本发明属于制药工业领域，具体涉及本发明涉及一种倍他司汀或其盐制剂，特别是涉及一种倍他司汀或其盐的双释放制剂及其制备方法，其特征在于此双释放制剂由普通含药速释制剂和缓释制剂两部分组成，其中速释部分与缓释部分含有主药倍他司汀或其盐的重量比为1:1~1:10，优选为1:2~1:6；所述双释放制剂中的倍他司汀及其盐的总有效剂量以倍他司汀计为1~64mg，优选为2~40mg。
背景技术：
倍他司汀，英文名称为：betahistine，化学名称为：n-甲基-2-吡啶乙胺，分子式为：c8h12n2，分子量为：136，分子结构式为：
其中盐酸倍他司汀的理化性质为白色结晶或结晶性粉末粉末，吸湿度强，极易溶于水与二氯甲烷，易溶于氯仿和乙醇；极微溶于乙醚；甲磺酸倍他司汀的理化性质为白色结晶或结晶性粉末，吸湿度强，极易溶于水，不溶或微溶于异丙醇。生物药剂学分类为bcsi类药物，即高溶解度高渗透性药物。甲磺酸倍他司汀片最早由日本卫材株式会社开发成功，1969年在日本首次上市6mg规格，1978年上市12mg规格，其用于治疗美尼尔氏病、美尔氏综合症、眩晕症等疾病所伴随的眩晕和头晕感。
盐酸倍他司汀片在国内上市的规格为4mg/片、5mg/片；在国内批准的适应症为：主要用于梅尼埃综合征、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等；对高血压所致直立性眩晕、耳鸣等亦有效。
倍他司汀为组胺类药物。①具有扩张毛细血管的作用，能改善微循环，扩张脑血管、心血管，特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，显著增加心、脑及周围循环血流量。②对内耳的毛细血管前括约肌有松弛作用，增加耳蜗和前庭血流量，从而消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感；还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除内耳淋巴水肿。③能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并有抑制血浆凝固及adp诱导的血小板凝集作用，能延长大鼠体外血栓形成时间；还有轻微的利尿作用。口服易吸收，在肝脏经广泛代谢，转化为2种代谢物，其代谢物的达峰时间为3~5小时，在3日内多数药物以代谢物形式从尿中排泄。
市售甲磺酸倍他司汀片为普通片剂，用法用量为通常成人一次1~2片（甲磺酸倍他司汀一次量6~12mg），一日3次，(最大日剂量不得超过36mg)。市售盐酸倍他司汀为普通片，用法用量为每日2~4次，每次1~2片，每片4mg或5mg(最大日剂量不得超过48mg)。倍他司汀或其盐口服后迅速由肠道吸收，生物半衰期较短(3~4h)，作用时间短，需服药次数多，此外普通片血药浓度峰值波动度大，易产生不良反应。鉴于普通片存在以上不足，为了减少服药次数，提高患者用药依从性，且保留倍他司汀起效快的优势，我公司研制开发了倍他司汀或其盐的双释放制剂。
倍他司汀或其盐双释放制剂的优势在于1）倍他司汀或其盐双释放制剂发扬了其优势，改善常用剂型的不足，因它由速释部分和缓释部分组成，口服后速释部分中的倍他司汀迅速溶出、达到有效血药浓度，快速起效；缓释部分则缓慢释放，可在较长时间内保持有效、平稳的血药浓度，使药效维持12~24小时之久；2）使药物释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种倍他司汀或其盐的速效长效双释放制剂，以减少眩晕患者的日服药次数，提高患者用药依从性，且保留起效快速的药物优势。
本发明的另一目的在于提供一种倍他司汀或其盐的双释放制剂的制备方法。
本发明的倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于该双释放制剂由普通含药速释制剂和缓释制剂两部分组成。
本发明所述的倍他司汀或其或其盐的双释放制剂及其制备方法，其特征在于所述双释放制剂的速释部分与缓释部分含有主药倍他司汀或其盐的比重为1:1~1:10，优选为1:2~1:6；双释放制剂中的倍他司汀及其盐的总有效剂量以倍他司汀计为1~64mg，优选为2~40mg；同时该双释放制剂中倍他司汀以其原形或以甲磺酸盐、二甲磺酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、柠檬酸盐、邻苯二甲酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐或富马酸盐等药用盐的形式被使用，优选二甲磺酸盐、二盐酸盐的形式被使用。
本发明所述的倍他司汀或其或其盐的双释放制剂及其制备方法，其特征在于分别制备倍他司汀或其盐的速释颗粒或微丸或片，以及倍他司汀或其盐的缓释颗粒或微丸或片，按比例混合装袋、或装胶囊或压双层片，以达到双相释放，并达到快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的目的。
本发明所述的倍他司汀或其或其盐的双释放制剂及其制备方法，其特征在于速释部分含主药倍他司汀或其盐和崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂和或丸芯材料、防潮层包衣材料；缓释部分含主药倍他司汀或其盐、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂和或丸芯材料、缓释包衣材料、防潮层包衣材料。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述的缓释材料选自缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯、聚丙烯醇、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物、硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、蜂蜡、黄原胶、虫胶、瓜耳胶、果胶、壳聚糖中的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合物。
本发明所述倍他司汀及其盐的双释放制剂，其特征在于所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉纳、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述丸芯材料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂；稀释剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、β-环糊精的一种或一种以上的混合物；粘合剂为所述粘合剂为糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物（羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠）的一种或一种以上的混合物；崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或一种以上的混合物；润湿剂为水、乙醇的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述防潮层包衣材料包括薄膜成膜材料和添加剂，薄膜成膜材料为糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或欧巴代薄膜衣产品的一种或一种以上的混合物，添加剂包括增塑剂、遮光剂、着色剂、抗粘剂、防静电剂；其中增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯（dmp）、苯二甲酸二乙酯（dep）、苯二甲酸二丁酯（dbp）、葵二酸二丁酯（dbs）、甘油三乙酸酯（gta）、柠檬酸三乙酯（tec）、柠檬酸三丁酯（tbc）、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯（tbac）、蓖麻油的一种或一种以上的混合物；遮光剂为二氧化钛；着色剂为氧化铁；防粘剂包括硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于所述缓释包衣层包括缓释衣层聚合物、增塑剂、致孔剂、遮光剂、抗粘剂，所述聚合物包括聚丙烯酸树脂型材料、醋酸纤维素、乙基纤维素、surelease(苏丽丝)水分散体、aquacoat水分散体的一种或一种以上的溶液或分散液；所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯（dmp）、苯二甲酸二乙酯（dep）、苯二甲酸二丁酯（dbp）、葵二酸二丁酯（dbs）、甘油三乙酸酯（gta）、柠檬酸三乙酯（tec）、柠檬酸三丁酯（tbc）、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯（tbac）、蓖麻油的一种或一种以上的混合物；所述致孔剂为peg类、pvp、hpmc、hpc、蔗糖的一种或一种以上的混合物；所述遮光剂为二氧化钛；着色剂为氧化铁；防粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯的一种或一种以上的混合物。
本发明所述倍他司汀或其盐的双释放制剂，其特征在于包含如下制备步骤：
a)速释部分的制备
将倍他司汀或其盐的原料药粉碎过80目筛，备用；称取处方量的原料、崩解剂、稀释剂，混合均匀，加入适量粘合剂溶液，进行湿法制粒，20目筛湿整粒，60℃烘干，18目筛整粒，计算收率，加入润滑剂，混合，制备成速释颗粒；
或将倍他司汀或其盐与丸芯材料混匀制备成载药丸芯，然后再将活性药物小丸进行防潮薄膜包衣，制成速释微丸；
或先制备空白丸芯，再将倍他司汀或其盐上药到空白丸芯上制成上药层小丸，然后再将上药小丸进行防潮薄膜包衣，制成速释微丸；
b)缓释部分的制备
将将倍他司汀或其盐的原料药粉碎过80目筛，备用；称取处方量的原料药、缓释材料、稀释剂，混合均匀，加入适量粘合剂溶液，进行湿法制粒，20目筛整粒，60℃烘干，18目筛整粒，计算收率，加入润滑剂，混合，备用制备成缓释颗粒；
或将倍他司汀或其盐与丸芯材料、缓释材料混匀制备成载药缓释丸芯，干燥，后选取规定范围的微丸，在此微丸的基础上再进行防潮薄膜包衣，检查性状和释放度，合格后即缓释微丸；
或取速释微丸置于流化床中，调节流化床参数至合适，将配置好的缓释包衣层液用蠕动泵通过喷枪加入雾化室雾化包衣，包衣结束后干燥，选取规定范围的微丸，在此微丸的基础上再进行防潮薄膜包衣，检查性状和释放度，合格后即缓释微丸；
或先制备空白丸芯，再将倍他司汀或其盐上药到空白丸芯上制成上药层小丸，然后再将上药小丸置于流化床中，调节流化床参数至合适，将配置好的缓释包衣层液用蠕动泵通过喷枪加入雾化室雾化包衣，包衣结束后干燥，选取规定范围的微丸，在此微丸的基础上再进行防潮薄膜包衣，包衣结束后干燥，选取规定范围的微丸检查性状和释放度，合格后即缓释微丸；
c)混合成型
将a)和b)制备的颗粒按比例混合均匀，直接装胶囊，即得双释放胶囊；
或将a)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬度；再将b)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行连续压制，即得双层缓释片；
或将a)和b)制备的微丸按比例混合均匀，直接装胶囊，即得双相缓释微丸胶囊；
或将a)和b)制备的颗粒分别压成小片灌装于胶囊中，成双释放胶囊；
d）包装
采用铝塑泡罩包装（ptp）外套药用复合膜袋的包装。
本发明所述的倍他司汀或其盐双释放制剂，其特征在于因为倍他司汀或其盐为小规格制剂，为保证制剂的含量均匀度，速释颗粒的混合步骤如下：1）处方量倍他司汀或其盐、崩解剂与1/10处方量稀释剂置药用低密度聚乙烯复合膜袋中，手工振摇混合5分钟；2）将3/10处方量稀释剂和混合1步物料置于高效湿法制粒机中，设置搅拌电机频率为15hz，搅拌5分钟；3）加入剩余6/10处方量稀释剂相同转速继续混合15分钟。
本发明所述的倍他司汀或其盐双释放制剂，其特征在于因倍他司汀或其盐吸湿性强，为保证本品的顺利生产和产品质量，生产环境的温湿度可控制在25℃、相对湿度不高于50%，中间体产品水分控制在1~3%。另外，要尽量减少本品制剂中间产品在空气中的暴露时间。
本发明所述的倍他司汀或其盐双释放制剂，其特征在于为减少湿度的影响，采用铝塑泡罩包装（ptp）外套药用复合膜袋的包装，铝塑泡罩材质为聚氯乙烯（pvc）硬片和药品包装用铝箔，药用复合膜袋材质为聚酯/铝/聚乙烯复合膜（pet/al/pe）。
本发明的积极有益效果：
（1）本发明的倍他司汀或其盐双释放制剂；该制剂采用优化后的处方，体外释放度试验表明，其释放性能稳定均一，批间释放度相对标准误差小于3％，其治疗效果与每次服用相同规格的普通制剂相当，能稳定控制血浆药物浓度峰值，减少药物带来的副作用，提高药物的生物利用度，改善患者用药的依从性。
（2）本发明的倍他司汀或其盐双释放制剂，对制剂进行防潮隔离包衣，同时控制中间体的水分、生产环境的湿度、外加防潮包材等措施防止倍他司汀的强吸湿性，保证双释放制剂的稳定性；经稳定性研究中加速试验考察，6个月内性状稳定性、溶出、有关物质均在可控范围内，同时经稳定性研究中影响因素试验高温、高湿和强光照射条件下的考察，性能良好。
（3）本发明在可制备2~40mg不同规格（以倍他司汀计）的倍他司汀或其盐双释放制剂，以适应不同人群的需要。
（4）本发明的倍他司汀或其盐双释放制剂体内药代动力学实验表明，速释部分在短时间内产生释放，血浆药物浓度达到第一个峰值；之后缓释释放维持在有效血浆药物浓度范围之内。体内药代动力学研究表明，该制剂与普通制剂的生物利用度等效，不会产生因部分缓释作用而减少生物利用度的问题，其双释放模型降低了血浆中药物浓度峰值，减少产生副作用的可能，每日只需服用一次，提高了患者用药的顺应性。
具体实施方式
下面结合具体实施例做进一步实施说明。
实施例1
制备方法：
a)速释部分的制备
1）将甲磺酸倍他司汀、硬脂酸分别用振荡筛过80目，微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、滑石粉分别用振荡筛过60目，取甲磺酸倍他司汀检测水分，备用；2）配制粘合剂：称取羟丙基纤维素适量，用纯化水配制成5%羟丙基纤维素溶液，备用；3）混合：混合1步：先将处方量甲磺酸倍他司汀、低取代羟丙纤维素与1/10处方量微晶纤维素置药用低密度聚乙烯复合膜袋中，手工振摇混合5分钟；混合2步：将3/10处方量微晶纤维素和混合1步物料置于高效湿法制粒机中，设置搅拌电机频率为15hz，搅拌5分钟；混合3步：加入剩余6/10处方量微晶纤维素相同转速继续混合15分钟。检测中间产品含量均匀度；4）湿法制粒：设置高效湿法制粒机搅拌频率2转/秒，切粒频率5转/秒，开启高效湿法制粒机，匀速加入5%羟丙基纤维素溶液，加完粘合剂后继续搅拌4分钟，设置搅拌频率4转/秒，切粒频率8转/秒进行制粒，制粒时间1.5~3分钟，出料；5）干燥：湿颗粒置60℃烘箱内鼓风干燥，控制颗粒含水量在1%~3%；6）整粒：干颗粒用18目整粒；7）总混将整好的甲磺酸倍他司汀干燥颗粒和处方量二氧化硅、滑石粉、硬脂酸，加入到三维运动混合，混合10分钟，混合均匀，即得倍他司汀速释颗粒；
b)缓释部分的制备
1）将甲磺酸倍他司汀、硬脂酸分别用振荡筛过80目，微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、滑石粉分别用振荡筛过60目，取甲磺酸倍他司汀检测水分，备用；2）配制粘合剂：称取羟丙基纤维素适量，用乙醇和水配制成5%羟丙基纤维素乙醇溶液，备用；3）混合：混合1步：先将处方量甲磺酸倍他司汀、与处方量微晶纤维素置药用低密度聚乙烯复合膜袋中，手工振摇混合5分钟；混合2步：将处方量羟丙基纤维素k4m和k15m混合1步物料置于高效湿法制粒机中，设置搅拌电机频率为15hz，搅拌5分钟；4）湿法制粒：设置高效湿法制粒机搅拌频率2转/秒，切粒频率5转/秒，开启高效湿法制粒机，匀速加入5%羟丙基纤维素乙醇溶液，加完粘合剂后继续搅拌4分钟，设置搅拌频率4转/秒，切粒频率8转/秒进行制粒，制粒时间1.5~3分钟，出料；5）干燥：湿颗粒置60℃烘箱内鼓风干燥，控制颗粒含水量在1%~3%；6）整粒：干颗粒用18目整粒；7）总混将整好的甲磺酸倍他司汀干燥颗粒和处方量二氧化硅、滑石粉、硬脂酸，加入到三维运动混合，混合10分钟，混合均匀，即得倍他司汀缓释颗粒；
c)混合成型
将a)和b)制备的颗粒按比例混合均匀，直接装胶囊，即得双释放胶囊；
或将a)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬度；再将b)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行连续压制，即得双层缓释片；
d）包装
采用铝塑泡罩包装（ptp）外套药用复合膜袋的包装。
实施例2
制备方法：
a)载药丸芯的制备
将倍他司汀或其盐与微晶纤维素混匀制，加入2%羟丙基纤维素溶液，制软材，经挤出机筛板（孔径为0.9~1.0mm）挤成细条状，置滚圆机内，调节转速及滚圆时间，使颗粒完全滚圆，取出微丸于40℃干燥12h，筛分后得20~40目的微丸，进行均匀度和含水量检查，合格后作为载药丸芯备用；
b)速释微丸的制备
将载药微丸丸芯放入流化床内，调节进风温度至45℃，进风量约70m3*h-1，将欧巴代包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min的流速加入雾化室雾化包衣，雾化压力1.6bar，逐渐提高供液速率到5ml/min，直到包衣液包完。包衣后取出置烘箱中40℃干燥12h，选取过18~40目筛的小丸，检查性状和释放度，合格后即得速释微丸；
c)缓释微丸的制备
将载药微丸丸芯放入流化床内，调节进风温度至45℃，进风量约70m3*h-1，将苏丽丝包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min的流速加入雾化室雾化包衣，雾化压力2bar，逐渐提高供液速率到5ml/min，直到包衣液包完。包衣后取出置烘箱中40℃干燥12h，选取过18~40目筛的小丸，检查性状和释放度，合格后，再将缓释微丸放入流化床内，进行欧巴代防潮包衣，即得缓释微丸；
d)混合成型
将速释微丸和缓释微丸按5：13的重量比分别填充入胶囊，即得倍他司汀双释放胶囊；
e)包装
采用铝塑泡罩包装（ptp）外套药用复合膜袋的包装。
实施例3
制备方法：
a)载药丸芯的制备
将倍他司汀或其盐加入2%羟丙基纤维素溶液，搅拌均匀，充分溶解成药物层溶液，将微晶纤维素空白微芯放入流化床内，调节进风温度至45℃，调整进风量约60m3*h-1，将配置好的药物层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2ml/min的流速加入至雾化室雾化、雾化压力1.0bar，至药物层液包完，结束后放置鼓风烘箱中40℃干燥12h，筛分后得20~40目的微丸，进行均匀度和含水量检查，合格后作为载药丸芯备用；
b)速释微丸的制备
将载药微丸丸芯放入流化床内，调节进风温度至45℃，进风量约60m3*h-1，将欧巴代包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min的流速加入雾化室雾化包衣，雾化压力2bar，逐渐提高供液速率到5ml/min，直到包衣液包完。包衣后取出置烘箱中40℃干燥12h，选取过18~40目筛的小丸，检查性状和释放度，合格后即得速释微丸；
c)缓释微丸的制备
将滑石粉加入水中，用匀浆机匀化。临用前将此混悬液倒入尤特奇ne30d。搅拌混合均匀，经40目筛过筛，即成尤特奇ne30d的包衣液；将载药微丸丸芯放入流化床内，调节进风温度至38℃，进风量约60m3*h-1，再将包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min的流速加入雾化室雾化包衣，雾化压力2bar，逐渐提高供液速率到7ml/min，直到包衣液包完。包衣后取出置烘箱中40℃干燥12h，选取过18~40目筛的小丸，检查性状和释放度，合格后，再将缓释微丸放入流化床内，按进风温度至38℃，进风量约60m3*h-1，底喷方式以1.5ml/min的流速加入雾化室雾化包衣，雾化压力2bar进行欧巴代防潮包衣，即得缓释微丸；
d)混合成型
将速释微丸和缓释微丸按5：13的重量比分别填充入胶囊，即得倍他司汀双释放胶囊；
e)包装
采用铝塑泡罩包装（ptp）外套药用复合膜袋的包装。
实施例4：释放度实验
取实施例1、2、3样品，照释放度测定法（中国药典2015年版四部0931第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15、30、60、120、240、360、480、720分钟时，取溶液5ml，用0.45um微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取甲磺酸倍他司汀对照品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，量取2ml，置50ml［12mg：25ml］量瓶中，加水稀释至刻度，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算出每片或粒的溶出量。实验结果表明：该倍他司汀双释放制剂释放度符合要求1小时释放度15-45%、4小时50-70%，8小时大于85%的释放度要求。
试验测得实施例1-3制得的双释放制剂的释放结果见表1：
表1：实施例样品在水中的0天释放度结果（%）
实施例5：稳定性试验
分别取实施例的样品与参比制剂-敏使朗，按化学药物稳定性研究技术指导原则的加速试验、影响因素试验，按质量标准检测其溶出曲线、有关物质的变化。结果表明该产品具有良好的稳定性。
表2：影响因素结果汇总
表3：6月加速后样品实施例样品在影响因素试验的释放度结果（%）
表4：实施例样品在影响因素试验的释放度结果（%）
表5：实施例样品在影响因素试验的释放度结果（%）