啶基)。例如，本发明的示例性mtor抑制剂具有下式：反应流程–mtor抑制剂化合物本文公开的mtor抑制剂化合物可通过以下所述路线来制备。本文所用的材料为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。这些流程不限于所列的化合物，或者不受出于说明目的而使用的任何具体取代基的限制。编号不一定与权利要求或其他表格中的编号相对应。流程a在一个实施方案中，通过将官能化的杂环a-1与甲酰胺缩合来合成化合物，从而提供吡唑并嘧啶a-2。用n-碘代丁二酰亚胺处理该吡唑并嘧啶，这将碘取代基引入至如a-3中的吡唑环内。在碱如碳酸钾的存在下通过吡唑并嘧啶a3与式r1-lg化合物反应引入r1取代基，从而产生式a-4的化合物。适用于该步骤中的其他碱包括但不限于氢化钠和叔丁醇钾。式r1-lg化合物具有如针对式i-a化合物的r1所定义的部分r1，并且其中–lg是合适的离去基团如卤素(包括溴、碘和氯)、甲苯磺酸酯或其他合适的离去基团。之后通过芳基或杂芳基硼酸与式a-4的化合物反应引入对应于m1的取代基从而获得化合物a-5。流程a-1备选地，如流程a-1中所示，可用光延化学法(mitsunobuchemistry)获得烷基化的吡唑并嘧啶a-4。在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(diad)的存在下，使碘代吡唑并嘧啶a-3与合适的醇反应，从而产生吡唑并嘧啶a-4。流程b本发明的化合物可以通过在流程b中大致呈现的反应流程来合成。该合成通过式a化合物与式b化合物偶联而进行，生成式c化合物。该偶联步骤通常通过使用例如包括但不限于四(三苯基膦)钯的钯催化剂进行催化。该偶联通常在合适的碱的存在下进行，该碱的非限制性实例为碳酸钠。用于该反应的合适的溶剂的一个实例是二氧杂环己烷水溶液。用于流程b的式a化合物具有式a的结构，其中t1为三氟甲磺酸酯或卤素(包括溴、氯和碘)，并且其中r1、x1、x2、x3、r31和r32如针对式i-a化合物所定义。对于如式b中所示的硼酸和酸衍生物，m为m1或m2。m1如针对式i-a化合物所定义。例如，m1可以是5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，包括但不限于本文所公开的那些m1部分。m2为在m2已偶联至式a化合物的双环核心后被合成转化以形成m1的部分。对于式b化合物，g为氢或rg1，其中rg1为烷基、烯基或芳基。或者，b(og)2一起形成5元或6元环状部分。在一些实施方案中，式b化合物为具有式e结构的化合物：其中g为h或rg1；rg1为烷基、烯基或芳基。或者，形成5元或6元环状部分；并且r2为rg2部分，其中rg2部分为h、酰基或氨基保护基，包括但不限于氨基甲酸叔丁酯(boc)、苄氧羰基(cbz)、苄基(bz)、芴基甲氧羰基(fmoc)、对甲氧基苄基(pmb)等。流程c在一些实施方案中，式b化合物为式b'的化合物，其中g为rg1，或式b”的化合物，其中g为氢。流程c描述了用于合成用于反应流程c的式b'或任选的式b”化合物的示例性流程。该反应通过式d化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应而进行，产生式b'化合物。该反应通常在诸如二氧杂环己烷或四氢呋喃的溶剂中运行。硼酸三烷基酯包括但不限于硼酸三异丙酯，而硼酸衍生物包括但不限于双(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)。当反应用硼酸三烷基酯进行时，在加入硼酸酯之前，首先将碱如正丁基锂加入到式d化合物中以产生阴离子。当反应用硼酸衍生物如双(频哪醇)二硼进行时，使用钯催化剂和碱。典型的钯催化剂包括但不限于氯化钯(二苯基膦)二茂铁)。合适的碱包括但不限于乙酸钾。用于流程c的式d化合物是其中t2为卤素或另一离去基团且m如以上在流程b中所定义的化合物。通过用酸如盐酸处理可将式b'化合物进一步转化为式b”化合物。在式b、b'、b”或e化合物的一个实施方案中，g基团为氢。在式b、b'、b”或e化合物的另一实施方案中，g基团为rg1。在一些实施方案中，当例如m1为2-n-乙酰基-苯并噁唑-5基时，在偶联反应之后不进行m1部分的进一步合成转化。可通过流程c合成的一些示例性式b化合物包括但不限于下式的化合物：在本发明的其他实施方案中，如流程c-1所示，由式f化合物合成式e化合物：流程c-1流程c-1描述了用于合成式e化合物的示例性流程。该反应通过式f化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物的反应而进行，产生式e化合物。该反应的条件如以上在流程c中所述。用于流程c-1的式f化合物是这样一种化合物：其中t2为卤素(包括br、cl和i)或另一离去基团(包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯)，并且gp部分为h、酰基或氨基保护基，包括但不限于氨基甲酸叔丁酯(boc)、苄氧羰基(cbz)、苄基(bz)、芴基甲氧羰基(fmoc)、对甲氧基苄基(pmb)等。其中g为烷基的式e化合物可通过用酸如盐酸处理而进一步转化为其中g为氢的式e化合物。在需要时，苯并噁唑基部分(即式c的m1)上的取代基的脱保护(例如boc保护从氨基取代基上去除)在式b化合物偶联至式a化合物之后进行。含有此类保护基的一些示例性化合物包括但不限于下式的化合物：m2到m1的示例性转化可通过如下所示的流程d来进行。流程d在步骤1中，在四(三苯基膦)钯和合适的碱如碳酸钠的存在下，式3-1的化合物与硼酸3-2在水/有机溶剂混合物中反应，产生式3-3的化合物。在步骤2中，式3-3的化合物与约2当量的硝酸在乙酸溶剂中反应产生式3-4的化合物。两种备选转化可用来实现接下来步骤3的转化。在第一种方法中，用连二亚硫酸钠和氢氧化钠水溶液处理式3-4的化合物以产生式3-5的化合物。备选地，在氢气氛下使用碳载钯在合适的溶剂中还原式3-4的化合物以得到式3-5的化合物。在步骤4中，化合物3-5与约1.2当量的溴化氰在诸如甲醇/四氢呋喃混合物的溶剂中反应以产生式3-6的化合物。式3-6的化合物可通过其他取代或衍生而进一步转化。在流程d的方法中有用的式3-1的化合物是具有式3-1结构的化合物，其中t1为三氟甲磺酸酯或卤素(包括溴、氯和碘)，并且其中r1、x1、x2、x3、r31和r32如针对式i-a化合物所定义。具有吡唑并嘧啶核心的示例性化合物可经由流程e来合成。流程e在流程e的步骤1中，化合物a-2在二甲基甲酰胺(dmf)中与n-卤代琥珀酰亚胺(nt1s)在约80℃下反应以得到化合物4-1，其中t1为碘或溴。在步骤2中，在碳酸钾的存在下，化合物4-1在dmf中与化合物r1tx反应以得到化合物4-2。在步骤4中，在碳酸钠的存在下，使用钯催化剂如四(三苯基膦)钯将化合物4-2与式b化合物偶联，从而得到所示的吡唑并嘧啶化合物。适用于反应流程e的式r1tx的化合物为这样的化合物：其中r1为环烷基或烷基并且tx为卤素(包括溴、碘或氯)或离去基团，包括但不限于甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。反应流程f-m说明了可用于制备中间体的硼烷试剂的合成方法，该中间体用于如以上反应流程a、b和e所述合成本发明的化合物，以引入m1取代基。反应流程f反应流程g反应流程h反应流程i反应流程j反应流程k反应流程l反应流程m反应流程n在备选的合成方法中，式n-1的化合物和式n-2的化合物偶联以产生式c的化合物。该偶联步骤通常通过使用例如包括但不限于四(三苯基膦)钯的钯催化剂来催化。该偶联通常在合适的碱的存在下进行，该碱的非限制性实例为碳酸钠。用于该反应的合适溶剂的一个实例是二氧杂环己烷水溶液。用于流程n中的式n-1的化合物具有式n-1的结构，其中g为氢或rg1，其中rg1为烷基、烯基或芳基。或者，式n-1的化合物的b(og)2一起形成5元或6元环状部分。式n-1的化合物的r1、x1、x2、x3、r31和r32如针对式i-a的化合物所定义。用于流程n中的式n-2的化合物具有式n-2的结构，其中t1为三氟甲磺酸酯或卤素(包括溴、氯和碘)。式n-2的化合物的m为m1或m2。m1如针对式i化合物所定义。例如，m1可以是5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，包括但不限于本文公开的那些m1部分。m2为在m2部分已经偶联至式n-1化合物的双环核心后被合成转化以形成m1的部分。流程n-1式n-1的化合物可如流程n-1所示合成。式n-1的化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应以产生式n-1的化合物。反应通常在溶剂如二氧杂环己烷或四氢呋喃中进行。硼酸三烷基酯包括但不限于硼酸三异丙酯，并且硼酸衍生物包括但不限于双(频哪醇)二硼。当用硼酸三烷基酯进行反应时，在加入硼酸酯之前，首先将碱如正丁基锂加入至式n-3的化合物中以产生阴离子。当用硼酸衍生物如双(频哪醇)二硼进行反应时，使用钯催化剂和碱。典型的钯催化剂包括但不限于氯化钯(二苯基膦)二茂铁)。合适的碱包括但不限于乙酸钾。适用于流程n-1的式n-3的化合物是这样的化合物：其中t2是卤素或另一离去基团，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。式n-3的化合物的x1、x2、x3、r1、r31和r32如针对式i-a的化合物所定义。在本发明的一些实施方案中，式a、b、b'、b”、c、c”、d、e、e”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1”、n-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、n-1”或n-3”的化合物以其盐的形式提供，包括但不限于盐酸盐、乙酸盐、甲酸盐、硝酸盐、硫酸盐和硼酸盐。在本发明的一些实施方案中，钯化合物，包括但不限于氯化钯(二苯基膦)二茂铁)和四(三苯基膦)钯，用于合成式a、b、b'、b”、c、c”、d、e、e”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1”、n-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、n-1”或n-3”的化合物。当钯化合物存在于式a、b、b'、b”、c、c”、d、e、e”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1”、n-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、n-1”或n-3”的化合物的合成中时，其以式a、b、b'、b”、c、d、e、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1或n-3化合物的约0.005摩尔当量至约0.5摩尔当量、约0.05摩尔当量至约0.20摩尔当量、约0.05摩尔当量至约0.25摩尔当量、约0.07摩尔当量至约0.15摩尔当量、或约0.8摩尔当量至约0.1摩尔当量的量存在。在一些实施方案中，包括但不限于氯化钯(二苯基膦)二茂铁)和四(三苯基膦)钯的钯化合物以用于合成式a、b、b'、b”、c、c”、d、e、e”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1”、n-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、n-1”或n-3”化合物的式a、b、b'、b”、c、c”、d、e、e”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1”、n-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、n-1”或n-3”起始材料的约0.07、约0.08、约0.09、约0.10、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14或约0.15摩尔当量存在于式a、b、b'、b”、c、c”、d、e、e”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1”、n-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、n-1”或n-3”化合物的合成中。在以上反应流程b、d、e、n或n-1的一些实施方案中，式a、c、3-1、3-3、3-4、3-5、3-6、a-2、4-1、4-2、n-1和n-3化合物的另一实施方案如以下流程b'、d'、e'、n'或n-1'中所示。在这些备选的合成中，式c、3-1、3-3、3-4、3-5、3-6、a-2、4-1、4-2、n-1或n-3化合物的产生使用包含具有在一个或更多个合成步骤中存在的rg2部分的氨基部分的化合物，其中rg2是氨基保护基，包括但不限于氨基甲酸叔丁酯(boc)、苄氧羰基(cbz)、苄基(bz)、芴基甲氧羰基(fmoc)、对甲氧基苄基(pmb)等。这些化合物包括式a”、c”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、a-2”、4-1”、4-2”、n-1”或n-3”的化合物。在任何所需的点，使用合适的方法去除rg2部分，因此式c、3-1、3-3、3-4、3-5、3-6、a-2、4-1、4-2、n-1或n-3的化合物具有代替氨基部分上的rg2部分的r31氢。该转化针对式c”化合物向式c化合物的转化(即，在流程e'的步骤4中)以及针对式3-6”化合物向式3-6化合物的转化(即，在流程d'的步骤5中)进行特定说明。该说明绝不限于步骤的选择，其中含有nr31rg2部分的化合物可转化为含有nr31r32部分的化合物，其中r32部分为氢。流程b'流程d'流程e'流程n'和n-1”此外，本发明包括合成a、b、b'、b”、c、e、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、n-1或n-3的化合物的方法，其中m、m1或r1中的一个或更多个具有在一个或更多个合成步骤期间存在的保护基。适用于m、m1或r1部分的保护基是本领域公知的，并且其引入和去除方法以及适用于该转化的试剂也是本领域公知的。其中x4为c-r9的本发明化合物可通过与上述流程中描述的方法相似的方法来制备。反应流程o、p和q阐述了合成可用于制备中间体的硼烷试剂的方法，该中间体用于如上述反应流程1和2所述合成本发明的化合物，以引入苯并噻唑基取代基。流程o用例如硝酸处理式o-1的化合物以产生式o-2的化合物。用还原剂如氯化亚锡处理式o-2的化合物以产生式o-3的化合物。用酸中的硝酸钠和溴化铜处理o-3的化合物以产生式o-4的化合物。用碱如丁基锂和tris-异丙醇盐来处理o-4的化合物以产生式o-5的化合物。流程p利用例如乙酸中的硫氰酸钾和溴处理式p-1的化合物以产生式p-2的化合物。利用乙酰化试剂如乙酰氯处理式p-2的化合物以产生式p-3的化合物。在催化剂如氯化钯的存在下，p-3的化合物与例如双(频哪醇)二硼(化合物p-4)反应以产生式p-5的化合物。流程q式p-2的化合物与例如氯化甲基氨基甲酸反应产生式q-1的化合物。在催化剂如pd2(dba)3、2-氯己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、碱如乙酸钾的存在下，式q-1的化合物与双(频哪醇)二硼(化合物p-4)反应以产生式q-2的化合物。为mtor抑制剂的一些示例性本发明化合物描述如下。本发明的化合物绝不限于此处所述的化合物。示例性的本发明化合物包括子类1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a或16b的那些化合物，其中取代基r1、x1和v如下所述。在一些实施方案中，当r1为h且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为h且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为ch3且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为ch3且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为et且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为et且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为ipr且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为ipr且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在一个实施方案中，r1为ipr，x1为n，且v为nh2。在另一个实施方案中，r1为ipr，x1为n，且v为nhcome。在其他实施方案中，当r1为环丁基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为环丁基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为环戊基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为环戊基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为苯基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为苯基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为吡啶-2-基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为吡啶-2-基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为n-甲基氨基环己-4-基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为n-甲基氨基环己-4-基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为n-甲基吡啶-4-基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为n-甲基吡啶-4-基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为n-甲基氨基环丁-3-基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为n-甲基氨基环丁-3-基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为叔丁基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为叔丁基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丁-4-基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丁-4-基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丙-3-基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丙-3-基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为3-氮杂环丁基且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为3-氮杂环丁基且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为并且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me，并且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为苯基氨基、苄基、苯基、nhme、nh2、nhet、nhcoh、nhcome、nhcoet、nhcoipr、nhcoome、conhme或nhso2me。在指出的实施方案中，吡啶-2-基为n-甲基氨基环己-4-基为n-甲基哌啶-4-基为且n-甲基氨基环丁-3-基为示例性的本发明化合物包括子类1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a或16b的那些化合物，其中取代基r1、x1和v如下所述。在一些实施方案中，当r1为h且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为h且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为ch3且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为ch3且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为et且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为et且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为ipr且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为ipr且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为环丁基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为环丁基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为环戊基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为环戊基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为苯基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为苯基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为吡啶-2-基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为吡啶-2-基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为n-甲基氨基环己-4-基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为n-甲基氨基环己-4-基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为n-甲基吡啶-4-基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为n-甲基吡啶-4-基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在一些实施方案中，当r1为n-甲基氨基环丁-3-基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为n-甲基氨基环丁-3-基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为叔丁基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为叔丁基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丁-4-基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丁-4-基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丙-3-基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为1-氰基-丙-3-基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为3-氮杂环丁基且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为3-氮杂环丁基且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为并且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基，并且x1为ch，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为ch时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在其他实施方案中，当r1为且x1为n时，v为环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、吗啉基乙基氨基、羟基乙基氨基或n-吗啉基。在指出的实施方案中，环丙烷甲酰胺基为环丙基氨基为2-吗啉基乙基氨基为羟基乙基氨基为且n-吗啉基为表1.几种示例性的本发明mtor抑制剂化合物的生物活性。表1示出了几种本发明的化合物在mtor和pi3k激酶试验中的生物活性。在表1中应用的标度如下：++++小于100nm；+++小于1.0μm；++小于10μm；而+大于10μm。在其他实施方案中，本发明提供了以下化合物：以上所示任何化合物在mtor或pi3k抑制试验中可显示出约0.5nm至25μm(ic50)的生物活性。在表2中示出了为本发明mtor抑制剂的另外的化合物。表2.示例性的本发明mtor抑制剂化合物的体外ic50值。在以上的表2中，+++++++代表5nm或更低的ic50；++++++代表10nm或更低的ic50；+++++代表25nm或更低的ic50；++++代表50nm或更低的ic50；+++代表100nm或更低的ic50；++代表500nm或更低的ic50，且+代表大于500nm的ic50。在一些实施方案中，本发明提供了包括使用可为如本文所提供的化合物的mtor抑制剂和如本文所提供的第一药剂的治疗方案。在一些实施方案中，mtor抑制剂为式i、式i-a、式i-b1、式i-c、式i-c1a的化合物，或表1或表2的化合物，且第一药剂为抗血管生成剂。例如，mtor抑制剂为式i的化合物，其中m1为双环杂芳基体系，包括例如苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基和苯并咪唑基，并且第一药剂为抗血管生成剂。在其他实施方案中，mtor抑制剂为式i的化合物，其中m1具有式m1-a、式m1-b、式m1-c或式m1-d，并且第一药剂为抗血管生成剂。在另一些其他实施方案中，mtor抑制剂具有式i-bi且m1具有式m1-f1，并且第一药剂为抗血管生成剂。在又一些其他实施方案中，mtor抑制剂具有式i-c，并且第一药剂为抗血管生成剂。在又一些其他实施方案中，mtor抑制剂具有式i-c1a，并且第一药剂为抗血管生成剂。在一些实施方案中，mtor抑制剂为式i、式i-a、式i-b1、式i-c、式i-c1a的化合物，或表1或表2的化合物，并且第一药剂为索拉非尼。例如，mtor抑制剂为式i的化合物，其中m1为双环杂芳基系统，包括，例如，苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基和苯并咪唑基，并且第一药剂为索拉非尼。在其他实施方案中，mtor抑制剂为式i的化合物，其中m1具有式m1-a、m1-b、m1-c或m1-d，并且第一药剂为索拉非尼。在另一些其他实施方案中，mtor抑制剂具有式i-b1且m1具有式m1-f1，并且第一药剂为索拉非尼。在又一些其他实施方案中，mtor抑制剂具有式i-c，并且第一药剂为索拉非尼。在又一些其他实施方案中，mtor抑制剂具有式i-c1a，并且第一药剂为索拉非尼。在一些实施方案中，mtor抑制剂为式i的化合物，其中m1具有式m1-a、m1-b、m1-c或m1-d，并且第一药剂为索拉非尼。在一些实施方案中，mtor抑制剂为表1的化合物，并且第一药剂为索拉非尼。例如，mtor抑制剂为表1的化合物1。在其他实施方案中，mtor抑制剂为表2的化合物，并且第一药剂为索拉非尼。疾病靶标本发明的方法可用于治疗目前的治疗方案会引起副作用、毒性或患者不依从性的任何疾病状况。在一些实施方案中，该疾病状况为如本文描述的增生性病症，包括但不限于癌症。在其他实施方案中，该病症为糖尿病。在另一些其他实施方案中，该病症为自身免疫性病症。在一些实施方案中，该疾病状况与mtor和/或pi3-激酶相关。已报道了与mtor和/或pi3-激酶相关的众多疾病状况。例如，pi3-激酶α，i型pi3-激酶的四种同种型中的一种，与多种人类增生性疾病诸如癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要pi3k的α同种型。(graupera等人,nature2008；453；662-6)。据认为，编码pi3kα的基因中的突变或导致pi3kα上调的突变发生于许多人类癌症中，如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌。通常，编码pi3kα的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如e542k、e545k和h1047r。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。由于pi3kα的高突变率，靶向这一途径可提供宝贵的治疗机会。虽然其他的pi3k同种型如pi3kδ或pi3kγ主要在造血细胞中表达，但是pi3kα与pi3kβ为组成型表达的。与pi3-激酶和/或mtor相关的疾病状况的特征也可在于mtor和pi3-激酶的下游信使的异常高水平的活性和/或表达。例如，诸如pip2、pip3、pdk、akt、pten、pras40、gsk-3β、p21、p27等蛋白质或信使可能以异常量存在，该异常量可通过本领域已知的任何试验来测定。mtor途径的失调正成为众多人类疾病中的共同主题，因此靶向mtor的药物具有治疗价值。与mtorc1失调相关的疾病包括但不限于复合性结节性硬化症(tsc)和淋巴管肌瘤病(lam)，这两者都是由tsc1或tsc2肿瘤抑制基因中的突变引起的。tsc患者会发展成良性肿瘤，然而，当良性肿瘤出现在脑中时会引起癫痫发作、精神发育迟滞和死亡。lam是一种严重的肺病。对mtorc1的抑制可帮助患有由lkb1突变引起的波-杰癌症倾向性综合征(peutz-jegherscancer-pronesyndrome)的患者。mtorc1也可在偶发性癌症的发病中起作用。若干肿瘤抑制基因尤其是pten、p53、vhl和nf1的失活已与mtorc1的激活相关联。雷帕霉素及其类似物(例如cci-779、rad001和ap23573)抑制torc1，并且在ii期临床试验中已显示出中度的抗癌活性。然而，由于从s6k1到胰岛素/pi3k/akt途径的负信号，注意mtorc1的抑制剂(如雷帕霉素类似物)可以激活pkb/akt是十分重要的。如果此效应在长期雷帕霉素治疗中持续，则其可向癌细胞提供临床上可能不期望的增加的存活信号。pi3k/akt途径在许多癌症中被激活。激活的akt通过使蛋白质如bad、foxo、nf-kb、p21cip1、p27kipl、gsk3β等磷酸化来调节细胞存活、细胞增殖和代谢。akt也可通过使tsc2磷酸化来促进细胞生长。akt激活可以通过共同地促进生长、增殖和存活来促进细胞转化和对凋亡的抗性，同时抑制凋亡途径。需要时，在治疗前用诊断分析检测待治疗的受试者，以确定肿瘤细胞对第一药剂或mtor抑制剂的敏感性。可采用本领域已知的可确定受试者的肿瘤细胞对第一药剂或mtor抑制剂的敏感性的任何方法。在这些方法中，可考虑关于受试者对第一药剂和mtor抑制剂组合的可能反应性的预测，并结合关于受试者个体的任何其他情况，根据给药医师的适当判断，根据本发明的使用第一药剂和为mtor抑制剂的第二药剂的治疗方案来共同施用一种或更多种额外的抗癌剂或治疗。在本文下面的实施例中呈现的数据表明，涉及第一药剂和为mtor抑制剂的第二药剂的本发明方案(其中mtor抑制剂按照治疗方案施用)的抗肿瘤效果优于任一种药剂本身或同时或逆序施用两者的抗肿瘤效果。就这一点而论，本发明方法对治疗诸如肿瘤状况的增生性疾病是特别有用的。这些状况的非限制性实例包括但不限于棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端着色斑性黑素瘤、顶端螺旋瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核母细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓母细胞性白血病伴成熟、急性髓样树突状细胞白血病、急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、釉质瘤、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样瘤、肾上腺皮质癌、成人t-细胞白血病、侵袭性nk-细胞白血病、aids相关癌症、aids相关淋巴瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样杆状瘤、基底细胞癌、基底样癌、b细胞白血病、b细胞淋巴瘤、bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、brenner肿瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位未知的癌症、类癌瘤、癌、原位癌、阴茎癌、原发部位未知的癌、癌肉瘤、castleman病、中枢神经系统胚胎瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管上皮癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、慢性嗜中性白细胞白血病、透明细胞肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、德戈斯病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、子宫内膜样肿瘤、肠病相关的t细胞淋巴瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因家族肿瘤、尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、颅外胚细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、胃肠道间质瘤、胚细胞瘤、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、骨巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、粒层细胞瘤、多毛细胞白血病、毛细胞白血病、头颈癌、头颈部癌、心脏癌、血管母细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾t细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘神经胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、幼年粒单核细胞白血病、肉瘤、卡波西肉瘤、肾癌、klatskin瘤、krukenberg瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样黑素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴样白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性周边神经鞘瘤、恶性杆状瘤、恶性蝾螈瘤、malt淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔腔胚细胞瘤、纵隔肿瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、merkel细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌、转移性尿路上皮癌、混合型mullerian肿瘤、单核细胞性白血病、口腔癌、黏液瘤、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、蕈样真菌病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生异常综合征、髓样白血病、髓样肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、赘瘤(neoplasm)、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼部肿瘤、寡星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸粒细胞腺瘤、视神经鞘脑膜瘤、口癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低潜在恶性肿瘤、乳房佩吉特病、潘科斯特肿瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管外周上皮样细胞肿瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中等分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱t淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原发性神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的nut基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、richter转化(richter'stransformation)、骶尾畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤病(schwannomatosis)、皮脂腺癌、继发性赘瘤、精原细胞瘤、浆液性肿瘤、塞-莱细胞瘤、性索-间质瘤、赛泽里综合征、印戒细胞癌(signetringcellcarcinoma)、皮肤癌、小蓝色圆细胞肿瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脊椎肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑素瘤、幕上原发性神经外胚层瘤、表面上皮-间质瘤、滑膜肉瘤、t细胞急性淋巴母细胞性白血病、t细胞大颗粒淋巴细胞白血病、t细胞白血病、t细胞淋巴瘤、t细胞幼淋巴细胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂及输尿管移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫肉瘤、眼色素层黑素瘤、阴道癌、弗-莫综合征、疣状癌、视路神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、warthin瘤、wilms瘤或其任意组合。在一些实施方案中，治疗方案包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗肾细胞癌(也称为rcc或肾上腺样瘤)。肾细胞癌为起源于近曲小管衬里的肾癌。任何已知类型的肾细胞癌可采用本发明的治疗方案进行治疗，包括透明肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌和集合管癌。该疾病的任何阶段均可采用本发明的方法进行治疗，包括早期以及晚期阶段(例如，转移性肾细胞癌)。在其他实施方案中，该治疗方案包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗心脏状况，包括动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏肌细胞功能障碍、血压升高和血管收缩。本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的第一药剂和mtor抑制剂，或其任何药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自下组的疾病：肿瘤血管发生、诸如类风湿关节炎的慢性炎性疾病、动脉粥样硬化、炎性肠病、诸如银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗与pi3-激酶α和/或mtor相关的疾病状况，包括但不限于与哺乳动物中不良的、活动过度的、有害的或有毒的免疫应答有关的病状，统称为“自身免疫性疾病”。自身免疫性疾病包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年型关节炎和强直性脊柱炎。自身免疫性疾病的其他非限制性实例包括自身免疫型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、变态反应、自身免疫性葡萄膜炎、肾病综合征、多系统性自身免疫病、自身免疫性听力丧失、成人呼吸窘迫综合征、休克肺、慢性肺部炎性疾病、肺结节病、肺纤维化、矽肺、特发性间质性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、再狭窄、脊椎关节病、赖特尔综合征、自身免疫性肝炎、炎症性皮肤病、大血管血管炎、中血管血管炎或小血管血管炎、子宫内膜异位症、前列腺炎和舍格伦综合征(sjogren'ssyndrome)。不希望的免疫应答也可以相关于或导致，例如，哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、变态反应、过敏反应、自身免疫性疾病、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、移植排斥、肺损伤和红斑狼疮。本发明的药物组合物可以用于治疗其他呼吸系统疾病，包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、小支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。本发明的方法可以进一步用于治疗多器官衰竭。本发明还提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗哺乳动物中的肝脏疾病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾脏疾病)或疼痛。本发明进一步提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗精子能动性。本发明还提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗包括但不限于阿尔茨海默病、亨延顿病、cns创伤和中风的神经性或神经变性疾病。本发明进一步提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于预防哺乳动物中的胚细胞植入。本发明还涉及一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病，该疾病可表现为肿瘤血管发生、诸如类风湿关节炎的慢性炎性疾病、炎性肠病、动脉粥样硬化、诸如银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。本发明进一步提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂，用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的病症，该病症包括但不限于bernard-soulier综合征、格兰兹曼血小板机能不全、scott综合征、血管性血友病、hermansky-pudlak综合征和灰色血小板综合征。在一些实施方案中，提供了一种治疗方案，其包括施用第一药剂联合施用为mtor抑制剂的第二药剂来治疗疾病，该疾病为骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、癌组织中的白细胞募集、侵袭转移、黑素瘤、肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓毒症、肾小球硬化症、肾小球肾炎或进行性肾脏纤维化。某些实施方案涉及人类受试者，诸如已诊断为患有与增生性疾病状况或处于发展或罹患该疾病状况的风险中的受试者。某些其他实施方案涉及非人类受试者，例如非人灵长类动物，诸如猕猴、黑猩猩、大猩猩、长尾黑颚猴、猩猩、狒狒或其他非人灵长类动物，包括本领域可知作为临床前模型(包括炎性疾病的临床前模型)的非人类受试者。某些其他实施方案涉及为哺乳动物的非人类受试者，例如小鼠、大鼠、兔子、猪、绵羊、马、牛、山羊、沙鼠、仓鼠、豚鼠或其他哺乳动物。还考虑了其他实施方案，其中受试者或生物来源可以是非哺乳类脊椎动物，例如另一高等脊椎动物，或禽类、两栖动物或爬行动物物种，或另一受试者或生物来源。在本发明的某些实施方案中使用了转基因动物。转基因动物为非人类动物，其中该动物的一个或更多个细胞含有这样的核酸：该核酸为非内源性的(即异源性的)，且作为其细胞的一部分中的染色体外元件存在，或者稳定地整合至其种系dna中(即，多数或全部细胞的基因组序列中)。治疗效果在一些实施方案中，基于治疗诸如癌症的增生性疾病的效果测量治疗效果。一般而言，本发明的方法和组合物关于增生性疾病(例如癌症，不论是良性的还是恶性的)治疗的治疗效果可根据该方法和组合物促进肿瘤细胞增殖的抑制、肿瘤血管形成的抑制、肿瘤细胞的根除和/或至少一个肿瘤在大小上的减小(从而使得人类的增生性疾病得到治疗)的程度来测量。本文讨论了若干个在治疗效果的确定中将要考虑的参数。针对特定情况的参数的适当组合可以由临床医生确定。可以采用任何合适的方法，诸如那些目前在临床上用来追踪肿瘤大小和癌症进展的方法，来确定本发明的方法在治疗癌症(例如减小肿瘤大小或根除癌细胞)中的进展。用于评估本发明方法和组合物对癌症的治疗的主要效果参数优选为肿瘤大小的减小。可以使用任何合适的技术诸如尺寸测量或使用可获得的计算机软件(例如wakeforestuniversity开发的、能够精确估测肿瘤体积的freeflight软件)估算肿瘤体积来计算肿瘤大小。可以通过使用例如ct、超声波、spect、螺旋ct、mri、照相等肿瘤可视化来确定肿瘤大小。在治疗期结束后经手术切除肿瘤的实施方案中，可以通过对待切除的组织的总体分析和/或通过对切除的组织的病理学分析来确定肿瘤组织的存在以及肿瘤大小。在一些实施方案中，本发明方法的结果是肿瘤大小减小，优选地在受试者中无显著的不良事件。根据国立癌症研究所(nationalcancerinstitute，nci)的癌症疗法评价程序(cancertherapyevaluationprogram，ctep)对不良事件进行分类或“分级”，0级表示最低的不良副作用而4级表示最严重的不良事件。nci毒性量表(出版于1999年4月)以及普通毒性标准手册(commontoxicitycriteriamanual)(更新于1999年8月)可通过nci例如通过nci因特网网站www.ctep.info.nih.gov获得，或在由nci癌症治疗与诊断部(divisionofcancertreatmentanddiagnosis)资助的、关于试验药临床实验参与者的研究人员手册(更新于1998年3月)中获得。期望地，本发明方法伴有最低的不良事件，例如根据ctep/nci分级的0级、1级或2级不良事件。表3中示出了针对体重减轻(一种测量抗肿瘤剂毒性的常用方式)的具体毒性标准。对于大多数患者而言，体重减轻是以整体体重的减轻为特征来测量的。或者，如在儿科病例中，体重减轻是以低于预期(基线)生长曲线的体重的量来测量的。表3.针对体重减轻的国立癌症研究所普通毒性标准第4版分级系统等级0123％体重减轻<5％5-10％10-20％≥20％表4中示出了针对皮肤毒性(抗肿瘤药物如索拉非尼的另一种常见副作用)的具体毒性标准。表4.针对皮肤毒性的分级系统在一些实施方案中，与单独施用抗血管生成剂的替代方案中可能的相比，本发明的治疗方案允许以更高的剂量或更长的一段时间施用诸如抗血管生成剂或抗肿瘤剂的第一药剂。在其他实施方案中，与同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案相比，本发明的治疗方案允许以更高的剂量或更长的一段时间施用诸如抗血管生成剂或抗肿瘤剂的第一药剂。例如，本发明的治疗方案允许患者接受治疗的时间长度比同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案长1、2、4、6、8、10、12、24、48、52、64或104周。在一些实施方案中，本发明的治疗方案允许患者以介于300和500mg之间的抗血管生成剂的正常剂量接受治疗(一天两次)，其中该患者在同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案中将不能接受此剂量。例如，本发明的治疗方案允许患者以400mg索拉非尼以上的正常剂量接受治疗(一天两次)，其中该患者在同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案中将不能接受此剂量。在其他实施方案中，患者是孕妇，并且与同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案中可接受的相比，本发明的治疗允许向患者施用更高剂量的第一药剂。皮肤毒性，包括皮疹和手足皮肤反应，是常见的抗血管生成抑制剂的剂量限制性副作用。血管生成抑制剂治疗期间的其他不良副作用包括腹泻、皮肤发红、发痒或脱皮、疲劳、头发稀疏或脱落、恶心/呕吐、口疮、食欲不振、虚弱、疲倦、瘙痒、高血压、出血、麻木、手脚麻刺感或疼痛、其他神经病变、腹痛或体重减轻。在一些实施方案中，与单独施用抗血管生成剂的替代方案或同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案相比，根据本发明的治疗方案有助于缓解一种或更多种副作用。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应以疲劳的相对减轻来衡量。疲劳的特征在于明显无力召集足够的能量来完成日常活动的全身乏力的状态。1级疲劳包括能够通过休息来缓解的疲劳。2级疲劳包括无法通过休息来缓解并对日常生活的工具性活动(包括做饭、购买生活用品或衣服、使用电话、理财等)有明显影响的疲劳。3级疲劳包括无法通过休息来缓解并对日常生活的自理活动(沐浴、穿衣和脱衣、自我进食、如厕、服用药物，而没有卧床不起)有明显影响的疲劳。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应包括受试者疲劳等级的相对降低。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应以脱发的相对减轻来衡量。1级脱发包括小于该个体的正常情况的50％的头发脱落，其在远处观察时并不明显，仅在仔细检查时才发现，并且其中可能需要不同的发型来覆盖头发脱落，但不需要假发或发片来掩饰。2级脱发包括大于等于该个体的正常情况的50％的头发脱落，其他人明显容易看出，如果患者想要完全掩饰头发脱落，那么假发或发片是必要的。2级脱发通常与心理影响相关。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应包括受试者脱发等级的相对降低。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应以腹泻的相对减轻来衡量。1级腹泻包括每天排便比基线增加<4次，和/或造瘘排出与基线相比轻度增加。2级腹泻包括每天排便比基线增加4-6次，和/或造瘘排出与基线相比中度增加。3级腹泻包括每天排便比基线增加>＝7次，大小便失禁，和/或造瘘排出与基线相比剧烈增加。3级腹泻通常需要住院治疗。4级腹泻包括对患者危及生命的后果，需要紧急干预。5级腹泻包括死亡。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应包括受试者腹泻等级的相对降低。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应以恶心的相对减轻来衡量。1级恶心包括食欲不振，但饮食习惯未改变。2级恶心包括经口摄入减少，无明显体重减轻、脱水或营养不良。3级恶心包括经口热量或液体摄入不足；一般需要管饲、tpn或住院治疗。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应包括受试者恶心等级的相对降低。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应以腹痛的相对减轻来衡量，腹痛是以腹部区域明显不适的感觉为特征的病症。1级腹痛包括轻度疼痛。2级腹痛包括中度疼痛和/或限制日常生活的工具性活动(包括做饭、购买生活用品或衣服、使用电话、理财等)。3级腹痛包括剧烈疼痛和/或限制日常生活的自理活动(沐浴、穿衣和脱衣、自我进食、如厕、服用药物，而没有卧床不起)。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应包括受试者腹痛等级的相对降低。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应表现为受试者组织或细胞中缺氧水平的下降。缺氧是由对组织或细胞供氧不足所导致的状态，以及由功能受损的微循环和扩散所导致的状态。例如，缺氧的特征在生化上可能在于组织或细胞内氧限制的电子传递的状态，或者在生理上或临床上可能在于影响器官、组织或细胞功能的氧利用度降低或氧分压降低的状态。缺氧被认为有助于肿瘤增殖、恶性进展以及对治疗产生抗性。在肿瘤细胞中，缺氧的特征可能在于如上所述的效应，或者在于其他临床、生物或分子效应。例如，缺氧可诱导或介导肿瘤或基质细胞内蛋白质的变化，该变化可以观察到或生物化学地表征。造成缺氧的因素为恶化性扩散几何形状，肿瘤微脉管的严重结构异常，和扰乱的微循环，贫血，以及可降低血液的携氧能力的高铁血红蛋白或碳氧血红蛋白的形成。缺氧与降低的线粒体耗氧率和atp产生相关，阻碍了肿瘤细胞的主动转运。效应包括跨细胞膜的钠和/或钾梯度的崩溃、膜去极化、氯离子的细胞摄取、细胞膨胀、细胞溶质钙浓度增加和细胞溶质ph降低。缺氧状况可进一步急性或慢性地表现出来。在表型上，例如，肿瘤中的缺氧可能还体现在肿瘤与未显现出低氧状态的肿瘤相比更快的生长。此外，与未显现出低氧状态的肿瘤相比，肿瘤可能显现出对抗肿瘤剂的抗性增加。相对于其他治疗方案，使用本发明的治疗方案可以缓解或降低本文提到的所有效应。在一些实施方案中，提供了一种包括向受试者施用第一药剂和为mtor抑制剂的第二药剂的治疗方案，其中该第一和第二药剂根据本发明的给药时间表来施用，并且该给药时间表相对于同时施用第一和第二药剂的治疗方案导致肿瘤缺氧减少。肿瘤缺氧减少可被测量，例如，如测量与缺氧相关的细胞或组织变化的生物化学试验所证明的。这类试验包括，例如，蛋白质表达或普遍存在性的变化。在一些实施方案中，减少的缺氧通过哌莫硝唑染色法来测量。在其他实施方案中，减少的缺氧通过彗星试验来测量。在患者中，可以通过经由极谱氧敏感探针直接测量组织氧分压(po2)、测定肿瘤骨桥蛋白水平、测定血浆骨桥蛋白水平、测定hif-1α水平或测定碳酸酐酶水平及其他方法来确定缺氧水平。在一些实施方案中，本发明治疗方案的协同效应表现为治疗期间实验室可检测的异常的发生率降低。这类异常包括使用包括抗血管生成剂的药物、低磷血症、脂肪酶升高、淀粉酶升高、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少。在一些实施方案中，与单独施用抗血管生成剂的替代方案或同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案相比，根据本发明的治疗方案有助于缓解一种或更多种异常。与服用安慰剂的患者相比，使用索拉非尼的患者中心脏缺血/梗塞较高。在一些实施方案中，与单独施用抗血管生成剂的替代方案或同时施用mtor抑制剂和抗血管生成剂的替代方案相比，根据本发明的治疗方案有助于改善血液流动、缓解局部缺血或降低梗死的风险。如本文所讨论的，尽管肿瘤大小的减小是优选的，但是不要求肿瘤大小的减小，因为即使根除了肿瘤细胞，肿瘤的实际大小可能不会萎缩。癌细胞的根除足以实现治疗效果。同样地，肿瘤大小的任何减小足以实现治疗效果。期望的是，本发明方法和组合物导致肿瘤生长稳定(即，一个或更多个肿瘤在大小上增加不超过1％、5％、10％、15％或20％和/或不转移)。在一些实施方案中，肿瘤稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周。在一些实施方案中，肿瘤稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月。在一些实施方案中，肿瘤稳定至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。优选地，本发明方法使肿瘤大小减小至少约5％(例如至少约10％、15％、20％或25％)。更优选地，肿瘤大小减小至少约30％(例如至少约35％、40％、45％、50％、55％、60％或65％)。甚至更优选地，肿瘤大小减小至少约70％(例如至少约75％、80％、85％、90％或95％)。最优选地，肿瘤被彻底消除或减小到检测水平以下。在一些实施方案中，受试者在治疗后保持无肿瘤(例如处于缓解期)至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周。在一些实施方案中，受试者在治疗后保持无肿瘤至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月。在一些实施方案中，受试者在治疗后保持无肿瘤至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。当治疗期结束后经手术切除肿瘤时，可以通过测量坏死的(即，死亡的)切除组织的百分比来确定本发明方法在减小肿瘤大小方面的效果。在一些实施方案中，如果切除组织的坏死百分比大于约20％(例如至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％)，更优选约90％或更大(例如约90％、95％或100％)，那么治疗是治疗有效的。最优选地，切除组织的坏死百分比为100％，换言之，无肿瘤组织存在或可检测到。可以采用许多次级参数来确定本发明方法的效果。次级参数的实例包括但不限于对新肿瘤的检测、对肿瘤抗原或标志物(例如cea,psa或ca-125)的检测、活组织检查、手术降期(downstaging)(即，肿瘤的手术分期由不可切除转变为可切除)、pet扫描、存活时间、无疾病进展的存活时间、疾病进展前时间、诸如临床受益反应评估(clinicalbenefitresponseassessment)的生活质量评估等，所有这些均可以表明人类癌症的总体进展(或消退)。活组织检查在检测组织中的癌细胞的根除中是特别有用的。放射免疫检测(raid)用于使用由肿瘤产生的和/或与肿瘤相关的标志物(抗原)(“肿瘤标志物”或“肿瘤相关抗原”)的血清水平来对肿瘤进行定位和分期，并且作为治疗前的诊断预判(predicate)、治疗后的复发诊断指标和治疗后的治疗效果指标可能是有用的。可以作为治疗效果指标评估的肿瘤标志物或肿瘤相关抗原的实例包括但不限于癌胚抗原(cea)、前列腺特异性抗原(psa)、ca-125、ca19-9、神经节苷脂分子(例如gm2、gd2和gd3)、mart-1、热休克蛋白(例如gp96)、唾液酰tn(stn)、酪氨酸酶、muc-1、her-2/neu、c-erb-b2、ksa、psma、p53、ras、egf-r、vegf、mage和gp100。其他肿瘤相关抗原是本领域已知的。raid技术结合内窥镜检测系统也能有效地将小肿瘤与周围组织区分开(参见，例如美国专利号4,932,412)。期望地，根据本发明的方法，对人类患者癌症的治疗由一种或更多种下列结果证明：(a)肿瘤完全消失(即，完全反应)，(b)与治疗之前的肿瘤大小相比，治疗期结束之后肿瘤大小减小约25％至约50％持续至少四周，(c)与治疗期之前的肿瘤大小相比，治疗期结束之后肿瘤大小减小至少约50％持续至少四周，和(d)与治疗期之前的特异性肿瘤相关抗原水平相比，该肿瘤相关抗原的水平在治疗期结束后约4-12周时下降至少2％(例如下降约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)。尽管肿瘤相关抗原水平下降至少2％是优选的，但是肿瘤相关抗原水平的任何降低都是本发明方法治疗患者癌症的证据。例如，对于不可切除的局部晚期胰腺癌，可以根据与治疗期之前的ca19-9水平相比、在治疗期结束后4-12周时ca19-9肿瘤相关抗原水平下降至少10％来证明治疗。类似地，对于局部晚期直肠癌，可以根据与治疗期之前的cea水平相比、在治疗期结束后4-12周时cea肿瘤相关抗原水平下降至少10％来证明治疗。对于诸如临床受益反应标准(clinicalbenefitresponsecriteria)的生活质量评估，根据本发明的治疗的治疗益处可以在疼痛强度、镇痛药消耗量和/或卡氏表现量表(karnofskyperformancescale)得分方面得到证明。卡氏表现量表允许对患者根据其功能损伤进行归类。卡氏表现量表从0至100打分。一般而言，较低的卡氏得分预示较差的存活预后。因此，对人类患者癌症的治疗备选地或附加地由以下项来证明：(a)与治疗之前患者主诉的疼痛强度相比，患者主诉的疼痛强度在治疗结束之后的12周下降至少50％(例如下降至少60％、70％、80％、90％或100％)，例如持续任意连续四周，(b)与治疗之前患者主诉的镇痛药消耗量相比，患者主诉的镇痛药消耗量在治疗结束之后的12周下降至少50％(例如下降至少60％、70％、80％、90％或100％)，例如持续任意连续四周，和/或(c)与治疗之前患者主诉的卡氏表现量表得分相比，患者主诉的卡氏表现量表得分在治疗期结束之后的12周增加至少20分(例如增加至少30分、50分、70分或90分)，例如持续任意连续四周的时间。尽管所引用的检测和/或其他检测的备选或附加结果可以证明治疗效果，但对人类患者增生性疾病(例如癌症，不论是良性的还是恶性的)的治疗由一种或更多种(任意组合的)上述结果来证明。cancerfactsandfigures2001,americancancersociety,newyork,n.y.和国际专利申请wo01/24684中进一步描述了人类各种癌症的检测、监测和评级。因此，临床医生可以采用标准试验来确定本发明方法的各种实施方案在治疗癌症方面的效果。然而，除了肿瘤大小和扩散以外，临床医生在评价治疗效果时还可以考虑受试者的生活质量和存活时间。在一些实施方案中，与单独使用任一药剂的治疗或使用同时递送的两种药剂的治疗相比，根据本发明的方法施用第一药剂联合施用mtor抑制剂提供了改善的治疗效果。可采用本领域已知的、包括但不限于本文描述的方法的任何方法测量改善的治疗效果。在一些实施方案中，采用适当的度量(例如，肿瘤大小减小、肿瘤大小稳定性的持续时间、无转移事件的持续时间、无疾病存活时间)，改善的治疗效果为至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、100％、110％、120％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、1000％、10000％或更多的改善。采用适当的度量(例如，肿瘤大小减小、肿瘤大小稳定性的持续时间、无转移事件的持续时间、无疾病存活时间)，改善的治疗效果还可以表示为改善倍数，例如至少约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、10000倍或以上。药物组合物及施用联合治疗可进一步包括施用一种或更多种附加治疗剂，包括作为候选第一药剂的一种或更多种本文所描述的附加药剂以及作为候选mtor抑制剂的一种或更多种本文所描述的附加药剂。这样的一种或更多种附加治疗剂可以相对于第一药剂、mtor抑制剂或两者同时或分开施用。利用一种或更多种附加治疗剂的联合施用包括，例如，两种药剂在同一剂型中施用，在单独的剂型中同时施用，以及分开施用。例如，多种治疗剂可以一起配制在同一剂型中并同时施用。术语“联合治疗”还包括本文所述的治疗剂进一步与其他生物活性化合物或成分以及非药物疗法(例如，手术治疗或放射治疗)联合施用。本发明的化合物的施用可通过任何能将化合物递送至作用部位的方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、局部给药(例如，经皮应用)、直肠给药、通过经由导管或支架或通过吸入局部递送。化合物还可经脂肪内或鞘内施用。有效量的本发明的抑制剂可通过具有类似效用的药剂的任何公认的给药方式以单一或多次剂量施用，所述方式包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或通过浸渍或涂覆的装置例如支架，或动脉插入的圆柱形聚合物。第一药剂、mtor抑制剂和/或任何附加治疗剂的相继施用可通过上述任何合适的途径实现，并且包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定的组合中的第一治疗剂可通过静脉内注射给药，而该组合中的其他治疗剂可口服施用。或者，例如，所有治疗剂可口服施用或所有治疗剂可通过静脉内注射施用。确定最有效的施用手段和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，且随着治疗中所用组合物、治疗目的、接受治疗的靶细胞或组织以及接受治疗的受试者而改变。单一或多重给药(例如，大约或超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30个或更多的剂量)可采用由主治医生所选择的剂量水平和模式来进行。第一药剂可以任何适合的量并以本文所公开的顺序施用。在一些实施方案中，在每天大约0.1mg/kg-50mg/kg的范围内，例如每天大约、少于约或多于约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg，向受试者施用第一药剂。在一些实施方案中，在每周大约0.1mg/kg-400mg/kg的范围内，例如每周大约、少于约或多于约1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg或400mg/kg，向受试者施用第一药剂。在一些实施方案中，在每个月大约0.1mg/kg-1500mg/kg的范围内，例如每个月大约、少于约或多于约50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg或1000mg/kg，向受试者施用第一药剂。在一些实施方案中，在每周大约0.1mg/m2-200mg/m2的范围内，例如每周大约、少于约或多于约5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2或200mg/m2，向受试者施用第一药剂。目标剂量可在单一剂量中施用。或者，目标剂量可以在大约或多于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30个或更多剂量中施用。例如，每周约20mg/kg的剂量可以每周以约20mg/kg的剂量递送一次，或者可以在一周的时间内在三天中的每一天施用约6.67mg/kg的剂量而进行递送，这些天可以是或可以不是连续的。可以根据包括本文所述的任何给药方案的任何处方计划(regimen)重复该给药方案。在一些实施方案中，在约0.1mg/m2-500mg/m2的范围内，例如大约、少于约或多于约5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、130mg/m2、135mg/m2、155mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、225mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2或500mg/m2向受试者施用第一药剂。当第一药剂为索拉非尼时，单一剂量的索拉非尼为一天两次介于约50mg至约400或600mg之间的索拉非尼。剂量可为约、至少约或至多约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000mg或mg/kg或任何由此可推导出的范围。应当指出，mg/kg的剂量是指每公斤受试者总体重的索拉非尼的毫克量。应当想到，当给予患者多个剂量时，所述剂量可在量上有所不同或者它们可以相同。在一些实施方案中，索拉非尼的剂量为基于体表面积500mg/m2/天。所施用的每种抑制剂或化合物的量将取决于受治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、给药速率、化合物的配置和处方医生的判断。然而，mtor抑制剂的有效剂量可以在约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg/天的范围内，为单次或分次剂量。对于70kg的人，这相当于约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经绰绰有余，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不致引起任何有害的副作用，例如，通过将这样较大的剂量分成几个小剂量用于全天给药。可配制本发明的药物组合物以提供治疗有效量的本发明治疗剂或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或其衍生物。当需要时，该药物组合物包含药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。本发明的药物组合物可作为第一药剂和mtor抑制剂的组合进行施用，或进一步与一种或更多种通常也以药物组合物的形式施用的其他药剂联合施用，其中该组合物配制成使得第一药剂的大部分(例如，至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多)先于显著部分(例如，少于约50％、40％、30％、20％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或更少)的mtor抑制剂的释放而从组合物中释放出来。例如，药物洗脱支架可包含第一药剂层，该第一药剂层比含有mtor抑制剂的第二层更接近于暴露表面并且涂覆该第二层。或者，用于口服给药的组合物可包含配制成延迟释放的mtor抑制剂，使得第一药剂基本上先于mtor抑制剂的释放从组合物中向受试者释放。用于制备涂覆的药物洗脱支架以及其他延迟释放制剂的方法和组合物是本领域已知的。当需要时，可将本发明的组合与其他药剂混合成制剂或可将两种组分配制成单独的制剂，以分开地或同时地联合使用它们，但仍实现在施用mtor抑制剂之前施用第一药剂。在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的一种或更多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，一种或更多种本发明的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，一种或更多种本发明的化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。在一些实施方案中，一种或更多种本发明的化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。在一些实施方案中，一种或更多种本发明的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。在一些实施方案中，一种或更多种本发明的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。在一些实施方案中，一种或更多种本发明的化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。根据本发明的治疗在宽剂量范围内是有效的。例如，在治疗成年人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和每天5至40mg的剂量均为可使用的剂量的实例。一个示例性剂量为每天10至30mg。确切的剂量将取决于所选的药剂、给药途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医生的偏好和经验。本发明的药物组合物通常包含活性成分(例如，本发明的抑制剂或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括但不限于惰性固体稀释剂和填料、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。下面描述了非限制的示例性药物组合物及其制备方法。用于口服给药的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含至少一种治疗剂(诸如第一药剂或第二药剂)以及适于口服给药的药物赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供了包含100mg至1.5g的本发明药剂的口服剂型。该口服剂型可为片剂，配制成液体形式、立即释放或持续释放的形式。在一些实施方案中，本发明还提供用于口服给药的固体药物组合物，其包含：(i)诸如抗血管生成剂的第一药剂；(ii)为mtor抑制剂的第二化合物，其被配制成基本上在第一药剂释放之后释放(例如，至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的mtor抑制剂在大部分第一药剂(例如，至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的第一药剂)释放之后释放)；和(iii)适合于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步含有：(iv)第三药剂乃至第四药剂。在一些实施方案中，每一种化合物或药剂以治疗有效量存在。在其他实施方案中，一种或更多种化合物或药剂以亚治疗量存在，并且所述化合物或药剂协同作用以提供治疗有效的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物可为适合于口服的液体药物组合物。适于口服给药的本发明的药物组合物可呈离散的剂型，如胶囊、扁囊剂或片剂，或液体或喷雾剂，其各自含有预定量的活性成分，为粉末或在颗粒、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂中，包括液体剂型(例如悬浮液或浆剂)和口服固体剂型(例如片剂或整装粉剂)。如本文所用的术语“片剂”通常是指片剂、小胶囊、胶囊(包括软明胶胶囊)和锭剂。口服剂型可配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、乳剂、亲脂性和亲水性悬浮液、液体、凝胶、糖浆、浆剂、悬浮液等等，由待治疗的个体或患者口服摄入。此类剂型可以通过任何药学方法来制备，但所有方法均包括使活性成分与构成一种或更多种必要成分的载体相结合的步骤。在一个实施方案中，本发明的抑制剂包含在胶囊中。适于口服给药的胶囊包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可包含与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。任选地，用于口服使用的本发明的组合物可通过以下方式得到：将第一药剂或mtor抑制剂与固体赋形剂混合，任选地研磨所得的混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)之后对颗粒混合物进行加工，从而得到片剂或糖锭剂芯。具体地，合适的赋形剂为填料，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。一般而言，通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者，然后如果需要，将产品成形为所需的形式来制备组合物。例如，可以通过任选地与一种或更多种辅助成分压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备压制片剂，该活性成分任选地混有赋形剂，例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。由于水可以促进一些化合物的降解，本发明进一步包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，作为模拟长期储存的一种手段，可将水添加(例如，5％)至药品中，以确定诸如贮藏寿命或制剂随时间的稳定性等特性。本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水的或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果在制造、包装和/或储存过程中期望与水分和/或湿度大量接触，则含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型可以制备成无水的。可以制备和贮存无水药物组合物，以使其无水性质得到保持。因此，可以使用已知能防止暴露于水的材料包装无水组合物，以使它们可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和带状包装。可以按照常规的药物混合技术将活性成分与药物载体在紧密混合物中组合。根据给药所需的制剂形式，载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质作为载体，在口服液体制剂(如悬浮液、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，在不使用乳糖的一些实施方案中，可使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体。例如，对于固体口服制剂合适的载体包括粉剂、胶囊和片剂。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂进行包衣。适合用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。用于本文所公开的药物组合物和剂型的合适的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在本发明的组合物中可使用崩解剂以提供当暴露于含水环境时可崩解的片剂。太多的崩解剂会产生可能在瓶子中崩解的片剂。太少则可能不足以发生崩解，并且因此改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用足量的崩解剂(既不太少也不太多以至于有害地改变活性成分的释放)来形成本文所公开的化合物的剂型。所用的崩解剂的量可根据制剂类型和给药方式而变化，且本领域普通技术人员可以容易地辨别。在药物组合物中可以使用约0.5％至约15％(重量)的崩解剂，或约1％至约5％(重量)的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他的润滑剂包括，例如，硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶或它们的混合物。可任选地以小于药物组合物的约1％(重量)的量加入润滑剂。润滑剂还可与组织屏障一起使用，其包括但不限于多糖、多聚糖(polyglycans)、seprafilm、interceed和透明质酸。当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料组合，并且如果需要的话，可与乳化剂和/或悬浮剂，连同诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合的稀释剂一起组合。片剂可以不包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间内提供持久的作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。用于口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于，亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，也可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或还可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少为10的hlb值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有约为10或小于约10的hlb值。亲水-亲脂平衡(“hlb”值)是用于表征非离子型的两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数。具有较低hlb值的表面活性剂是更亲脂性或更疏水性的，且在油中有更大的溶解度，而具有较高hlb值的表面活性剂是更亲水性的，且在水溶液中有更大的溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是具有大于约10的hlb值的那些化合物，以及hlb标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。同样，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的hlb值的化合物。然而，表面活性剂的hlb值仅为通常用于实现工业、制药和化妆品乳剂的配制的粗略指导。亲水性表面活性剂可为离子型的或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。在上述基团中，举例来说，离子型表面活性剂包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰基-2-乳酸盐(stearoyl-2-lactylate)、硬脂酰乳酸盐(stearoyllactylate)、琥珀酸单甘油酯、单甘油酯/二甘油酯的单乙酰酒石酸酯/二乙酰酒石酸酯、单甘油酯/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四乙酰硫酸盐(teracecylsulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐以及混合物。亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于，烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷硫基葡糖苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯；诸如聚乙二醇烷基醚的聚氧化烯烷基醚；诸如聚乙二醇烷基酚的聚氧化烯烷基酚；诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯的聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；诸如聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧化烯失水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、衍生物及其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。其他的亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于，peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯、peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25三油酸甘油酯、peg-32二油酸酯、peg-20月桂酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-20硬脂酸甘油酯、peg-20油酸甘油酯、peg-30油酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-40月桂酸甘油酯、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氢化蓖麻油、peg-60氢化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、peg-30胆固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40失水山梨糖醇油酸酯、peg-80失水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、poe-9月桂基醚、poe-23月桂基醚、poe-10油基醚、poe-20油基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、peg10-100壬酚系列、peg15-100辛基酚系列以及泊洛沙姆。仅举例来说，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物。在一个实施方案中，组合物可包括增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解，并最小化本发明化合物的沉淀。这对于非口服使用的组合物如用于注射的组合物可能尤其重要。还可加入增溶剂以提高亲水性药物和/或诸如表面活性剂的其他组分的溶解度，或维持组合物为稳定或均一的溶液或分散液。合适的增溶剂的实例包括但不限于以下物质：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、还氧二元醇、异山梨醇二甲酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他的纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，如四氢糠醇聚乙二醇醚(糖原糠醛)或甲氧基peg；酰胺和其他含氮化合物，如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羟基烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯类，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲酯、n-甲基吡咯烷酮、单辛精、二甘醇单乙醚和水。还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于，甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原糠醛(glycofurol)、transcutol、丙二醇和异山梨醇二甲酯。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、peg-400、糖原糠醛和丙二醇。可含有的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可以限制为生物可接受的量，其可由本领域技术人员很容易地确定。在某些情况下，含有远远超过生物可接受量的量的增溶剂可能对例如最大化药物的浓度是有利的，在将组合物提供至受试者之前用诸如蒸馏或蒸发的常规技术除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，基于药物和其他赋形剂的总重量，增溶剂的重量比可为10％、25％、50％、100％或高达约200％(重量)。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，如5％、2％、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1％至约100％的量存在，更典型地为约5％至约25％(重量)。组合物可进一步包含一种或更多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、防泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifiers)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂及其混合物。此外，为了便于加工，提高稳定性，或出于其他原因，可将酸或碱引入该组合物中。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成二水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)等。同样合适的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，该酸例如是乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可使用多元酸的盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。合适的酸为药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。用于注射的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供用于注射的药物组合物，该组合物包含至少一种本发明的化合物和适合于注射的药物赋形剂。例如，提供了包含第一药剂的药物组合物以及包含mtor抑制剂的药物组合物，其中该第一药剂药剂在该mtor抑制剂之前施用。该第一药剂和mtor抑制剂分开配制，并可进一步包括第三治疗剂。组合物中药剂的组分和量如本文所述。在一些实施方案中，包含第一药剂和mtor抑制剂两者的可注射的组合物被配制成使得mtor抑制剂为最初无活性、在第一药剂之后变为基本上有活性的成分(例如，在70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的第一药剂为活性形式之后，至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的mtor抑制剂变为有活性的)。例如，第一药剂可以被配制成使得它在注射后立即具有活性，而mtor抑制剂被配制成在稍后的时间变为有活性的。可以引入本发明的新型组合物用于通过注射给药的形式包括水性或油性的悬浮液，或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳剂，以及酏剂，甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物载体。盐水中的水溶液也常规用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物以及植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣以在分散体的情况下维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂可以保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来阻止微生物的作用。可通过根据需要将所需量的本发明的化合物引入含有如上面列举的各种其他组分的适当的溶剂中，随后过滤除菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分引入含有基本分散介质和来自上面所列举的那些组成的所需其他组分的无菌载体中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些方法由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何附加的所需组分的粉末。用于局部(例如，经皮)递送的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供用于经皮递送的药物组合物，该组合物包含至少一种本发明的化合物和适于经皮递送的药物赋形剂。提供了包含第一药剂的用于局部递送的药物组合物，以及包含mtor抑制剂的用于局部递送的药物组合物，其中该第一药剂在该mtor抑制剂之前或之后施用。该第一药剂和mtor抑制剂可分开配制，并可进一步包括第三治疗剂。在一些实施方案中，包含第一药剂和mtor抑制剂两者的组合物被配制成使得mtor抑制剂基本上在第一药剂之后递送(例如，至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的mtor抑制剂是在至少70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的第一药剂递送之后递送的)。例如，透皮贴剂可包含含有第一药剂(例如紫杉醇)的层，该层比含有mtor抑制剂的层更接近于皮肤并且覆盖含有mtor抑制剂的层。本发明的组合物可以配制成适合局部或外用给药的固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶、水溶性胶冻剂、乳膏剂、洗剂、悬浮液、泡沫剂、粉剂、膏剂、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液、基于二甲亚砜(dmso)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够使一个区域长时间地暴露于活性成分。与此相反，溶液制剂可能会使所选择的区域更快地暴露于活性成分。药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，该载体或赋形剂为允许增加渗透或协助递送治疗分子穿过皮肤的角质渗透阻隔层的化合物。局部制剂领域的熟练技术人员已知许多这样的渗透增强分子。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于，湿润剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇类(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜类、萜类(例如，薄荷醇)、胺类、酰胺类、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及诸如聚乙二醇的聚合物。本发明的方法中所使用的另一个示例性制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于以控制量提供含有或不含另一种药剂的本发明抑制剂的连续或不连续输注。用于药剂递送的透皮贴剂的构建和使用为本领域所公知。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构建此类贴剂用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。用于吸入的药物组合物。用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。该液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，针对局部或全身效应，通过口服或鼻腔呼吸途径施用该组合物。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入或可将雾化装置附接到面罩或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末状组合物可以合适的方式从递送该制剂的装置施用，优选地经口或经鼻施用。其他药物组合物。也可以由本文所述的组合物和一种或更多种适于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或椎管内给药的药学上可接受的赋形剂制备药物组合物。此类药物组合物的制备为本领域所公知。参见，例如，anderson,philipo.；knoben,jamese.；troutman,williamg,编,handbookofclinicaldrugdata,第十版,mcgraw-hill,2002；pratt和taylor,编,principlesofdrugaction,第三版,churchilllivingston,newyork,1990；katzung,编,basicandclinicalpharmacology,第九版,mcgrawhill,20037ybg；goodman和gilman,编,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第十版,mcgrawhill,2001；remingtonspharmaceuticalsciences,第20版,lippincottwilliams&wilkins.,2000；martindale,theextrapharmacopoeia,第32版(thepharmaceuticalpress,london,1999)；所有这些均通过引用整体并入本文。还可以通过浸渍的或涂覆的装置，例如支架，或插入动脉的圆柱状聚合物，来递送本发明的组合物。这样的给药方法可以，例如，帮助预防或改善诸如球囊血管成形术的手术操作后的再狭窄。例如，可通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的盖子或鞘局部递送来施用药剂。在一些实施方案中，药剂与基质混合。这样的基质可以为聚合物基质，并且可以用于将化合物接合到支架。适合该用途的聚合物基质包括，例如基于内酯的聚酯或共聚酯，如聚乳酸、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如，peo-plla)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如，聚羟乙基甲基丙烯酸甲酯，聚乙烯吡咯烷酮)、诸如聚四氟乙烯的氟化聚合物以及纤维素酯。合适的基质可能是非降解性的或可随时间降解而释放出一种化合物或多种化合物。可通过各种方法，如浸渍/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂，将药剂应用于支架表面。可将药剂应用于溶剂中，并可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，该药剂可位于支架或移植物的主体内，例如位于微通道或微孔内。当植入时，药剂从支架主体扩散出来以接触动脉壁。可通过将所制成的含有这样的微孔或微通道的支架浸渍在本发明化合物在合适溶剂中的溶液里，然后蒸发掉溶剂来制备此类支架。支架表面上的过量药剂可以通过额外的短暂溶剂洗涤而除去。在其他实施方案中，本发明的药剂可共价连接到支架或移植物上。可使用在体内降解从而导致本发明药剂释放的共价连接体。任何生物不稳定的连接均可用于此目的，诸如酯、酰胺或酸酐连接。另外可以从血管成形术中使用的气囊经血管内施用本发明的药剂。还可以经由心包(pericard)或外膜(advential)给予本发明制剂来血管外施用所述药剂以减少再狭窄。可以如所述使用的多种支架装置公开于例如以下参考文献中，所有这些参考文献均通过引用并入本文：美国专利号5451233；美国专利号5040548；美国专利号5061273；美国专利号5496346；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号3657744；美国专利号4739762；美国专利号5195984；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号5879382；美国专利号6344053。本发明的药剂可按剂量施用。本领域公知，由于化合物的药代动力学在个体间的差异，为获得最佳治疗需要对给药方案进行个性化。可根据本公开内容通过常规实验而找到本发明抑制剂的剂量。本发明的药物组合物可以为，例如适合口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液，适合肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳剂，适合局部给药的形式，如软膏或乳膏剂，或适合直肠给药的形式，如栓剂。药物组合物可以是适合于准确剂量的单次给药的单位剂量形式。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的抑制剂。此外，它可包含其他药物或药剂、载体、佐剂等。示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物在诸如丙二醇或右旋糖水溶液的无菌水溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，此类剂型可以进行适当的缓冲。本发明还提供药剂盒(kit)。该药剂盒包括处于合适的包装中的如本文所述的一种或更多种第一药剂、一种或更多种mtor抑制剂和/或本发明的其他化合物，以及可包括使用说明、临床研究讨论、副作用清单等的书面材料。这样的药剂盒还可以包括诸如科学参考文献、包装插入材料、临床试验结果和/或它们的概要等的信息，该信息指示或确立该组合物的活性和/或优点，和/或描述剂量、给药、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其他信息。这类信息可基于各种研究(例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究)的结果。药剂盒还可以包含另外的药剂。在一些实施方案中，在药剂盒内单独的容器中，本发明的化合物和该药剂作为单独的组合物提供。在一些实施方案中，在药剂盒中的容器内，本发明的化合物和该药剂作为单一组合物提供。合适的包装和使用的其他物品(例如，用于液体制剂的量杯、用于使空气暴露最小化的箔包装等)是本领域已知的并可包括在药剂盒中。本文所述的药剂盒可被提供、销售和/或推销给医疗服务提供者，包括医生、护士、药剂师、配方师等。在一些实施方案中，药剂盒还可以直接销售给消费者。在一些实施方案中，受试者是需要治疗癌症、癌前状况或病变的人，其中所述癌症优选为肾细胞癌、不可切除的肝细胞癌或甲状腺癌。可以根据本发明的方法用本发明的治疗方案或治疗剂的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的受试者包括，例如，已经被诊断为患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；bph；乳腺癌，如在乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、导管癌以及炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢肿瘤，如在卵巢中的腺癌和从卵巢已转移到腹腔的腺癌；子宫癌；宫颈癌，如在子宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，如选自下组的前列腺癌：腺癌或已转移到骨中的腺癌；胰腺癌，如在胰管组织中的上皮癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，如在膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、在内衬于膀胱的膀胱上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性髓样白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、多毛细胞白血病、骨髓发育不良、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(cll)、多发性骨髓瘤(mm)以及骨髓增生异常综合征(mds)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(nsclc)，其可分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌以及小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病，其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病状；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌(始于肝脏的癌症)；肾癌；甲状腺癌，如乳头状癌、滤泡癌、髓质癌和未分化癌；aids相关的淋巴瘤，如弥漫型大b细胞淋巴瘤、b细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)诱发的癌症和肝细胞癌；1型人嗜淋巴细胞病毒(htlv-1)和成人t细胞白血病/淋巴瘤；以及人类乳头状瘤病毒(hpv)和宫颈癌；中枢神经系统癌症(cns)，如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和髓母细胞瘤；周围神经系统(pns)癌，如听神经瘤和恶性周围神经鞘瘤(mpnst)，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合性米勒瘤；口腔和口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃基质肿瘤和类癌瘤；睾丸癌，如包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤的生殖细胞肿瘤(gct)，以及包括莱迪希细胞瘤和塞尔托利细胞瘤的性腺基质肿瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌瘤或类癌肿瘤；直肠癌；以及结肠癌。本发明还涉及治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括根据本发明的治疗方案治疗所述哺乳动物。此外，本文所述的治疗方案可用于治疗痤疮。此外，本文所述的治疗方案可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化为描述任何中等或大动脉的硬化的通用术语。动脉粥样硬化是特定因动脉粥样斑块而引起的动脉硬化。此外，本文所述的治疗方案可用于肾小球肾炎的治疗。肾小球肾炎是以肾小球炎症为特征的原发性或继发性自身免疫性肾脏疾病。其可以是无症状的，或出现血尿和/或蛋白尿。其有许多公认的类型，分为急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因是感染(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫或副肿瘤性的。此外，本文所述的治疗方案可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(adem)、爱迪生病、抗磷脂抗体综合征(aps)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(gbs)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛肌阵挛综合征(oms)、视神经炎、ord甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、takayasu动脉炎、颞动脉炎、温热型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、查加斯病、慢性疲劳综合征、自主神经功能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴疼痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。本发明还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法，该方法包括根据本发明的治疗方案治疗所述哺乳动物。心血管疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞、颈动脉阻塞性疾病或缺血性病状。另一方面，本发明提供破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。在本发明的另一方面，提供了治疗眼病的方法。进一步提供了通过滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部给药，或通过使用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流体装置施用本发明的治疗方案的方法。在一些情况下，这类治疗与增加该化合物的眼内渗透性的载体或赋形剂一起施用，诸如含有具有由界面膜所包围的油性核心的胶体颗粒的油和水乳剂。在一些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子剂和至少一种非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯或聚乙二醇硬脂酸酯。在一些情况下，阳离子剂为烷基胺、三烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子剂是双胍盐，如氯己定、聚氨丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物是苯扎卤铵(benzalkoniumhalide)、劳拉卤铵(lauralkoniumhalide)、西曲溴铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵(cetrimoniumhalide)、苄索卤铵(benzethoniumhalide)、山萮基苄基二甲基卤化铵(behenalkoniumhalide)、西他卤铵(cetalkoniumhalide)、鲸蜡基乙基二甲基卤化铵(cetethyldimoniumhalide)、西吡卤铵(cetylpyridiniumhalide)、苯度卤铵(benzododeciniumhalide)、氯烯丙基乌洛托品卤化物、肉豆蔻基苄基二甲基卤铵(rnyristylalkoniumhalide)、司拉卤铵(stearalkoniumhalide)或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，阳离子剂是苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(mct)、椰子油；包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油的氢化油；包括聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油或聚乙二醇-100氢化蓖麻油的聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物。在一些实施方案中，本发明提供通过接触表达感兴趣的激酶的细胞、组织或器官来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，接受治疗的受试者为啮齿动物或其他哺乳动物(例如，人)。在一些实施方案中，mtor抑制剂引起的激酶抑制的百分比超过50％、60％、70％、80％或90％。进一步的联合治疗本发明还提供用于进一步的联合治疗的方法，其中除第一药剂和mtor抑制剂以外，还使用已知调节其他途径或同一途径的其他组成部分或甚至数组重叠的靶酶的一种或更多种第三药剂，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一个方面，如本文所述，这样的治疗包括但不限于包含第一药剂和/或mtor抑制剂的组合物与如本文所述的其他第一药剂、化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以在需要时提供协同的或加成的治疗效果。可通过施用第三药剂而被靶向的途径包括但不限于map激酶、akt、nfkb、wnt、ras/raf/mek/erk、jnk/sapk、p38mapk、src家族激酶、jak/stat和/或pkc信号传导途径。第三药剂可靶向一种或更多种信号传导途径的一个或更多个成员。核因子-κb(nfkb)途径的代表性成员包括但不限于rela(p65)、relb、c-rel、p50/p105(nf-κb1)、p52/p100(nf-κb2)、ikb和ikb激酶。为可被一种或更多种第三药剂靶向的磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)/akt途径的成员的受体酪氨酸激酶的非限制性实例包括flt3ligand、egfr、igf-1r、her2/neu、vegfr和pdgfr。根据本发明方法可被第三药剂靶向的pi3k/akt途径的下游成员包括但不限于叉头o框转录因子、bad、gsk-3β、i-κb、mtor、mdm-2和s6核糖体亚基。在本发明方法中有用的第三药剂包括任何能够直接或间接调节靶分子的药剂。受第三药剂调节的靶分子的非限制性实例包括酶、酶底物、过渡产物、抗体、抗原、膜蛋白、核蛋白、胞质蛋白、线粒体蛋白、溶酶体蛋白、支架蛋白、脂质筏、磷蛋白、糖蛋白、膜受体、g-蛋白偶联受体、核受体、蛋白质酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酸酶、蛋白酶、水解酶、脂肪酶、磷脂酶、连接酶、还原酶、氧化酶、合酶、转录因子、离子通道、rna、dna、rna酶、dna酶、磷脂、鞘脂、核受体、离子通道蛋白、核苷酸结合蛋白、钙结合蛋白、侣伴蛋白、dna结合蛋白、rna结合蛋白、支架蛋白、肿瘤抑制剂、细胞周期蛋白和组蛋白。第三药剂可靶向一种或更多种信号传导分子，包括但不限于以下所列：her受体、pdgf受体、kit受体、fgf受体、eph受体、trk受体、igf受体、胰岛素受体、met受体、ret、vegf受体tie1、tie2、fak、jak1、jak2、jak3、tyk2、src、lyn、fyn、lck、fgr、yes、csk、ab1、btk、zap70、syk、iraks、craf、araf、braf、mos、lim激酶、ilk、tp1、alk、tgfβ受体、bmp受体、mekks、ask、mlks、dlk、paks、mek1、mek2、mkk3/6、mkk4/7、ask1、cot、nik、bub、myt1、wee1、酪蛋白激酶、pdk1、sgk1、sgk2、sgk3、akt1、akt2、akt3、p90rsks、p70s6激酶、prks、pkcs、pkas、rock1、rock2、auroras、camks、mnks、ampks、melk、marks、chk1、chk2、lkb-1、mapkapks、pim1、pim2、pim3、ikks、cdks、jnks、erks、ikks、gsk3α、gsk3β、cdks、clks、pkr、i类、ii类和iii类pi3-激酶、mtor、sapk/jnk1、2、3、p38s、pkr、dna-pk、atm、atr、受体蛋白质酪氨酸磷酸酶(rptps)、lar磷酸酶、cd45、非受体酪氨酸磷酸酶(nprtps)、shps、map激酶磷酸酶(mkps)、双特异性磷酸酶(dusps)、cdc25磷酸酶、低分子量酪氨酸磷酸酶、眼缺乏(eyesabsent)(eya)酪氨酸磷酸酶、丝切蛋白(slingshot)磷酸酶(ssh)、丝氨酸磷酸酶、pp2a、pp2b、pp2c、pp1、pp5、肌醇磷酸酶、pten、ships、肌管素、磷酸肌醇激酶、磷脂酶、前列腺素合酶、5-脂氧合酶、鞘氨醇激酶、鞘磷脂酶、衔接/支架蛋白、shc、grb2、blnk、lat、pi3-激酶(bcap)的b细胞衔接体、slap、dok、ksr、myd88、crk、crkl、gad、nck、grb2相关黏合剂(gab)、fas相关死亡结构域(fadd)、tradd、traf2、rip、t-细胞白血病家族、il-2、il-4、il-8、il-6、干扰素β、干扰素α、细胞因子信号传导抑制剂(socs)、cb1、scf泛素化连接酶复合物、apc/c、粘附因子、整合素、免疫球蛋白样粘附分子、选择蛋白、钙粘蛋白、连环蛋白、黏着斑激酶、p130cas、胞衬蛋白、肌动蛋白、桩蛋白、肌球蛋白、肌球蛋白结合蛋白、微管蛋白、eg5/ksp、cenps、β-肾上腺素能受体、毒蕈碱受体、腺苷酸环化酶受体、小分子量gtp酶、h-ras、k-ras、n-ras、ran、rac、rho、cdc42、arfs、rabs、rheb、vav、tiam、sos、db1、prk、tsc1、2、ras-gap、arf-gaps、rho-gaps、胱天蛋白酶、胱天蛋白酶2、胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶6、胱天蛋白酶7、胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9、bcl-2、mcl-1、bcl-xl、bcl-w、bcl-b、a1、bax、bak、bok、bik、bad、bid、bim、bmf、hrk、noxa、puma、iaps、xiap、smac、cdk4、cdk6、cdk2、cdk1、cdk7、细胞周期蛋白d、细胞周期蛋白e、细胞周期蛋白a、细胞周期蛋白b、rb、p16、p14arf、p27kip、p21cip、分子侣伴蛋白、hsp90s、hsp70、hsp27、代谢酶、乙酰辅酶aa羧化酶、atp柠檬酸裂合酶、一氧化氮合酶、窖蛋白、转运必需内体分选复合物(escrt)蛋白、囊泡蛋白分选(vsps)、羟化酶、脯氨酰-羟化酶phd-1、2和3、天冬酰胺羟化酶、fih转移酶、pin1脯氨酰异构酶、拓扑异构酶、脱乙酰酶、组蛋白脱乙酰酶、抗衰老酶(sirtuins)、组蛋白乙酰基转移酶、cbp/p300家族、myst家族、atf2、dna甲基转移酶、组蛋白h3k4脱甲基酶、h3k27、jhdm2a、utx、vhl、wt-1、p53、hdm、泛素蛋白酶、尿激酶型纤溶酶原激活物(upa)和upa受体(upar)系统、组织蛋白酶、金属蛋白酶、酯酶、水解酶、分离酶(separase)、钾通道、钠通道、多药抗药性蛋白、p-糖蛋白、核苷转运蛋白、ets、elk、smads、rel-a(p65-nfkb)、creb、nfat、atf-2、aft、myc、fos、sp1、egr-1、t-bet、β-连环蛋白、hifs、foxos、e2fs、srfs、tcfs、egr-1、(β)-连环蛋白((β)上加波浪线)({tildeover(β)}-catenin)、foxostat1、stat3、stat4、stat5、stat6、p53、wt-1、hmga、ps6、4epb-1、eif4e结合蛋白、rna聚合酶、起始因子和延伸因子。本发明的化合物也可用作与其他药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药物联合使用的共同治疗化合物，特别是在诸如上文所提到的那些的阻塞性或炎性呼吸道疾病的治疗中，例如作为此类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少此类药物所需的剂量或潜在副作用的手段。本发明的第一药剂和/或抑制剂可与其他药物混合在固定的药物组合物中，或其可以在其他药物之前、同时或之后分开施用。因此，本发明包括所述的本发明抑制剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药物的组合，所述的本发明的化合物以及所述药物可在相同或不同的药物组合物中。合适的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasonedipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米他松，或wo02/88167、wo02/12266、wo02/100879、wo02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101)、wo03/035668、wo03/048181、wo03/062259、wo03/064445、wo03/072592中描述的类固醇；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在wo00/00531、wo02/10143、wo03/082280、wo03/082787、wo03/104195、wo04/005229中描述的那些；ltb4拮抗剂，如ly293111、cgs025019c、cp-195543、sc-53228、biil284、ono4057、sb209247和在us5451700中描述的那些；ltd4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；pde4抑制剂，例如西洛司特(glaxosmithkline)、罗氟司特(bykgulden)、v-11294a(napp)、bay19-8004(bayer)、sch-351591(schering-plough)、阿罗茶碱(almirallprodesfarma)、pd189659/pd168787(parke-davis)、awd-12-281(astamedica)、cdc-801(celgene)、seicid(tm)cc-10004(celgene)、vm554/um565(vernalis)、t-440(tanabe)、kw-4490(kyowahakkokogyo)和在wo92/19594、wo93/19749、wo93/19750、wo93/19751、wo98/18796、wo99/16766、wo01/13953、wo03/104204、wo03/104205、wo03/39544、wo04/000814、wo04/000839、wo04/005258、wo04/018450、wo04/018451、wo04/018457、wo04/018465、wo04/018431、wo04/018449、wo04/018450、wo04/018451、wo04/018457、wo04/018465、wo04/019944、wo04/019945、wo04/045607和wo04/037805中所公开的那些；a2a受体激动剂，如在ep409595a2、ep1052264、ep1241176、wo94/17090、wo96/02543、wo96/02553、wo98/28319、wo99/24449、wo99/24450、wo99/24451、wo99/38877、wo99/41267、wo99/67263、wo99/67264、wo99/67265、wo99/67266、wo00/23457、wo00/77018、wo00/78774、wo01/23399、wo01/27130、wo01/27131、wo01/60835、wo01/94368、wo02/00676、wo02/22630、wo02/96462、wo03/086408、wo04/039762、wo04/039766、wo04/045618和wo04/046083中所公开的那些；a2b拮抗剂，如在wo02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(舒喘宁)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗及其药学上可接受的盐，和wo0075114中式i的化合物(游离态或盐或溶剂化物的形式)，该文件通过引用将并入本文，优选其实施例中的化合物，以及wo04/16601中式i的化合物(游离态或盐或溶剂化物的形式)，和wo04/033412中的化合物。合适的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和chf4226(chiesi)以及格隆溴铵，以及在wo01/04118、wo02/51841、wo02/53564、wo03/00840、wo03/87094、wo04/05285、wo02/00652、wo03/53966、ep424021、us5171744、us3714357、wo03/33495和wo04/018422中描述的那些。合适的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、醋氨酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在wo03/099807、wo04/026841和jp2004107299中所公开的那些药物。本发明的化合物与抗炎药的其他有用的组合是与以下药物的组合：趋化因子受体的拮抗剂，例如，ccr-1、ccr-2、ccr-3、ccr-4、ccr-5、ccr-6、ccr-7、ccr-8、ccr-9和ccr10、cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4、cxcr5，尤其是诸如schering-plough拮抗剂sc-351125、sch-55700和sch-d的ccr-5拮抗剂，诸如tak-770的takeda拮抗剂，和在us6166037(尤其是权利要求18和19)、wo00/66558(尤其是权利要求8)、wo00/66559(尤其是权利要求9)、wo04/018425和wo04/026873中所述的ccr-5拮抗剂。本发明的化合物可以与用于减轻炎性病状如脑脊髓炎、哮喘和本文所述的其他疾病的症状的其他药剂一起配制或施用。这些药剂包括非甾体抗炎药(nsaid)，例如，乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；托美丁等。皮质类固醇用于减轻炎症和抑制免疫系统的活性。这种类型的最常开的药物是泼尼松。氯喹(aralen)或羟氯喹(plaquenil)对于一些患有狼疮的个体也可能是非常有用的。它们最常针对狼疮的皮肤和关节症状而开出。硫唑嘌呤(imuran)和环磷酰胺(cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫系统。其他试剂，例如甲氨蝶呤和环孢菌素，用于控制狼疮的症状。抗凝剂用来防止血液迅速凝固。它们的范围从防止血小板粘结的极低剂量的阿司匹林到肝素/香豆素。一方面，本发明还涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的方法和药物组合物，其包含一定量的本发明的第一药剂和/或mtor抑制剂或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物与一定量的抗肿瘤剂(例如，化学治疗剂)的组合。许多化学治疗剂目前是本领域中已知的，并可与本发明的化合物联合使用。本发明进一步涉及与其他肿瘤治疗方法联合使用该化合物或药物组合物的方法，所述其他肿瘤治疗方法包括手术、电离辐射、光动力疗法，或例如含有皮质类固醇、激素或用作放射增敏剂的植入物。一种这样的方法可以是例如在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增生性病症的放射治疗。用于施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可在本文所述的联合治疗中使用。本发明的化合物在这种联合治疗中的给药可如本文所述来确定。放射治疗可通过以下几种方法之一或方法的组合施用，包括但不限于外线束治疗、内辐射治疗、植入辐射、立体定向放射手术、全身放射治疗、放疗和永久或临时的间质内近距离放射治疗。如本文所用的术语“近距离放射治疗”是指由插入体内肿瘤或其他增生组织疾病部位处或附近的空间限定的放射性物质所提供的放射治疗。本术语旨在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如at-211、i-131、i-125、y-90、re-186、re-188、sm-153、bi-212、p-32，和lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节物的合适的辐射源包括固体和液体两者。作为非限制性的实例，辐射源可以是放射性核素，如i-125、i-131、yb-169、作为固体源的ir-192，作为固体源的i-125，或其他发射光子、β粒子、γ辐射或其他治疗射线的放射性核素。放射性物质也可以是由任何放射性核素的溶液形成的流体，例如i-125或i-131的溶液，或可使用含有固体放射性核素(如au-198，y-90)小颗粒的合适的流体浆产生放射性流体。此外，放射性核素可包含在凝胶或放射性微球中。不受任何理论所限制，本发明的化合物可使得异常细胞对辐射治疗更敏感，以杀死和/或抑制这样的细胞的生长。因此，本发明进一步涉及使哺乳动物中的异常细胞对辐射治疗致敏的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的第一药剂随后施用一定量的本发明的mtor抑制剂或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述组合量对于使异常细胞对辐射治疗致敏是有效的。在此方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可以根据本文所述的用于确定这类化合物的有效量的方法来确定。光动力疗法包括使用某些被称为光敏化合物的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维速达尔(visudyne)和卟吩姆钠的化合物进行治疗。抑制血管生成的类固醇包括阻止或抑制血管发生的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11α-表氢化皮质醇、可托多松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。包含皮质类固醇的植入物包括例如氟轻松和地塞米松的化合物。其他化学治疗化合物包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shrna或sirna；或混杂化合物或具有其他或未知作用机理的化合物。本发明还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法和药物组合物，其包括施用一定量的第一药剂，随后施用一定量的本发明的mtor抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，或其同位素标记的衍生物，并且分开或联合第一药剂和/或mtor抑制剂施用一定量的一种或更多种对治疗心血管疾病有用的治疗剂。用于心血管疾病应用的示例性药剂有：诸如前列环素和水杨酸盐的抗血栓形成剂，诸如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(tpa)和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(apsac)的血栓溶解剂，诸如乙酰水杨酸(asa)和氯吡格雷(clopidogrel)的抗血小板剂，诸如硝酸盐、钙离子通道阻滞剂的血管扩张剂，诸如秋水仙素和烷化剂的抗增殖剂，嵌入剂，诸如白细胞介素、转化生长因子-β和血小板衍生生长因子同源物的生长调节因子，抗生长因子的单克隆抗体，甾体和非甾体抗炎剂，和可以调节血管张力、功能、动脉硬化和对干预后血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。抗生素也可以包括在本发明包含的组合或包衣内。此外，包衣可以用来在血管壁内病灶处实现治疗递送。通过将活性剂引入可膨胀的聚合物中，聚合物膨胀时将释放活性剂。可以与本文所述的方法一起施用的药物包括任何合适的可以通过吸入有效递送的药物，例如，诸如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡的镇痛药；诸如地尔硫的心绞痛制剂；诸如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米的抗变态反应药；诸如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒的抗感染药；诸如美沙吡林的抗组胺药物；诸如倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松的抗炎药；诸如那可丁的止咳药；支气管扩张剂，如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、异丙喘宁、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、异丙喘宁或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；诸如阿米洛利的利尿剂；诸如异丙托品、阿托品或氧托品的抗胆碱能药；诸如可的松、氢化可的松或泼尼松龙的激素；诸如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱的黄嘌呤类；以及诸如胰岛素和胰高血糖素的治疗性蛋白质和肽类。本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，药物可以以盐形式(例如作为碱金属盐或胺盐，或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。其他用于联合疗法的示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药及内分泌胰腺药理学，影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素d、降钙素、维生素(如水溶性维生素、复合维生素b、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素a、k和e)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接点和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺，拟交感神经药，和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-ht、血清素)受体激动剂和拮抗剂。治疗剂还可包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化所产生的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓烷、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、解热镇痛剂、抑制前列腺素和血栓烷的合成的药剂、可诱导型环加氧酶的选择性抑制剂、可诱导型环加氧酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、促生长素抑制素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答涉及的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。本文预期的其他治疗剂包括利尿剂、血管加压素、影响肾对水的保持的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂、用于治疗血脂异常的药剂。预期的其他治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管反流病的药剂、胃动力药、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆道疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物、和/或用于蠕虫病的化学治疗的药物。其他治疗剂包括抗菌剂、磺胺类药、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮类药物、及用于尿路感染的药剂、青霉素类、头孢菌素类及其他、β-内酰胺类抗生素、含有氨基糖苷的药剂、蛋白质合成抑制剂、在结核病、鸟复合分枝杆菌病和麻风病的化学治疗中使用的药物、抗真菌剂、抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。可与本发明化合物联合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗cd20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)，以及诸如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗的其他抗体。此外，本发明的方法也预期用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，还有作用于血液和造血器官的治疗剂、血液生成剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶解血栓剂和抗血小板药物。可与本发明化合物联合的进一步的治疗剂可见于goodman和gilman的“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”第十版，hardman,limbird和gilman编，或thephysician’sdeskreference，这两者均通过引用整体并入本文。以下所提供的实施例和制备进一步说明和例示了本发明的化合物和制备这样的化合物的方法。应当理解，本发明的范围绝不受限于下面的实施例和制备的范围。除非另有说明，在下面的实施例中，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，具有两个或多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。实施例实施例1：使用化合物a和索拉非尼的同时治疗方案。将5×106的786-0(图1a(1)和图1a(2))或a498(图1b)细胞皮下植入裸鼠的胁部。一旦肿瘤达到300-400mm3，将小鼠随机分为四组(每组5只小鼠)，并用载体、化合物a(表1中的化合物1，以1mg/kg施用，po，qd)、索拉非尼(40mg/kg，ip，qd)或两者的组合进行处理。每周用卡尺测量肿瘤体积两次，并采用公式v＝a2×b/2进行计算，其中a为肿瘤的短轴而b为肿瘤的长轴。数据以平均值±sd呈现。在测量肿瘤体积的同一天，使用电子秤测量体重，并采用公式(b-a)/a×100以相对于治疗前体重的变化百分比来呈现，其中a为处理开始当天的体重而b为肿瘤体积测量当天的体重。根据该方案，若体重减少超过20％则处死小鼠。如图1a(1)和图1a(2)和图1b所示，结果显示了有限的耐受性。实施例2：使用化合物a和索拉非尼的本发明的治疗方案。如实施例1所述植入786-0和a498细胞。一旦肿瘤达到350-450mm3，将小鼠随机分为四组(每组5只小鼠)，并用载体、化合物a(1mg/kg，po，用药3天停药4天)、索拉非尼(40mg/kg，ip，停药3天/用药4天)或交替给药(在每个周期中，化合物a、1mg/kg、3天，随后索拉非尼、40mg/kg、4天)进行处理。在第3天和第7天如上所述测量肿瘤体积。数据以平均值±sd呈现。在测量肿瘤体积的同一天，使用电子秤测量体重，并以如图1a(1)和图1a(2)和1b中的变化百分比呈现。示于图1c和1d中的结果显示出了协同抗肿瘤功效和良好的耐受性。实施例3：本发明的治疗方案中cd34和hif-2a表达的免疫组化分析。在第7周期施用载体、化合物a或索拉非尼之后将肿瘤组织切除，并在10％中性福尔马林中固定。从石蜡包埋块上切下4μm切片，在4℃下与大鼠抗小鼠cd34抗体(图2a)或兔抗-hif-2a抗体(图2b)温育过夜。加入hrp偶联的第二抗体来用dab(深褐色)对蛋白质表达进行可视化并用苏木精复染。示出了每种处理中有代表性的图片。实施例4：根据本发明方案治疗的肿瘤中的信号传导、细胞增殖和凋亡途径的western印迹和免疫组化分析。对786-0异种移植肿瘤组织中mtor和erk途径的活性进行western印迹分析。结果在图3a中示出。在第7周期最后一次施用载体、化合物a或索拉非尼2小时后，将用载体、间歇的化合物a(1mg/kg，使用3天，停用4天)、间歇的索拉非尼(40mg/kg，停用3天，使用4天)或交替的化合物a/索拉非尼(1mg/40mg，3天/4天)处理的肿瘤(n＝2)切除，并在液氮中急速冷冻。在含有磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液中制备肿瘤裂解物。分别用特异性磷酸抗体来鉴定akts473、s6s235/236、4ebp-1s37/46和erks42/44的磷酸化。对细胞增殖和凋亡进行免疫组化分析(结果分别在图3b和3c中示出)。处死前30分钟向小鼠注射brdu。将一半的肿瘤组织在10％福尔马林中新鲜固定(如图3a)，从石蜡包埋块上切下4μm切片。该组织切片在4℃下与大鼠抗brdu抗体(图3b)或兔抗切割的胱天蛋白酶3抗体(图3c)温育过夜。加入hrp偶联的第二抗体来用dab(深褐色)对蛋白质表达进行可视化和用苏木精复染。对每个肿瘤中五个代表性的视野进行拍照，呈现出brdu或切割的胱天蛋白酶3阳性细胞相对于视野中的总细胞的百分比平均值±sd。实施例5：mtor的表达和抑制试验651mtor的抑制可根据本领域中已知的任何程序或下面公开的方法进行测定。本文所述的化合物以及本领域已知的任何其他mtor抑制剂可以在含有50mmhepes,ph7.5、1mmegta、10mmmgcl2、2.5mm，0.01％吐温、10μmatp(2.5μci的γ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中针对重组mtor(invitrogen)进行测试。大鼠重组phas-1/4ebp1(calbiochem；2mg/ml)用作底物。通过点样至硝化纤维素终止反应，该硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将片干燥，且通过磷光成像定量转移的放射性。其他用于测定mtor活性的试剂盒或系统可商业获得。例如，可以使用invitrogen的lanthascreentm激酶试验来检测本文所公开的mtor的抑制剂。该试验为测定gfp标记的4ebp1被mtor激酶磷酸化的时间分辨fret平台。该激酶反应在白色384孔微量滴定板中进行。总反应体积约为每孔20ul且反应缓冲液组合物为50mmhepesph7.5、0.01％聚山梨酯20、1mmegta、10mmmncl2和2mmdtt。在第一步中，每个孔接收在20％二甲亚砜中的2ul测试化合物，得到2％的dmso终浓度。接着，将在反应缓冲液中稀释的8ulmtor添加到每个孔中以达到60ng/ml的终浓度。向每个孔中加入10ul的atp/gfp-4ebp1混合物(于反应缓冲液中稀释)达到10μmatp和0.5μmgfp-4ebp1的终浓度以启动反应。将该板密封并在室温下温育1小时。通过添加每孔10ul的tb-抗-pt464ebp1抗体/edta混合物(于tr-fret缓冲液中稀释)达到1.3nm抗体和6.7mmedta的终浓度来终止反应。将该板密封并在室温下温育1小时，然后在为lanthascreentmtr-fret设立的读板仪上读取。对数据进行分析，并用graphpadprism5生成ic50值。实施例6：b细胞活化和增殖试验根据本领域中已知的标准程序来确定通过施用第一药剂和随后施用mtor抑制剂对b细胞活化和增殖的抑制。例如，建立用来测定活细胞的代谢活性的体外细胞增殖试验。在96孔微量滴定板中利用alamar蓝还原进行该试验。balb/c脾脏b细胞经ficoll-paquetmplus梯度纯化，接着使用macsb细胞分离试剂盒(miletenyi)进行磁性细胞分选。将细胞以50,000个细胞/孔以90ul接种在b细胞培养基(rpmi+10％fbs+penn/strep+50μmbme+5mmhepes)中。将本文所公开的化合物在b细胞培养基中稀释，并以10ul体积加入。将板在37℃和5％co2(0.2％dmso终浓度)下温育30分钟。对于诸如mtor抑制剂的第二药剂的添加，可以重复此温育步骤。然后加入50μlb细胞刺激混合物，该混合物在b细胞培养基中包含10ug/mllps或5ug/mlf(ab’)2驴抗小鼠igm及2ng/ml重组小鼠il-4。将板在37℃和5％co2下温育72小时。向每个孔中加入15μl体积的alamar蓝试剂并将板在37℃和5％co2下温育5小时。在560ex/590em读取alamar蓝荧光，并使用graphpadprism5计算ic50或ec50值。实施例7：肿瘤细胞系增殖试验根据本领域中已知的标准程序来确定本发明方法对肿瘤细胞系增殖的抑制。例如，可进行体外细胞增殖试验来测定活细胞的代谢活性。在96孔微量滴定板中利用alamar蓝还原进行该试验。从atcc获得人肿瘤细胞系(例如mcf7、u-87mg、mda-mb-468、pc-3)，在t75摇瓶中生长达到汇合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(dmem+10％fbs)洗涤一次，并以5,000个细胞/孔以90ul接种于肿瘤细胞培养基中。将本文所公开的化合物在肿瘤细胞培养基中稀释，并以10ul体积加入。将板在37℃和5％co2下温育72小时。在添加第一化合物之后，例如在此随后的72小时期间(例如24小时之后)，可以类似地往细胞中添加诸如mtor抑制剂的第二药剂。向每个孔中加入10μl体积的alamar蓝试剂并将板在37℃和5％co2下温育3小时。在560ex/590em读取alamar蓝荧光，并使用graphpadprism5计算ic50值。实施例8：体内抗肿瘤活性可以由以下的鼠肿瘤模型确定本发明方法对肿瘤生长的抑制。紫杉醇难治性肿瘤模型1.临床来源的卵巢癌模型由一名卵巢癌患者的肿瘤活检组织建立这个肿瘤模型。肿瘤活检组织取自该患者。将本文所述的化合物施用于荷有分期肿瘤的裸鼠，紫杉醇每周施用一次，而mtor抑制剂在每次紫杉醇施用后1天施用。2.a2780tax人卵巢癌异种移植(突变的微管蛋白)。2780tax为抗紫杉醇抗性人卵巢癌模型。其源自敏感的亲代a2780系，通过细胞与紫杉醇和维拉帕米(mdr逆转剂)共温育而得到。已显示其抗性机制为非-mdr相关的且归因于编码β微管蛋白的基因的突变。将本文所述的化合物施用于荷有分期肿瘤的裸鼠，紫杉醇每周施用一次，而mtor抑制剂在每次紫杉醇施用后1天施用。3.hct116/vm46人结肠癌异种移植(多药抗药性)。hct116/vm46是由敏感的hct116亲代系发展来的mdr抗性结肠癌。在裸鼠中体内生长的hct116/vm46对紫杉醇一贯地表现出了高抗性。将本文所述的化合物施用于荷有分期肿瘤的裸鼠，紫杉醇每周施用一次，而mtor抑制剂在每次紫杉醇施用后1天施用。5.m5076鼠肉瘤模型m5076是固有的体内紫杉醇难治性小鼠纤维肉瘤。将本文所述的化合物施用于荷有分期肿瘤的裸鼠，紫杉醇每周施用一次，而mtor抑制剂在每次紫杉醇施用后1天施用。在多药抗药性人结肠癌异种移植hct/vm46或其他任何本领域中已知的模型(包括本文所述的模型)中，通过本发明方法的治疗可与其他治疗剂在体内联合使用。预期结果将显示，在所测试的条件下，使用第一药剂(例如紫杉醇)的治疗以及随后使用mtor抑制剂的治疗为体内肿瘤生长治疗的有效治疗方案。实施例9：akt激酶试验可以通过以下试验确定本发明方法对akt的抑制。含有akt/mtor途径组分的细胞，包括但不限于l6成肌细胞、b-all细胞、b细胞、t细胞、白血病细胞、骨髓细胞、p190转导的细胞、费城染色体阳性细胞(ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞，通常生长于细胞生长培养基(诸如补充有胎牛血清和/或抗生素的dmem)中并生长至汇合。在用胰岛素(例如100nm)刺激约1分钟至约1小时之前，将细胞血清饥饿过夜，并与第一药剂以及随后与mtor抑制剂温育约1分钟至约1小时。通过将细胞刮入冰冷的含有诸如十二烷基硫酸钠的去污剂和蛋白酶抑制剂(例如pmsf)的裂解缓冲液中来裂解细胞。在裂解缓冲液与细胞接触后，短暂地超声处理该溶液，通过离心澄清，再经由sds-page解析，转移到硝酸纤维素或pvdf，并使用针对磷酸-akts473、磷酸-aktt308、akt和β-肌动蛋白的抗体(cellsignalingtechnologies)进行免疫印迹。实施例10：血液中的激酶信号传导使用phosflow法(methodsenzymol.2007；434:131-54)测定血液细胞中的pi3k/akt/mtor信号传导。这种方法的优点在于其本质上为单细胞分析，因此可以检测细胞的异质性，而不是群体平均水平。这允许并行地区分在由其他标记定义的不同群体中的信号传导状态。phosflow也是高度定量的。用抗-cd3刺激未分级分离的脾细胞或外周血单核细胞以启动t细胞受体信号传导。然后将细胞固定并对表面标记和胞内磷蛋白进行染色。类似地，全血的等分试样与载体(例如，0.1％dmso)或各种浓度的激酶抑制剂温育15分钟，之后加入刺激物以使用抗κ轻链抗体(fab’2片段)交联t细胞受体(tcr)(具有第二抗体的抗-cd3)或b细胞受体(bcr)。在约5分钟和15分钟后，固定样品(例如使用冷的4％多聚甲醛)并用于phosflow。使用针对本领域中已知的细胞表面标记的抗体，使用表面染色来区别t和b细胞。然后通过将固定的细胞与特异性针对这些蛋白质的磷酸化同种型的标记抗体一起温育，来测定诸如akt和s6的激酶底物的磷酸化水平。然后用流式细胞术分析细胞群体。实施例11：集落形成试验用p190bcr-abl逆转录病毒新鲜转化的鼠骨髓细胞(以下称作p190转导的细胞)在各种药物组合的存在下接种于在约30％血清中含有重组人il-7的m3630甲基纤维素培养基中约7天，并在显微镜下通过目视检查计数形成的集落数。或者，在初始诊断或复发后，从费城染色体阳性(ph+)和阴性(ph-)的患者中获得人外周血单核细胞。分离活细胞并富集cd19+cd34+b细胞祖细胞。液体培养过夜后，将细胞接种于补充有细胞因子(il-3、il-6、il-7、g-csf、gm-csf、cf、flt3配体和促红细胞生成素)的methocultgf+h4435(stemcelltehcnologies)中，并且将各种浓度的已知化学治疗剂添加至培养物中，随后在稍后的时间点(例如24小时)添加mtor抑制剂。在12-14天后通过显微镜检查计数集落。可以使用此方法来测试加成或协同活性的证据。预期结果将显示，使用第一药剂和mtor抑制剂的依序治疗对抑制集落形成是有效的。实施例12：激酶抑制剂对白血病细胞的体内效果雌性受体小鼠以相隔约4小时的各约5gy的两个剂量受到γ源的致死性辐射。在第二次辐射剂量后约1小时，给小鼠静脉注射约1×106个白血病细胞(例如，ph+人或鼠细胞，或p190转导的骨髓细胞)。这些细胞与辐射防护剂量的来自3-5周龄的供体小鼠的约5×106个正常骨髓细胞一起施用。在水中给予受体小鼠抗生素并每天监测。对约14天后生病的小鼠施行安乐死，并收获淋巴器官用于分析。每周施用一次使用诸如紫杉醇的第一药剂的治疗，开始于在白血病细胞注射后约十天，并每天持续直到小鼠生病或最多移植后约35天。在第10天、第11天和第12天中的一天或数天开始提供使用mtor抑制剂的治疗，并且每周重复一次。例如，一些小鼠在第10天接受第一药剂和mtor抑制剂两者，在第11天和第12天进一步接受mtor抑制剂治疗，此周期在第17天开始重复。一些小鼠在第10天只接受第一药剂，而在第11天接受mtor抑制剂，此周期每周重复一次。为了确定协同效应，按照与接受联合治疗的小鼠相匹配的时间表，一些小鼠只接受第一药剂或mtor抑制剂。通过经口强饲给予抑制剂。大约在第10天(治疗前)和安乐死时(治疗后)收集外周血细胞，与标记的抗-hcd4抗体接触，并通过流式细胞术计数。通过使用其他化学治疗剂的其他治疗，还可以用此方法证明与其他已知的化学治疗剂联用的协同效应。在测试的条件下，与使用任何化合物(例如紫杉醇、mtor抑制剂、格列卫)单独治疗相比，白血病血细胞计数的显著降低可证明协同作用。实施例13：鼠骨髓移植试验雌性受体小鼠受到γ射线源的致死性辐射。在辐射剂量后约1小时，给小鼠注射约1×106个来自早期传代的p190转导的培养物的白血病细胞(例如，如在cancergenetcytogenet.2005年8月；161(1):51-6中所述)。将这些细胞与辐射防护剂量的来自3-5周龄的供体小鼠的约5×106个正常骨髓细胞一起施用。在水中给予受体小鼠抗生素并每天监测。对约14天后生病的小鼠施行安乐死，并收获淋巴器官用于流式细胞术和/或磁性富集。在大约第十天开始治疗，并持续直到小鼠生病或最多移植后的约35天后。使用诸如紫杉醇的第一药剂的治疗在约第10天开始每周施用一次。在第10天、第11天、第12天和第13天中的一天或数天开始提供使用mtor抑制剂的治疗，并且每周重复一次。例如，一些小鼠在第10天接受第一药剂和mtor抑制剂两者，在第11天和第12天进一步单独接受mtor抑制剂治疗，此周期在第17天开始重复。一些小鼠在第10天只接受第一药剂，而在第11天、第12天和第13天单独接受mtor抑制剂，此周期每周重复一次。一些小鼠在第10天接受第一药剂和mtor抑制剂两者，此周期在第17天开始每周重复一次。一些小鼠在第10天只接受第一药剂，随后在第11天单独接受mtor抑制剂，此周期在第17天开始每周重复一次。为了确定协同效应，按照与接受联合治疗的小鼠相匹配的时间表，一些小鼠只接受第一药剂或mtor抑制剂。mtor抑制剂通过经口强饲(p.o.)给予。在预试验中，确定了非治愈性的但却延迟白血病发作大约一周或更少时间的第一药剂的剂量；对照用载体处理或用先前证明在此模型中延迟但不能治愈白血病发生的第一药剂(例如每日两次约70mg/kg的伊马替尼)进行治疗。在第一阶段使用表达egfp的p190细胞，且尸检分析仅限于通过流式细胞术计算在骨髓、脾脏和淋巴结(ln)中的白血病细胞的百分比。在第二阶段中，使用表达无尾形式的人cd4的p190细胞，而且尸检分析包括来自脾脏的hcd4+细胞的磁性分选及随后对关键信号传导终点pakt-t308和s473；ps6和p4ebp-1的免疫印迹分析。作为免疫印迹检测的对照，在裂解之前，在本发明抑制剂的激酶抑制剂的存在和缺乏下温育分选的细胞。任选地，无需事先分选，使用“phosflow”在hcd4-门控的细胞中检测pakt-s473和ps6-s235/236。如果例如药物治疗的小鼠在35天的时间点上没有发展为临床白血病，则这些信号传导研究是特别有用的。生成存活率的kaplan-meier图，并根据本领域中已知的方法进行统计分析。对来自p190细胞的结果进行单独和累积分析。在临开始治疗前的第10天开始，每周从所有小鼠中获得外周血样品(100-200μl)。使用血浆测定药物浓度，并分析细胞的白血病标志物(egfp或hcd4)和如本文所述的信号传导生物标志物。这一本领域中已知的普通试验可以用于确认本发明方法对抑制白血病细胞增殖是有效的。实施例14：为抑制肿瘤生长，本发明的第一药剂以及随后的mtor抑制剂的施用以下细胞和动物模型可以用于确认本发明方法对抑制肿瘤细胞生长是有效的。细胞系从美国典型培养物保藏中心(atcc，manassas，va)获得目标细胞系(a549、u87、zr-75-1和786-o)。在早期传代(例如传代3)中增殖并低温保存细胞。一份用于进一步增殖以获得足以进行一次tgi研究的细胞(在大约传代9)。动物由harlan提供雌性无胸腺裸鼠。收到时的小鼠为4～6周龄。在处理前，所有小鼠都适应约一天到两周。小鼠居住在微型隔离笼中并保持在无特定病原体条件下。用辐照过的鼠粮饲养小鼠并提供可自由获得的高压灭菌水。肿瘤异种移植模型在小鼠右胁皮下接种0.01至0.5ml的肿瘤细胞(约1.0×105至1.0×108个细胞/小鼠)。接种后5-10天，使用卡尺测量肿瘤并计算肿瘤重量，例如使用动物研究管理软件如studydirectorv.1.6.70(studylog)进行计算。使用studydirector将肿瘤大小约120mg的小鼠成对匹配到所需组(第1天)。当小鼠成对匹配时记录体重。每周一至四次进行肿瘤体积和体重的测量并每天至少一次进行总体观察。在第1天，如所指示的，例如按照实施例9所述的时间表，通过经口强饲或静脉内施用本发明的化合物和参考化合物以及载体对照。在实验的最后一天，在最后剂量后1-4小时处死小鼠并收集其肿瘤。切除肿瘤并切成两部分。三分之一的肿瘤在福尔马林中固定并包埋在石蜡块中，剩余的三分之二的肿瘤快速冷冻并储存于-80℃。数据和统计分析利用以下公式计算平均肿瘤生长抑制(tgi)：相对于第1天的起始大小退化的肿瘤从计算中移除。对相对于第1天的肿瘤重量表现出退化的肿瘤，使用下面的公式计算个体肿瘤收缩(ts)。计算并报告各组的平均肿瘤收缩。可以使用该模型显示在所测试的条件下，本发明的化合物是否可以抑制肿瘤细胞的生长，如肾癌细胞的生长、乳腺癌细胞的生长、肺癌细胞的生长或胶质母细胞瘤细胞的生长。实施例15：具有pi3kα突变的肿瘤细胞的pi3k途径和增殖的抑制在pi3kα中含有一个或更多个突变的细胞，包括但不限于乳腺癌细胞(例如mda-mb-361、t47d、skov-3)，以及在pten中含有一个或更多个突变的细胞，包括但不限于前列腺癌细胞(例如pc3)，通常在细胞生长培养基中，如在补充了胎牛血清和/或抗生素的dmem中生长，并生长至汇合。然后用不同浓度的测试化合物处理细胞约2小时，随后在细胞裂解缓冲液中裂解。对裂解液进行sds-page，接着通过western印迹分析来检测下游信号传导标志物，包括但不限于pakt(s473)、pakt(t308)、ps6和p4e-bp1。也可以在本发明化合物如化合物b(表1的化合物1)的各种剂量下测量细胞的增殖程度(及增殖抑制)。β-肌动蛋白可用作管家蛋白来确定合适的加载。实施例16：血管生成的体外抑制以下试验可以用于确认本发明方法对抑制血管生成是有效的。以使用诸如人脐静脉内皮细胞(huvec)的内皮细胞系在体外测量血管生成的能力。在存在或不存在化合物的情况下，根据试剂盒说明书进行试验。简言之，将凝胶基质应用于细胞培养物表面，将细胞与生长因子一起添加到基质覆盖的表面，一些样品也接受抑制剂化合物，细胞在37℃和5％co2下温育对于对照样品(无化合物添加)而言足以形成管结构的时间(如过夜)，用细胞渗透性染料(例如钙黄绿素)染色细胞，并且将细胞可视化以确定管形成的程度。相对于未受抑制的对照细胞，管形成的任何下降都表示血管生成的抑制。基于所测试的剂量和相应的管形成抑制的程度，计算管形成的ic50值。可以使用本领域中已知的许多方法，如区分死细胞和活细胞的染色方法(例如，可从invitrogen商购的image-itdeadgreen活力染色)，来测定细胞活力的ic50值。实施例17：本发明治疗方案对肿瘤细胞中的缺氧的影响。如以下表5所示对携带a498异种移植物的小鼠进行治疗6周或6个周期(每个周期由7天组成)。在第6周期期间，给药2小时后处死小鼠。收集肿瘤前60分钟向腹膜内注射盐酸哌莫硝唑，其在缺氧状况下与蛋白质结合。在施用载体(a、c和d组)、化合物a(b、c和e组)或索拉非尼(d组)2小时时收集肿瘤。对肿瘤组织进行福尔马林固定，并进行石蜡包埋。组织切片用抗哌莫硝唑抗体染色并用dab(深褐色)进行可视化。结果在图4a-e中示出。用载体处理的肿瘤(对照)显示出缺氧的区域(图4a)。化合物a治疗，不论是连续给药还是间歇给药，都显著降低了肿瘤中的缺氧(图4b、4c和4e)。在间歇的化合物a治疗方案中，肿瘤在停药期变为哌莫硝唑阳性，这与tgi研究中的快速生长率相关(图4c，上图和下图)。索拉非尼治疗导致坏死，并且坏死区域周围的细胞显现出哌莫硝唑阳性(图4d，上图)。在索拉非尼停药期，哌莫硝唑染色强度降低(图4d，下图)。交替的化合物a/索拉非尼给药方案显著降低了缺氧水平(图4e，上图和下图)。表5.针对肿瘤生长的化合物a、索拉非尼交替给药虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是这些具体实施方案仅以实例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文所述发明的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。所附的权利要求旨在限定本发明的范围，由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。当前第1页12