本发明涉及一种包含葛根混合提取物的女性更年期症状和/或骨质疏松症的预防、改善或治疗用组合物。
背景技术：
：：绝经(menopause)是指，女性出生后遗传上已确定的卵巢功能经过50年后衰竭而出现的月经中断现象。这意味着丧失生育能力，并且其是非病理性现象的生理上的变化。目前，韩国女性的平均寿命为81.2岁(2011年：统计厅)，如果将韩国妇产科科学协会(thekoreanassociationofobstetriciansandgynecologists)规定的韩国女性的平均绝经年龄设为50岁，则女性在女性荷尔蒙枯竭的状态下生活一生中的约1/3以上的时间(药学信息院，金成哲(音译))。由绝经引起的女性荷尔蒙的分泌不均匀和减少，因此在血管系统、肌骨骼系统、泌尿生殖系统以及脑神经等整个身体发生变化。即，一并出现：作为血管运动性症状和心理性症状的颜面红潮、盗汗、睡眠障碍、疲劳、忧郁症、不安、注意力不集中、记忆力下降；由泌尿生殖系统的萎缩引起的性交痛、尿频；由胶原减少引起的皮肤弹性的消失、乳房下垂；以及心血管和肌肉骨骼系统的症状、老年痴呆等各种各样的疾病和症状(非专利文献1)。经历过自然绝经的女性中的89％体验过绝经症状中的至少一个，并且更年期症状也很普遍。虽然更年期症状因人而异，但是经历过较多更年期症状，并且其程度越严重且时间越长，则女性的生活质量越低下(非专利文献2)，而且更年期症状与身体老化一起转化为慢性疾病的可能性变高。在更年期症状的治疗中，可采用荷尔蒙疗法、药物疗法、运动疗法或饮食疗法等。其中，在医学上较多使用的女性荷尔蒙治疗可能会增加乳腺癌等的危险，当长时间使用时可能会增加子宫癌、血栓性血管疾病、胆囊疾病、高血压的比例。因此，最近，为了代替雌激素疗法和其他药物疗法等，对起到与雌激素类似功能的植物雌激素(phytoestrogen)进行很多研究(非专利文献3)。在现有的与改善更年期症状相关的研究中，存在有：作为主要组分包含当归、川芎、白芍药、白术、白茯苓、红参以及大豆提取物且能够改善更年期症状的功能性食品(专利文献1)；以及作为主要组分包含黄芪、决明子、葛、大豆提取物的食品且具有改善女性更年期症状的效果的食品(专利文献2)。现有技术专利文献1.韩国公开专利第10-2003-0048109号2.韩国公开专利第10-2006-0031203号非专利文献1.jkoreansocmenopause，2012，18:94-992.womenhealthnoursing，hyunmoonsa，19973.jeastasiansocdietarylife，2006，16(5)，533～541技术实现要素：对此，本发明人持续研究并开发出了在整体上能够缓解更年期症状和能够改善由更年期症状引起的骨质疏松症的天然材料，并完成了本发明。本发明的目的在于，提供一种在预防、改善或治疗女性更年期的整体症状和/或骨质疏松症上具有效果的组合物。本发明提供一种包含葛根提取物和桔壳提取物的更年期症状和/或骨质疏松症的预防、治疗或改善用组合物。所述组合物可以是食品组合物、药物组合物或化妆品组合物。此外，本发明提供一种包含所述提取物的保健功能食品。另外，本发明提供一种包含所述组合物的化妆品、医药品和/或医药部外品。本发明的组合物在预防或改善女性的更年期症状和/或骨质疏松症上具有显著效果，因此，能够很有效地适用于现有的预防或改善更年期症状的激素替代疗法(hormonereplacementtherapy；hrt)中。另外，与现有的女性更年期症状或骨质疏松症中使用的治疗药剂不同，本发明的组合物对细胞无毒性且副作用小而可当作食品，而且安全，因此作为对现有的女性更年期症状和/或骨质疏松症的治疗药剂，其应用性高。附图说明图1是示出本发明一实施例的混合提取物针对人雌激素受体良性乳腺癌细胞株的细胞活性的图表。图2是示出本发明一实施例的混合提取物促进造骨细胞增殖的效果的图表。图3是示出本发明一实施例的混合提取物促进造骨细胞分化的效果的图表。图4是示出本发明一实施例的混合提取物抑制破骨细胞增殖的效果的图表。具体实施方式本发明涉及一种包含葛根提取物和桔壳提取物的更年期症状的预防、改善或治疗用组合物。另外，本发明涉及一种包含葛根提取物和桔壳提取物的骨质疏松症的预防、改善或治疗用组合物。以下，更详细说明本发明的组合物。在本发明一实施例中，通过实验确认到：当葛根提取物和桔壳提取物的混合提取物对乳腺癌细胞株(mcf-7cellline)进行处理时，提高了细胞活性，并运用围绝经期综合量表(kuppermanindex)直接服用本发明的提取物，其结果改善了更年期症状(实验例1和5)。另外，通过实验确认到：当本发明的混合提取物对造骨细胞的相似细胞(mg-63cell)进行处理时，促进了造骨细胞的增殖，与此相反地抑制了破骨细胞的增殖(实验例2至4)。据此，本发明的混合提取物能够同时治疗或改善更年期症状和骨质疏松症，因此，本发明的组合物可以是包含葛根提取物和桔壳提取物的更年期症状和/或骨质疏松症的预防、治疗或改善用组合物。如上所述，本发明的更年期症状和/或骨质疏松症的预防或改善用组合物包含混合提取物。所述混合提取物包含葛根提取物和桔壳提取物。基于10重量份的葛根提取物计，所述混合提取物可包含1至100重量份的桔壳提取物。基于10重量份的葛根提取物计，优选包含5重量份至50重量份的桔壳提取物，更优选包含8重量份至20重量份。根据本发明一实施例，可以确认到：与单独的提取物相比，葛根提取物和桔壳提取物的混合提取物在改善或预防女性更年期症状和骨质疏松症上具有显著效果。在本发明中，“葛根(puerariaeradix)”作为豆科(leguminosae)多年生藤本植物的葛(puerarialobata)的根部，是在韩医临床中广泛使用的药材。葛根可包含所属于异黄酮(isoflavone)的各种各样的化合物。在本发明中，“桔壳(citrifructusaurantii)”是指所属于芸香科的酸橙(citrusaurantium)、夏橙(citrusnatsudaidai)或其栽培变种的果实。所述桔壳可优选为未成熟果实。作为主要组分，分离出属于黄酮(flavanone)和类黄酮(flavonoid)的各种各样的化合物，并具有抗氧化和消炎的效果。桔壳的具体一例，包含aurantiumacre、aurantiumbigarella、aurantiumcorniculatum、aurantiumcoronatum、aurantiumdistortum、aurantiumhumile、aurantiummyrtifolium、aurantiumorientale、aurantiumsilvestre、aurantiumsinense、aurantiumvariegatum、aurantiumvulgare、citrusbigaradia、citrushumilis、citrusamara、citrusaurata、citrusbenikoji、citrusbigaradia、citruscalot、citruscanaliculata、citruschangshan-huyou、citruscommunis、citrusdulcimedulla、citrusdulcis、citrusflorida、citrusfunadoko、citrusfusca、citrusglaberrima、citrushumilis、citrusintermedia、citrusiwaikan、citrusiyo、citruskarna、citruskeraji、citruskotokan、citrusmedioglobosa、citrusmitsuharu、citrusmyrtifolia、日本夏橙(citrusnatsudaidai)、citrusomikanto、citruspseudogulgul、citrusreshni、citrusrokugatsu、citrusrumphii、citrussinograndis、citrussubcompressa、citrussulcata、南庄橙(citrustaiwanica)、citrustangelo、citrustengu、citrustosa-asahi、citrustruncate、citrusvulgaris、citrusyatsushiro、citrusyuge-hyokan中的一个，但并不限于此。本发明的葛根或桔壳，均可使用从市贩中购买的或从自然界中栽培或采摘的。另外，所述葛根或桔壳与形状无关地均可包括干燥、粉碎的。在本发明中，“提取物”可以通过用提取溶剂对植物体等的提取对象进行处理而提取，或者向用提取溶剂提取并制备的提取物添加分级(fraction)溶剂而进行分级，由此制备。所述提取物或分级物包括：使所述提取物稀释或浓缩并干燥所述提取物而得到的干燥物；利用所述提取物的粗精制物或精制物或这些混合物等的提取物自身以及提取物来可形成的所有剂型。具体而言，本发明的提取物在提取后可制备成干燥粉末状态而使用。另外，在实施提取或分级过程之后，通过实施减压过滤过程或追加实施浓缩和/或冷冻干燥来进行浓缩或去除溶剂。上述获得的提取物在使用之前可在深度冷冻器(deepfreezer)中保管。本发明的提取物所使用的提取对象，均可包含天然、杂种或变种植物以及利用细胞的组织的胚状体和培养物。对所述提取溶剂的种类无特别限制，只要能够获得具有本发明的目标效果的提取物，就可以使用本领域中公知的任意溶剂。具体而言，可以是选自水和有机溶剂中的一种以上。所述有机溶剂可以使用选自甲醇、乙醇等的c1-c5醇类、乙酸乙酯、丙酮以及三氯甲烷中的一个以上溶剂。所述提取溶剂可优选使用水。在具体实施例中，利用纯净水来提取的葛根和桔壳的混合提取物，并使用该混合提取物来确认更年期症状的改善程度，其结果，确认到：被所述混合提取物处理了的细胞的生存力、造骨细胞的分化以及增殖能力得到了提高，摄取混合提取物的实验组的更年期症状得到了改善。所述分级溶剂可以是水、丁醇、乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷、苯、己烷、二氯甲烷或这些混合物。所述分级物可以是通过所述提取方法制备的提取物，具体而言，可以是进一步对粗提取液实施分级过程的分级物。作为一例，所述分级过程可以通过如下方法实施，即在粗提取液中依次添加己烷、氯仿、乙酸乙酯、丁醇以及水之后，依次获取层离的己烷分级物、三氯甲烷分级物、乙酸乙酯分级物、丁醇分级物以及水分级物的方法。在本发明中，对提取物的制备方法无特别限制，可通过本领域中通常使用的方法提取。作为所述提取方法的非限制性一例，可以列举出热水提取方法、超声波提取方法、过滤方法、回流提取方法等，这些方法中可单独实施，或者可以一起实施两种以上的方法。另外，为获得高纯度提取物，也可以对提取液进一步实施一次以上的相同的方法而进行提取。在本发明中，“更年期症状”是指，因卵巢的老化等使雌激素的分泌减少，由此在绝经前后的女性中出现的症状和疾病总称。也被称为“更年期综合征”或“绝经期症状”。更年期或绝经期症状，例如是颜面红潮、发汗、神经质、忧郁症、眩晕症、疲劳、关节痛、肌肉痛、头痛、心率不齐、蚁走感(formication)、盗汗、睡眠障碍、皮肤干燥、引导干涩、阴道萎缩、下部尿道萎缩、性交痛、阴道炎、膀胱炎、尿痛、尿急、注意力不集中、记忆力下降、不安、神经过敏、记忆力减退、皮肤干燥、关节痛或骨质疏松症等，但并不限于此。另外，如心脏病、高血压、中风的心血管系统异常也可以是绝经期症状中的一个。在本发明中，“骨质疏松症”是指骨头强度变弱而发生骨折的可能性变高的状态，其主要原因是遗传性因素、过早绝经、药剂或吸烟等。因此，可以是因女性的绝经等而荷尔蒙的产生变少，由此出现的“更年期骨质疏松症”。更年期骨质疏松症是指，在绝经期的女性中，因荷尔蒙的产生减少而使与形成骨头相关的造骨细胞、和与破坏和吸收组织相关的破骨细胞之间产生不均匀现象，从而发生的骨质疏松的症状。在本发明中，“预防”是指，投给(给药)本发明的组合物而抑制或延迟症状的所有行为。在本发明中，“治疗”是指，投给本发明的组合物而使症状或疾病好转或消失的所有行为。在本发明中，“改善”是指，投给本发明的组合物而使症状比投给之前好转或有利的所有行为。本发明的组合物所含有的提取物可以以有效量包含。所述术语“有效量”是指，能够抑制或延迟更年期症状或骨质疏松症，或者能够使已经出现的症状好转，或者能够产生促进造骨细胞的分化和增殖的效果的提取物量。只要所述组合物中所含有的所述混合提取物的含量能够预防、改善或治疗更年期症状或骨质疏松症，就可以以各种含量包含。具体而言，基于总组合物计，葛根提取物可以包含0.001至30重量％，桔壳提取物可以包含0.001至30重量％。在各个有效成分包含成小于下限值的情况下，无法发挥预防、治疗或改善女性更年期症状或骨质疏松症的功效，在超过上限值的情况下，有效成分自身的特性、颜色以及特有的香味可能会对产品产生影响。另外，根据本发明一实施例，基于1kg的组合物计，所述组合物可包含1mg至1000g的本发明的提取物，可优选包含5mg至500g，可更优选包含10mg至300g。本发明的组合物可以是更年期症状或骨质疏松症的预防或改善用食品组合物。另外，本发明提供一种包含所述组合物的更年期症状或骨质疏松症的预防或改善用食品。本发明的食品组合物含有的葛根和桔壳是天然物质，在长时间的使用中已被证实了安全性，并且日常中以可摄取的食品形式服用，因此，在预防或改善更年期症状和骨质疏松症的方面上能够期待很高的效果。所述“食品”是指含有一个或两个以上营养素的天然物或加工品。优选地，是指经过某种程度的工序而形成为可以直接食用的状态的食品。另外，均包括普通的保健功能食品、功能性食品、饮料、食品添加剂以及饮料添加剂。所述食品包括所有普通的食品。例如，所述食品可以是各种食品类、饮料、口香糖、茶、复合维生素、保健功能食品等。额外地，本发明的食品包括：特殊营养食品(例如，配方乳类，婴幼儿食品等)、食肉加工品、鱼肉产品、豆腐类、橡子冻(jelliedfood)类、面类(例如，方便面类、面条类等)、保健辅助食品、调味食品(例如，酱油、大酱、辣椒酱、混合酱等)、调料类、饼干类(例如，快餐类)、乳加工品(例如，发酵乳、乳酪等)、其他加工食品、泡菜、腌制食品(例如，泡菜类、酱菜等)、饮料(例如，水果和蔬菜类饮料、豆乳类、发酵饮料类等)、调味料(例如，方便面汤等)；但并不限于此。所述食品、功能性食品、保健功能食品、饮料、食品添加剂以及饮料添加剂分别可以通过普通的制备方法制备。在本发明中，保健功能食品是指，利用物理性、生化性、生物工程手段向食品赋予附加价值以使该食品功能在特定目的上作用和发挥的食品群，或者设计并加工成使食品组分所具有的活体防御节奏调节、疾病防止以及恢复等的人体调节功能在活体上充分发挥的食品。保健功能食品与一般食品相比，具有积极地维持或增进健康的效果，保健辅助食品(healthsupplementfood)是指以辅助健康为目的的食品。根据情况，功能性食品、保健功能食品、保健辅助食品的术语会混用。所述功能性食品(functionalfood)作为与特定保健用食品(foodforspecialhealthuse，foshu)相同的术语，是指除供应营养以外加工成也能有效地体现出活体调节功能的医学、医疗效果高的食品。在本发明中，“功能性”是指，对人体的结构和功能进行营养素的调节或在生理学作用等的保健用途上获得有效效果。本发明的功能性食品，可通过本领域中通常使用的方法制备，在制备时可以添加本领域中通常添加的原料和成分。本发明的食品用组合物可以制备成各种形状的剂型，由于与普通药品不同以食品作为原料，因此不会出现长期服用药品时可能会产生的副作用等，并且携带方便，从而作为用于增进更年期症状或骨质疏松症的预防或改善效果的辅助剂而容易摄取。具体而言，所述保健功能食品是指，将本发明的提取物或其分级物添加到饮料、茶类、香辛料、口香糖、饼干类等食品材料中，或者以胶囊、粉末、悬浮液等制备的食品，由此在摄取时能够对健康带来特定效果，但是，由于与一般的药品不同以食品作为原料，因此具有不存在因长期服用药品而可能会产生的副作用的优点。在本发明的保健功能食品中，基于保健功能食品的总重量％计，所述组合物可包含0.001至70重量％，可优选包含0.01至50重量％或0.1至30重量％。在所述食品中可包含食品卫生方面可允许使用的食品辅助添加剂，还可以包含在保健功能食品的制备中通常使用的适当的载体、赋形剂以及稀释剂。所述组合物可包含食品组合物中通常使用的能提高气味、味道、视觉感等的追加成分。例如，可以包含维生素a、c、d、e、b1、b2、b6、b12、烟酸(niacin)、生物素(biotin)、叶酸(folate)、泛酸(pantothenicacid)等。另外，可包含锌(zn)、铁(fe)、钙(ca)、铬(cr)、镁(mg)、锰(mn)、铜(cu)等矿物质。另外，可包含赖氨酸(lysine)、色氨酸(tryptophan)、半胱氨酸(cysteine)、缬氨酸(valine)等氨基酸。所述组合物可以包含防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、脱氢醋酸钠等)、杀菌剂(漂白粉和高效漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚(bha，butylhydroxyanisol)、二叔丁对甲酚(bht，butylatedhydroxytoluene)等)、着色剂(焦油色等)、成色剂(亚硝酸钠、醋酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味料(msg：谷氨酸钠等)、甜味剂(甘素(dulcin)，环己基氨基磺酸盐、糖精、钠等)、香料(香草醛、内酯类等)，膨胀剂(明矾、d-酒石酸氢钾等)、增强剂、乳化剂、增稠剂(糊料)、被膜剂、胶基(gumbase)、抑泡剂、溶剂、改良剂等的食品添加物(foodadditives)。所述添加物根据食品种类进行选别，并且可以以适当的量使用。在包含本发明的提取物或其分级物的组合物的情况下，可以直接包含提取物或其分级物或者可以与其他食品或食品成分一起包含，并且可以通过普通方法适当地包含。有效成分的混合量，可以根据其使用目的(预防、健康或治疗性处治)适当地决定。通常，在制备食品或饮料时，基于原料计，本发明的食品组合物可添加30重量份以下的量，可优选添加20重量份以下的量。但是，在以健康和卫生为目的而长时间摄取的情况下，可以包含所述范围以下的含量，由于在安全性方面没有任何问题，因此有效成分也可以以所述范围以上的量使用。在本发明中，作为食品组合物的一例，可以采用健康饮料组合物。在本发明中，“饮料”是指为解渴或为品尝味道而饮用的饮用品的总称，包括保健功能饮料。所述饮料除了包含作为必要成分的本发明提取物的有效成分以外，对其他成分无特别限制，与普通饮料相同地可以将各种香味剂或天然碳水化合物等作为追加成分而包含。所述天然碳水化合物例如可以是：如葡萄糖或果糖等的单糖；如麦芽糖、蔗糖等的二糖；如糊糖、环糊糖等的多糖；或者如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等的糖醇等。所述香味剂可以是：如非洲竹芋甜索或莱鲍迪甙a(rebaudiosidea)或甘草酸(glycyrrhizin)的甜叶菊提取物的天然香味剂；或如糖精、阿斯巴甜等的合成香味剂。所述天然碳水化合物的添加量通常在每的本发明的食品组合物中约为1g至20g，可优选为5g至12g，但并不限于此。此外，本发明的组合物可以追加包含用于制备天然水果汁、水果汁饮料、蔬菜饮料的果肉。除如上所述以外，本发明的食品组合物可包含：各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成风味剂和天然风味剂等的风味剂、着色剂和增强剂(乳酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体(colloid)增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等添加剂。虽然这种添加剂的比例并不是很重要，但是每100重量份的本发明的组合物中通常在0.01-0.1重量份的范围内进行选择。所述保健功能饮料是指，利用物理性、生化性、生物工程手段向饮料赋予附加价值以使该饮料功能在特定目的上作用和发挥的饮料群，或者设计并加工成使饮料组分所具有的活体防御节奏调节、疾病防止以及恢复等的人体调节功能在活体上充分发挥的饮料。所述保健功能饮料除了包含作为必要成分的本发明的提取物的有效成分以外，对其他成分无特别限制，与普通饮料相同地可以将各种香味剂或天然碳水化合物等作为追加成分而包含。所述食品可以追加包含食品添加物，只要没有其他规定，根据食品医药品安全部门许可的食品添加物法典的总则和普通实验法等，基于相关品种的规格和基准而判断食品添加物的适合与否。另外，本发明的组合物可以是包含混合提取物的更年期症状或骨质疏松症的预防或治疗用药物组合物。另外，本发明涉及一种包含所述药物组合物的医药品或医药部外品。根据一实施例，通过实验确认到：当本发明的混合提取物对乳腺癌细胞株(mcf-7cellline)进行处理时，提高了细胞的生存力，并运用围绝经期综合量表直接服用本发明的提取物，其结果改善了更年期症状(实验例1和实验例5)。另外，通过实验确认到：当本发明的混合提取物对造骨细胞的相似细胞(mg-63cell)进行处理时，促进了造骨细胞的增殖，与此相反地抑制了破骨细胞的增殖(实验例2至4)。所述“药物组合物”是指，对包括人在内的动物的疾病进行诊断、治疗、减轻、处治或预防为目的而使用的组合物。所述组合物所含有的本发明的提取物的含量，可以以对预防、改善或治疗更年期症状或骨质疏松症的产生效果的量包含。具体而言，基于总组合物计，葛根提取物可以包含0.001至30重量％，桔壳提取物可以包含0.001至30重量％。在各个成分小于下限值的情况下，无法发挥女性更年期症状的预防或治疗的功效，在超过上限值的情况下，有效成分自身的特性、颜色以及特有的香味可能会对产品产生印象。另外，本发明的药物组合物可以单独使用，或者与对更年期症状和/或骨质疏松症起到预防或治疗效果的其他药学活性成分一起使用。本发明的组合物可以以药学上有效的量投给个体。所述“药学上有效的量”是指，可适用于医学性治疗且能以合理的受益/危险比例充分治疗疾病，并且不产生副作用水准的量。有效量的水准可以根据患者的健康状态、疾病种类、重症度、药物的活性、对药物的反应、投给方法、投给时间、投给路径和排出比例、治疗时间、包含配合或同时使用的药物的要素以及其他医学领域公知的要素而决定。具体而言，针对投给个体的体重1kg，通常一天为0.01mg至5000mg，根据医生或药剂师的判断，也可以以一定时间的间隔一天投给一次至数次，但并不限于此。所述组合物可以以经口、非经口等的各种路径向包括老鼠、小家鼠、家畜、人等的哺乳动物投给，所有投给的方式可以预想，例如可以通过经口、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内膜或脑血管内(intracerebroventricular)的注射投给。本发明的药物组合物可以单独包含作为有效成分的所述提取物，此外，根据剂型、使用方法以及使用目的，还可以包含药学上可允许使用的载体、赋形剂、稀释剂和/或附加成分。更具体而言，除了所述有效成分以外，可以追加包含有营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、增强剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。所述“药学上允许使用”是指，生理学上允许使用，并且在向动物、优选为人投给时，通常不发生如胃肠道紊乱、眩晕的过敏性反应或与其类似的反应。所述药学上允许使用的载体、赋形剂、润滑剂或稀释剂的一例，可以为选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇，淀粉，阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯(propylhydroxybenzoate)、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油、糊糖、碳酸钙、丙二醇、液体石蜡以及生理盐水中的一种以上，但并不限于此，普通的载体、赋形剂或稀释剂均可使用。在作为所述有效成分的提取物中，所述成分单独存在或组合添加。所述药物组合物的剂型可以根据使用方法而不同，在投给哺乳动物后，使用本发明所属
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：公知的方法来实现剂型化，使得活性成分迅速、持续或延迟释放。所述剂型的一例，可以是选自软膏、面霜、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、内用液剂、糖浆剂、水溶液、非水溶剂、悬浮剂以及油剂中的剂型。为实现所述剂型，赋形剂还可以包含作为一例的普通的填充剂、增量剂、结合剂、破裂剂、表面活性剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂或保鲜剂等。通常，用于经口投给的固体制剂，包括片剂(tablets)、锭剂、软质或硬质胶囊剂(capsules)、丸剂(pills)，散剂(powders)以及颗粒剂(granules)等。这种制剂可以混合一个以上的赋形剂例如淀粉、碳酸钙(calciumcarbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等而配制。另外，除了单纯的赋形剂以外，也可以使用如硬脂酸镁、滑石粉的润滑剂。另外，用于实施经口投给的液体制剂相当于悬浮剂(sustesions)、内用液剂、油剂(emulsions)以及糖浆剂(syrups)等，除了经常使用的单纯的稀释剂、即水或液体石蜡以外，可以包含各种赋形剂如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保鲜剂等。用于实施皮肤投给的一例，可以是：适合生成扑粉、乳液、悬浮液、油、喷雾剂、软膏、油质软膏、面霜膏、凝胶、泡沫、或溶液，并且适用于经皮给药系统(tts:transdermaltherapeuticsystem)的载体和/或赋形剂。本发明的局部用药学制剂可以是半固体状剂型，尤其可以是软膏(溶液软膏、悬浮液软膏)、面霜、凝胶或膏剂。主要用于油相的是，脂肪醇(例如，月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇)；脂肪酸(例如，棕榈酸或硬脂酸)；液相或固相石蜡或地蜡、液相至固相蜡；例如肉豆蔻酸异丙酯、天然脂肪或部分合成脂肪(例如椰子脂肪酸甘油三酯、硬化油、例如氢化了的花生或蓖麻油)、或甘油的脂肪酸部分酯(例如，单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯)。作为合适的乳化剂通常使用表面活性剂，所述表面活性剂包括：例如非离子型表面活性剂，例如多元醇或其环氧乙烷加成物的脂肪酸酯，例如聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylenesorbitanfattyacidesters)、山梨醇酐脂肪酸酯、例如油酸山梨坦和/或山梨坦异硬脂酸酯(sorbitanisostearate)等、异硬脂酸(isostearate)、固醇、或聚氧乙烯脂肪醇醚(polyoxyethylenefattyalcoholethers)；例如阴离子型表面活性剂，例如脂肪族醇磺酸酯的碱金属盐，例如十二烷硫酸钠、鲸蜡醇硫酸酯钠或硬脂醇硫酸酯钠；这些在存在有所述脂肪醇、例如鲸蜡醇、硬脂醇的情况下使用。其中，尤其可以将用于防止面霜干燥的制剂、例如多元醇、例如甘油、山梨醇糖、丙二醇和/或聚乙二醇添加于水相或可以将保鲜剂、香料等添加于水相。本发明的药学制剂可以是无水状态的软膏，可以包含适用于局部用途且体温状态下为液体的石蜡、尤其是低粘度石蜡，或者可以包含所述天然脂肪或部分合成脂肪(例如，椰子脂肪酸甘油三酯)、硬化油(例如，氢化了的花生、或者蓖麻油)、甘油的脂肪酸部分酯(例如，单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸盐)、硅氧烷(例如，聚甲基硅氧烷、例如六甲基二硅氧烷或八甲三硅氧烷(octamethyltrisiloxane))，例如可以含有与水性面霜关联其增加水分吸收容量的脂肪醇和固醇、羊毛脂、其他乳化剂和/或其他添加剂。在本发明中，对于将所述药物组合物剂型化成医药品的情况而言，可以参考remington'spharmaceuticalscience，mackpublishingcompany，eastonpa中公开的内容，所述文献作为本说明书的一部分而包含。所述药物组合物可以是医药部外品组合物。本发明的术语“医药部外品”是指：以治疗、减轻、处治或预防人或动物的疾病为目的而使用的纤维、橡胶产品或与其类似的物品，对人体的作用小或不直接作用于人体的非器具或非机器以及与其类似的物品，与为预防感染而以杀菌、杀虫和与其相似的用途所使用的制剂中的一个相当的物品；以诊断、治疗、减轻、处治或预防人或动物的疾病为目的而使用的物品中的非器具、非机器或非装置的物品，以及除了对人或动物的结构和功能起到药理学的影响为目的而使用的物品中的非器具、非机器或非装置以外的物品。具体而言，可以是皮肤外用剂或个人卫生用品，但并不限于此。在以预防或治疗更年期症状或骨质疏松症为目的，将本发明的混合提取物或分级物添加到医药部外品组合物的情况下，可以直接添加所述提取物或分级物或者可以与其他医药部外品成分一起使用，并且可以根据通常的方法适当使用。有效成分的混合量根据使用目的而适当决定。对所述皮肤外用剂无特别限定，例如可以制备成软膏剂、护肤液、喷雾剂、贴剂、面霜剂、散剂、悬浮剂、凝胶剂或凝胶形式而使用。对所述个人卫生用品无特别限定，具体可以是肥皂、化妆品、湿巾、手纸、洗发露、皮肤乳液、面部乳液、牙膏、口红、香水、化妆品、粉底霜、胭脂、睫毛油、眼影、防晒霜、护发产品、空气清香凝胶(airfreshnersgel)或洗涤凝胶。另外，本发明的医药部外品组合物的另一例，可以是消毒清洁剂、淋浴泡沫、湿巾、洗涤肥皂、洗手液、口罩或软膏剂。而且，为实现改善、缓解、治疗或预防，本发明的药物组合物可以单独使用，或者与手术、荷尔蒙治疗、药物治疗以及使用生物学反应调节剂的方法一并使用。本发明提供一种更年期症状或骨质疏松症的预防或治疗方法，该方法包括将所述更年期症状或骨质疏松症的预防或治疗用组合物以药学上有效的量投给个体的步骤。本发明的术语“更年期症状”、“更年期骨质疏松症”、“预防”、“治疗”以及“投给”与如上所述的说明相同。所述用于投给的投给量、投给频度以及投给路径与如上所述的说明相同。本发明的术语“个体”是指，已出现或可能会出现所述更年期症状或骨质疏松症的包括人在内的包括猴子、牛、马、羊、猪、鸡、吐绶鸡、鹌鹑、猫、狗、小家鼠，老鼠、兔或豚鼠的所有动物。通过将本发明的组合物投给个体来能够有效地预防或治疗所述疾病。另外，本发明的所述组合物可以是化妆品组合物。所述化妆品组合物可以用于预防或改善更年期症状或骨质疏松症。具体而言，可以用于改善或预防更年期中出现的皮肤干燥或颜面红潮等的症状。本发明的“更年期症状”、“更年期骨质疏松症”、“改善”以及“预防”与如上所述的说明相同。本发明的组合物中所包含的所述提取物的有效量，可以根据组合物制备后的形状、所述提取物适用于皮肤的方法以及停留在皮肤的时间等而不同。作为一例，在所述组合物制备成用于治疗的皮肤性医药品的情况下，其与制备成日常使用于皮肤的化妆品的情况相比，可以包含高浓度的提取物。在制备成化妆品的情况下，有效成分短时间停留在皮肤的如卸妆水、洗涤剂等的冲洗(wash-off)型化妆品的情况下，可以包含较高浓度的提取物。相反，有效成分长时间停留在皮肤的如化妆水、乳液、面霜、香精等的保留(leave-on)型化妆品的情况下，包含浓度低于冲洗型化妆品的浓度的提取物也无妨。另外，所述组合物可以以皮肤外用剂使用。所述组合物可以采用能够适用于外皮任意剂型。具体一例，可以是选自溶液、悬浮液、乳浊液、膏剂、凝胶、面霜、洗液、粉，肥皂、含表面活性剂的卸妆水、油、粉底霜、化妆水类、化妆软膏、喷雾剂、面膜、防晒霜、粉底、香粉、卸妆剂以及洗涤剂中的剂型，但并不限于上述一例。为了使用和处理变得容易，含有本发明的提取物的化妆品组合物可以追加包含：化妆学上允许的载体、稀释剂、辅助剂、着色剂、稳定剂、芳香剂、表面活性剂、油分、保湿剂、酒精、增粘剂、抗氧化剂、ph调节剂、防紫外线剂等；当以皮肤外用组合物使用时，也可以使用液相、油相、乳相、软膏、贴剂、面膜、糊剂、散剂等适用于外皮的任意剂型。另外，在这些中，可以单独包含或包含两种以上。所述化妆品组合物制备成化妆品的情况下，可以包含作为活性成分的载体的、皮肤学上允许使用的公知的赋形剂，具体可以参考internationalcosmeticingredientdictionary，6thed.，thecosmetic，toiletryandfragranceassociation，inc.，washington，1995中公开的内容。所述文献包含在本说明书的一部分。而且，本发明涉及一种将混合提取物作为有效成分而包含的化妆品。所述化妆品可具有选自化妆水类、香精类、化妆水类、乳液类、面霜类以及面膜类中的任意一个剂型。所述化妆品作为一例，可以是化妆水、化妆软水、爽肤水、收敛水、乳液、牛奶乳液、保湿乳液、营养乳液、按摩乳、营养面霜、保湿面霜、护手霜、粉底霜、香精、营养香精、面膜、卸妆泡沫、卸妆乳液、卸妆面霜、润肤露以及身体洁肤露等，但并不限于此。以上，只要无另行规定，本说明书中记载的数值应解释为包括在同等的范围内。以下，为了易于理解本发明，列举实施例等详细进行说明。但是，本发明的实施例可变更为其他各种形状，不应解释为本发明的范围限定于以下实施例。本发明的实施例是为了相本领域技术人员更加完整地说明本发明而提出的。[实施例]制备例1.体外(invitro)评估时的提取物的制备作为下述实施例中所使用的提取物使用了obmrapco.，ltd制备的乙醇提取物，通过混合原材料和100％酒精的原料投入过程、在室温下提取的过程、去除杂质的过滤过程、使固体成分形成为85％的浓缩过程来制备提取物，并在体外(invitro)细胞的实验中使用。制备例2.围绝经期综合量表的临床评估用软质胶囊的制备临床评估用软质胶囊的制备过程大体分为主原料(更年期材料)的制备过程和软质胶囊的制备过程而实施。首先，主原料是在葛根的干燥粉末试料中添加10倍量的纯净水之后，利用提取装置在80℃下提取了6个小时而制备了提取液。利用直径为160mm的过滤纸对所述提取液进行了过滤，并且对过滤的提取液进行减压浓缩之后实施了冷冻干燥，由此制备了粉末状提取物。桔壳也以相同的方法制备了提取物。之后，将作为主原料的更年期材料与作为赋形剂的大豆油、蜂蜡、大豆软磷脂、d-α-乙酸生育酚(d-α-tocopheryl)混合搅拌后，去除了气泡而制备了软质胶囊的内装物，并且将纯净水与色素、甘油、转化淀粉、角叉菜胶(carrageenan)进行搅拌而制备了胶囊剂型，然后按照重量将内装物填充到胶囊剂型中并成型后进行了干燥，由此制备了软质胶囊，具体的软质胶囊内装物的含量比如下表1中的记载。【表1】原料名称比较例1比较例2比较例3实施例1葛根提取物-20-10桔壳提取物--2010大豆油92.9572.9572.9572.95蜂蜡5555大豆软磷脂2222d-α-乙酸生育酚0.050.050.050.05实验例1.对mcf-7细胞的细胞活性(cellviability)测量测量了提取物对作为人雌激素受体良性乳腺癌细胞株的mcf-7细胞株的细胞活性(cellviability)。利用mcf-7细胞的cck-8分析是，用于确认试料中的天然女性荷尔蒙对女性产生功效的实验方法。使用添加有10％fbs的dmem培养基，在96孔板(96wellplate)中培养了mcf-7细胞。在培养24小时后，分为阴性对照组(无处理组，control)和阳性对照组(estradiol处理组，e2)，在实验组中，用葛根提取物、桔壳提取物进行单独处理或用葛根和桔壳提取物进行了混合处理，72小时后，利用cck-8测量了细胞活性(cellviability)。每的培养基中使用了的cck-8试药并放入培养基中，并且在1小时后在450nm下测量了吸光度。其结果在图1中示出。如图1所示，确认到：即使在分别将葛根提取物和桔壳提取物进行了单独处理的情况下，细胞活性高于无处理组，但是，与各个提取物进行单独处理的情况相比，葛根和桔壳提取物进行了混合处理时的细胞活性(cellviability)与其他处理组相比，显著有增进。实验例2.促进造骨细胞增殖的效果为了确认促进造骨细胞增殖的效果，在与人体造骨细胞相似的mg-63细胞(humanosteoblast-likemg-63cell)中实施了cck-8assay。作为实验组，分成了阴性对照组(无处理组，control)和阳性对照组(estradiol处理组，e2)、各个单独提取物的处理组(葛根提取物、桔壳提取物)、以及混合提取物的处理组(葛根+桔壳的提取物)，并进行了实验。首先，使用添加有10％fbs的emem培养基，在96孔板中培养了均匀数量的mg-63细胞。在培养24小时后，换成为添加有fbs的emem培养基，分别对无处理组(未对任何提取物进行处理的实验组)、阳性对照组(代替提取物而对e2进行的实验组)、葛根处理组(仅对葛根提取物进行了处理的实验组)、桔壳处理组(仅对桔壳提取物进行处理的实验组)、混合处理组(混合葛根和桔壳并进行处理的处理组)进行了单独处理，并且将葛根和桔壳提取物以1:1的比例进行了混合，并用所述混合提取物进行了处理。在处理了48小时后，利用cck-8来测量了细胞活性(cellviability)。每的培养基中使用了的cck-8试药，并在1小时后在450nm下测量了吸光度。其结果在图2中示出。如图2所示，确认到：当用葛根和桔壳的混合提取物进行处理时，与单独提取物的处理组相比，造骨细胞的增殖效果更加优异，并且在用混合提取物进行处理的情况下，与阳性对照组(e2，处理组)相比，造骨细胞的增殖效果更加优异。实验例3.促进造骨细胞分化的效果为确认各个提取物的促进造骨细胞分化的效果，在与人体造骨细胞相似的mg-63细胞(humanosteoblast-likemg-63cell)中测量了alp活性。首先，使用添加有10％fbs的dmem培养基，在24孔板(24wellplate)中培养了均匀数量的mg-63细胞。在培养24小时后，将培养基换成10％charcoalstrippedfbscontainingphenolredfree培养基(medium)，分别对无处理组(未对任何提取物进行处理的实验组)和阳性对照组(代替提取物而对e2进行处理的实验组)、葛根处理组(仅对葛根提取物进行了处理的实验组)、桔壳处理组(仅对桔壳提取物进行处理的实验组)、混合处理组(混合葛根和桔壳并进行处理的处理组)进行了单独处理，并且将葛根+桔壳提取物以1:1的比例进行了混合，并用混合提取物进行了处理。在培养3天后，以相同的培养基和相同的提取物浓度再一次进行了处理，之后再培养了3天。在共培养6天后，为测量alp活性，用pnppalkalinephosphataseassaykit(anaspecas-72146)进行了分析(assay)。用分析缓冲液(assaybuffer)洗涤两次细胞，并加入的含有tritonx-100的分析缓冲液(assaybuffer)后，将平板(plate)放在冰块上并进行了10分钟的振荡培养(shakingincubation)。将细胞悬液(cellsuspension)转移到微量离心管(microcentrifugetube)后，在4℃下以2500xg进行了10分钟的离心分离，将的上清液(supernatant)和的pnpp底物(substrate)放入到96孔板(96wellplate)并进行了30分钟的反应，然后在405nm下测量了吸光度。其结果在图3中示出。如图3所示，确认到：用混合提取物进行处理的细胞的情况与单独处理组相比，表现出进一步促进造骨细胞分化的功效。实验例4.抑制破骨细胞增殖的效果为确认各个提取物的抑制破骨细胞增殖的效果，在用ratprimaryprecursorosteoclastsculturekit培养破骨细胞后，实施了cck-8assay。首先，使用与试剂盒(kit)一起放置的培养(culture)基，将均匀数量的细胞在96孔板(96wellplate)中接种(seeding)，之后立即用葛根和桔壳的单独提取物以及葛根+桔壳的混合提取物按照浓度别(10、50、100ppm)对阴性对照组(无处理组，control)和阳性对照组(estradiol处理组，e2)进行了处理。试料处理72小时后，利用cck-8测量了细胞活性(cellviability)。每的培养基中使用了的cck-8试药，在1小时后在450nm下测量了吸光度。其结果在图4中示出。如图4所示，确认到：用混合提取物进行处理的细胞的情况与单独提取物的处理组相比，出现了更有效地抑制破骨细胞增殖的功效。尤其，确认到越增加处理浓度，抑制增殖的效果越显著上升。实验例5.更年期症状的缓解效果的评估将正在经历更年期症状的40岁后半至50岁的60名女性随机分组，将比较例1至4和实施例1的软质胶囊一天服用3个胶囊并连续服用8周，之后对更年期症状的改善程度进行了评估。比较例1是提取物的未服用组，比较例2是葛根提取物的单独服用组，比较例3是桔壳提取物的单独服用组，实施例1是葛根和桔壳提取物的混合提取物的服用组。摄取了8周后的更年期症状的改善程度，采用围绝经期综合量表(kuppermanindex)进行了测量，当以摄取前的数值作为100时，将摄取后的相对数值在以下表2中示出。在本发明中，所采用的围绝经期综合量表(ki)是在学术界中使用的更年期指数，是更年期的女性中出现的11种症状(颜面红潮、发汗、失眠症、神经质、忧郁症、眩晕症、疲劳、关节痛和肌肉痛、头痛、心率不齐、引导干涩)的评分量表；在每个项目的分数乘以加权值而得到分数，并将所有分数相加而得到的分数是更年期分数。【表2】从所述表2确认到：混合了葛根和桔壳提取物的实施例1的组合物与各个提取物单独服用时相比，更年期症状的缓解效果更加优异。制备例1.片剂的制备【表3】原料名称制备例1(重量％)葛根提取物10桔壳提取物10结晶纤维素76.5二氧化硅1硬脂酸镁1羟丙甲纤维素0.5当前第1页12当前第1页12