维拉帕米用于制备抑制戒毒后复吸药物的用途的制作方法

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种维拉帕米用于制备抑制戒毒后复吸药物的用途。

背景技术：

目前，吸毒被认为是仅次于心脏病和癌症的人类“第三大杀手”，对戒毒问题的研究已成为全世界关注的焦点之一。吸毒不仅对人的身心有严重的危害，而且威胁到整个社会的和谐安定。我国毒品滥用的主要类型为阿片类，阿片依赖是一种复杂的临床综合征，是慢性阿片使用后导致的一种行为及神经可塑性方面的改变，包括躯体依赖和精神依赖：躯体依赖主要表现为不同程度的戒断反应和/或体征；精神依赖则主要表现为程度不同的心理渴求及强制性用药。

目前常用的戒毒方法主要有自然戒断法(即不给吸毒者提供专门戒毒的药品，硬性停止吸毒，让戒断症状自然发展，自然消退)、药物戒断法(就是采用各种抗戒断症状药物来减轻吸毒者在戒断过程中的痛苦，或用其他同类药物来进行替代递减性治疗)以及精神戒断法，药物戒断法包括西药类的美沙酮替代递减法、阿片递减法、丁丙诺啡递减法、可乐定脱毒法以及中药类的安君宁、金匮蜜汁等多种配方。然而无论是西药还是中药并不能从根本上消除患者的毒瘾，停药以后容易复吸。

戒毒后复吸是指成瘾者即使经历了长时间的戒断后，当暴露于用药相关线索(使用器具，用药环境等)时，依然能够产生强烈的用药渴求，进而引发复吸的过程。一旦戒毒者出现复吸症状，其毒瘾的戒除会更加困难，所以治疗复吸也成为了解决毒瘾问题的最大挑战。

技术实现要素：

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种维拉帕米用于制备抑制戒毒后复吸药物的用途。

为解决上述技术问题，本发明公开了所述的维拉帕米用于制备抑制戒毒后复吸药物的用途。

优选的，所述维拉帕米为盐酸维拉帕米。

本发明还公开了一种抑制戒毒后复吸的药物，所述药物以维拉帕米为主要活性成分。

优选的，所述维拉帕米为盐酸维拉帕米。

更优的，所述药物单位制剂中含所述维拉帕米的量，按照日服用制剂量为160-180mg/天计算。

本发明所述的单位制剂是指胶囊剂型的每粒胶囊、片剂为每片制剂、注射剂10ml/支或颗粒剂的25g/袋。

所述药物添加常规辅料按照常规工艺，制成临床上可接受的内服制剂。

具体的，所述制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂。

所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、助悬剂、防腐剂或基质中的一种或几种的混合物。

所述填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖中的一种或多种的混合物；

所述崩解剂包括但不限于淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种的混合物；

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种的混合物；

所述助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的混合物；

所述粘合剂包括但不限于淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的混合物；

所述矫味剂包括但不限于甜味剂和/或香精；所述甜味剂为糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素中的一种或多种的混合物；

所述防腐剂包括但不限于尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸盐中的一种或多种的混合物；

所述基质包括peg、虫蜡中的一种或两者的混合物。

需要说明的是，所述常规辅料包括但不限于上述列举的范围，本领域技术人员可根据实际情况做适应性的选择及调整。

本发明还公开了一种制备所述药物的方法，即按照选定的处方量取各原料组分，加入选定辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。

维拉帕米作为一种l-型钙离子通道阻断剂，在上世纪80年代已经用于治疗心绞痛，心脏病等，且副作用较小。本发明所述方案以维拉帕米作为制备抑制戒毒后复吸药物的活性成分，探讨并验证了其在一定程度上能够有效抑制戒毒后的复吸行为。

本发明选取近灵长类物种树鼩作为模式动物，探索了l-型钙离子通道对于长时间戒断后由用药相关线索诱发复吸的调控机制，进而利用l-型钙离子通道阻断剂维拉帕米抑制复吸行为。结果表明，维拉帕米能够有效抑制树鼩经过长时间戒断后的由用药相关线索诱发的用药渴求，从而抑制复吸行为；并且树鼩在神经系统相关蛋白基因上与灵长类有很高同源性，因此将维拉帕米应用于治疗复吸具有重要临床价值。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，

图1为本发明树鼩长时间戒断复吸模型的建立情况；其中，a为树鼩自身给药模型的建立，n＝7，***p<0.001，有效鼻触数与无效鼻触数相比；b为经过45天的长期戒断(lw)，有效鼻触数与戒断第1天即短期戒断(sw)的变化情况，n＝7，**p<0.01，长期戒断与短期戒断相比；

图2为本发明伏隔核处l型钙离子通道的两个亚型cav1.2与cav1.3随着戒断时间延长的蛋白表达情况；其中，a为cav1.2在戒断第45天时，相比戒断第1天的表达量变化情况，n＝4，*p<0.05；b为cav1.3在戒断第1天及戒断45天的表达量情况，n＝4；

图3为l型钙离子通道拮抗剂维拉帕米对于用药渴求的影响；其中，a为伏隔核处注射维拉帕米抑制长时间戒断后(lw)和短时间戒断(sw)用药渴求的影响，n＝5；*p<0.05；b为伏隔核处注射维拉帕米(10ug)对动物的自发运动行为的影响；c为侧脑室注射维拉帕米有效抑制长时间戒断后的用药渴求结果，n＝3；*p<0.05，长时间戒断用药干预(wd>30)与长时间戒断后的基线相比较；d为腹腔注射维拉帕米有效抑制长时间戒断后的用药渴求结果，n＝3，**p<0.01，长时间戒断用药干预(wd>30)与长时间戒断后的基线相比较。

具体实施方式

实施例1片剂

取盐酸维拉帕米100g，取药剂量的淀粉、滑石粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素及蔗糖为辅料，按照常规工艺制成片剂。每片制剂含盐酸维拉帕米的含量为80mg，每次1片，每日2次。

实施例2胶囊剂

取盐酸维拉帕米100g，取药剂量的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、山梨酸为辅料，按照常规工艺制成胶囊剂。每粒胶囊剂含盐酸维拉帕米的含量为180mg，每次1粒，每日1次。

实施例3片剂

取盐酸维拉帕米100g，取药剂量的交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素及甜蜜素为辅料，按照常规工艺制成片剂。每片制剂含盐酸维拉帕米的含量为90mg，每次1片，每日2次。

实验例

1、树鼩长时间戒断复吸模型的建立

首先，按照图1中a所示的模型训练树鼩学会通过鼻触获得药物这一自身给药行为。经过7天的给药训练后，分别在戒断第1天和戒断第45天将动物再次暴露用药相关线索但不提供药物，根据鼻触数检测树鼩对药物的渴求程度。如图1中b所示的结果表明，树鼩经过可卡因用药后，经过45天的戒断后树鼩鼻触数明显高于戒断第1天，表明长时间戒断后用药渴求程度增强，经过45天戒断后渴求程度相比戒断第1天明显增强，进而导致复吸行为。

2、l-型钙离子通道随着戒断时间的增加在伏隔核处蛋白表达含量状况

因为伏隔核为脑内调控奖赏、动机等相关行为的关键脑区，为了探索钙离子通道在长时间戒断由用药线索诱发复吸的机制，本研究比较了不断戒断时间点(戒断第1天与戒断第45天)l型钙离子通道蛋白的主要两个亚型cav1.2与cav1.3在伏隔核中的表达情况。

如图2中结果显示，相比戒断第1天，cav1.2的表达含量在戒断45天后有明显地升高(图2中a)，而cav1.3在随着戒断时间的增加变化不大(途2中b)。以上结果均提示，l-型钙离子通道，特别是cav1.2亚型，在渴求行为中扮演重要角色。

3、维拉帕米能够有效抑制长时间戒断后由用药线索诱发的用药渴求

为了验证l型钙离子通道对于复吸的作用，分别于戒断第1天及第45天渴求测试前，在伏隔核处微量(10ug)注射l-型钙离子通道阻断剂维拉帕米。

如图3所示的结果表明，维拉帕米能够显著抑制戒断第45天的渴求行为，而对戒断第1天没有影响(如图3中a)。并且，维拉帕米不影响动物的自发运动行为(如图3中b)。此外，在树鼩长时间戒断后分别于侧脑室(100ug)、腹腔(10mg/kg)注射维拉帕米(如图3中c和d)，结果显示，维拉帕米在神经系统或外周给药均能达到抑制用药渴求的作用。

以上结果证明，维拉帕米能够有效抑制长时间戒断后的用药渴求，并且在动物中未见明显副作用。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。