一种伞花烃水基组方、及其在皮肤外用制剂中的应用的制作方法

本发明属于医药、皮肤外用制剂技术领域，特别涉及一种伞花烃水基组方、及其在皮肤外用制剂中的应用。

背景技术：

痘痘的滋生，目前研究是由厌氧细菌诱发的，其中痤疮丙酸杆菌是造成痘痘发生的主要细菌，可以引发皮肤炎症和爆发性感染。很多人尤其是油性皮肤的的人群受痘痘的困扰，严重影响了日常生活和社交活动，因此，寻找一种高效、刺激小、安全性高的治疗痘痘的方法具有十分重要的意义。

o-伞花烃-5-醇(isopropylmethyphenol，简称ipmp)是一种安全高效稳定的杀菌防腐剂，并得到fda批准直接或间接的应用在食品、药品，以及化妆品审核小组(cir)批准使用在化妆品中，使用浓度限值为0.5％。ipmp作为抗真菌防腐剂，可有效对抗痤疮丙酸杆菌的繁殖，防止痘痘的产生。cn102905683a公开了皮肤处理组合物，其是由聚合物和含有-伞花烃的精油组成，具有抗微生物效果。cn201380022102a公开含有伞花烃精油的化妆品组合物，其包括支链c1-c6一元醇，多元醇，多元醇醚类；还包括至少一种的增稠剂，表面活性剂等。cn201610239262公开了一种具有祛痘功能的护肤组合物，是由海淤泥提取物，黄檗树皮提取物，白柳树皮提取物，地黄提取物，印度楝树提取物、黄芩提取物，也大豆蛋白、甘油葡糖苷、保湿剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、水组成。其中乳化剂为乙二醇脂肪酸酯、增溶剂peg-60氢化蓖麻油，防腐剂为伞花烃。上述专利公开了伞花烃可用于抗炎杀菌的皮肤外用制剂中使用，但是伞花烃作为祛痘剂或者杀菌剂添加到化妆品或皮肤外用制剂中，具有沉淀结晶的特征倾向，尤其是零度以下低温环境的析出沉淀和白雾问题，影响产品质量及存贮稳定性从而影响了功效发挥，目前针对这一现象的研究很少，还未见到研究报道。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题。本发明的目的在于提供一种伞花烃水基组方，该组方解决了伞花烃在配方体系趋向析出问题。

本发明的另一目的是提供含有伞花烃水基组方的皮肤外用制剂。

本发明的另一目的是提供含有伞花烃水基组方的外用透明药物制剂。

为实现上述目的，本发明是通过下述技术方案实现的：

一种伞花烃水基组方，其是由下述重量份的原料制成：

伞花烃0.01-0.1份，保湿剂1.5-20.0份，乙醇0-7份，增溶剂0.01-1.0份。

进一步优选，所述的一种伞花烃水基组方，其是由下述重量份的原料制成：

伞花烃0.02-0.09份，保湿剂7-17.0份，乙醇2-7份，增溶剂0.1-1.0份。

进一步优选，所述的一种伞花烃水基组方，其由下述重量份的原料制成：

伞花烃0.04-0.06份，保湿剂8.0-14份，乙醇5-7份，增溶剂0.2-0.5份。

本发明所述的伞花烃为o-伞花烃-5-醇。

本发明所述的保湿剂为多元醇，包括但不限于1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、聚乙二醇-8，聚乙二醇-32、辛甘醇中的一种或几种组合，优选3种以上。

本发明所述的乙醇与保湿剂多元醇等合用，增强了伞花烃水基组方的稳定性，避免低温晶体析出，还可以同时作为肤感调节剂，增强适用舒适度。

本发明所述的增溶剂包括但不限于solubilisantlri(ppg-26-丁醇聚醚-26、peg-40氢化蓖麻油)、peg-40氢化蓖麻油(hco-40)、peg-60氢化蓖麻油(hco-60)、ppg-13-癸基十四醇聚醚-24(50mt-2200b)、bolhan205(30％鲸蜡醇聚醚-20、30％油醇聚醚-20、40％硬脂醇聚醚-20)中的一种或几种组合。

所述的solubilisantlri、hco-40、hco-60、50mt-2200b、bolhan205均为商品名，可市购。

本发明所述的hco-40或hco-60是含有eo的非离子表面活性剂，ppg-13-癸基十四醇聚醚-24是多元醇聚合物有较好的增溶和稳定性；bolhan205为属于非极性直链脂肪醇聚醚增溶剂，增溶效果要比含有油脂聚醚增溶剂好。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：1,2-丙二醇：聚乙二醇-8：聚乙二醇-32：辛甘醇：1,3-丁二醇：lri：50mt-2200b：bolhan205＝0.07:6:1:0.08:1:2:0.2:0.5:0.05。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：聚乙二醇-8：辛甘醇：1,3-丁二醇：1,3-丙二醇：lri：50mt-2200b：bolhan205＝0.05:2:0.08:1:5:0.3:0.2。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：聚乙二醇-32：辛甘醇：1,3-丁二醇：1,3-丙二醇：hco-40：hco-60：50mt-2200b＝0.09:1:0.08:5:6:0.2:0.2:0.1。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：甘油：聚乙二醇-8：聚乙二醇-32：辛甘醇：1,3-丁二醇：1,3-丙二醇：bolhan205＝0.02:5:2:2:0.03:1:1:0.6。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：甘油：1,2-丙二醇：聚乙二醇-8：聚乙二醇-32：辛甘醇：1,3-丙二醇：lri：hco-60＝0.03:4:2:3:5:0.05:2:0.1。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃-：甘油：1,2-丙二醇：辛甘醇：1,3-丁二醇：1,3-丙二醇：hco-60：50mt-2200b＝0.04:3:1:0.1：3:3:0.3:0.2。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：甘油：1,2-丙二醇：辛甘醇：1,3-丁二醇：1,3-丙二醇：hco-40：hco-60：50mt-2200b：bolhan205＝0.05:2:3:0.5:3:4:0.3:0.05:0.2:0.1。

在一些优选实施例，本发明的伞花烃水基组方是由下述重量份比原料制成，伞花烃：甘油：1,2-丙二醇：聚乙二醇-8：1,3-丁二醇：1,3-丙二醇：hco-60＝0.05:1:5:5:4:5:0.3。

本发明伞花烃水基组方可用于包括但不限于伞花烃外用药物制剂和皮肤外用制剂的配方中，其占配方重量百分比为1-20％。所述外用药物制剂如透明消毒水等。所述含伞花烃水基组方消毒水具有杀菌消毒作用。

本发明所述含伞花烃水基组方的皮肤外用制剂是透明型产品，且具有消炎祛痘作用。所述用皮肤外用制剂包括但不限于化妆品、洗面用品、沐浴露、洗发用品等，优选化妆品。

本发明所述的皮肤外用制剂，其是由下述重量百分比的原料组成：

伞花烃水基组方1.52-21.1％

皮肤调理剂0.01-11.0％

防腐剂0.2-1.0％

络合剂0-0.3％

香精0.001-0.3％

余量的水。

进一步优选，本发明所述的皮肤外用制剂，其是由下述重量百分比的原料组成

伞花烃水基组方8.12-18.09％

皮肤调理剂0.15-5％

防腐剂0.4-0.9％

络合剂0.01-0.3％

香精0.005-0.1％

余量的水。

进一步优选，本发明所述的皮肤外用制剂，其是由下述重量百分比的原料组成

伞花烃水基组方12.4-6.4％

皮肤调理剂0.3-10％

防腐剂0.5-0.7％

络合剂0.05-0.1％

香精0.005-0.05％

余量的水。

上述发明所述皮肤调理剂为甘草酸二钾、金盏花提取液、洋甘菊提取液、烟酰胺、维生素b6中的一种或几种。优选皮肤调理剂为金盏花提取液、洋甘菊提取液、甘草酸二钾合用，其重量比为(50-1):(50-1):(1-3),更进一步优选，其重量比为(50-1)：(50-1):1。

所述甘草酸二钾、金盏花提取液、洋甘菊提取液可市购或按照现有技术制备。

所述防腐剂为苯氧乙醇、乙基己基甘油、苯甲酸钠、尼泊金甲酯中的一种或几种。

所述络合剂为edta2钠，植酸钠、六偏磷酸钠中的一种或几种，具有防腐增效作用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明在筛选过程中发现，伞花烃单独与保湿剂多元醇(质量数20％)配合在不同温度下(25℃,15℃，-18℃)均出现结晶析出，当增加多元醇用量(质量数40％)后情况得到改善，但在低温-18℃下仍然出现析出，仅依靠多元醇，无法解决o-伞花烃-5-醇的析出问题。在伞花烃与增溶剂配伍试验过程中共性含有eo的非离子表面活性剂如hco-40或hco-60其单独使用，都不能将ipmp很好的增溶，ppg-13-癸基十四醇聚醚-24为代表的多元醇聚合物，单独使用，在25℃和5℃表现较好的增溶稳定性，同样的组分中含有ppg-26-丁醇聚醚-26的lri表现为极好的稳定性；以bolhan205为代表的，属于非极性直链脂肪醇聚醚增溶剂，增溶效果要比含有油脂聚醚增溶剂好。但是在温度下(25℃,15℃，-18℃)均出现结晶析出，可见仅仅依靠增溶剂，无法解决ipmp的析出问题，必须考虑其他成分助增溶ipmp。单一保湿剂和单一增溶剂分配过程中发现，保湿剂增溶剂的配伍也是有选择性的，例如当1,3-丙二醇分别与lri、hco-40、hco-60、50mt-2200b、bolhan205)复配时，1,3-丙二醇与水形成连续相，具有增溶o-伞花烃-5-醇的能力，此温度段(25℃,15℃)表现为助溶解能力。而在极端温度条件下(-18℃)，未改善ipmp溶解问题，原因可能是非离子表面活性剂尤其是烷烃链憎水基越强，越发有自发聚集的倾向，而1,3-丙二醇的加入，使胶束结构水减少，熵能增加，胶束不稳定，无法增溶ipmp，使之趋向析出。只有bolhan205与1,3-丙二醇复配解决了低温析出问题。经过大量的筛选过程，本发明意外多种保湿剂及增溶剂复配才能解决低温析出问题。发明人首次将保湿剂和增溶剂按照一定比例复配组成的伞花烃水基组分，能够很好解决伞花烃水溶液不透明有析出问题，尤其在零度以下极端温度下的析出问题，稳定好始终是透明状态。

2、发明人又发现在上述伞花烃水基组分基础上增加乙醇用量，能够进一步提高伞花烃水基组分的稳定性，即使在更低温仍然保持透明状态，当增加乙醇时，相应减少保湿剂用量，同时具有肤感舒适度。

3、当使用伞花烃水基组方用于透明水剂时(如化妆水等)，由于添加防腐剂、功效剂、电解质等物质，这些因素均会影响水剂的稳定性，导致伞花烃析出，发明人发现通过加大一定比例的保湿剂和增溶剂用量或者增加乙醇，则避免了上述防腐剂等带来的影响低温不析出，一直保持透明状态，无沉淀及析出。

4、对于产业化成本分析，保湿剂多元醇价格要高于乙醇，加入少量乙醇即可减少保湿剂多元醇用量就能够实现本发明的发明目的，因此对于产业化来说乙醇代替部分用量的多元醇降低生产成本是具有有益效果的。

总之，本发明提供一种解决o-伞花烃-5-醇在在透明水基配方体系趋向析出的解决方案，具有保持o-伞花烃-5-醇在配方体系的稳定性，透明无析出，尤其是在零摄氏度以下低温稳定性好，由此保证o-伞花烃-5-醇的功效发挥，祛痘杀菌效果显著。

为了更加突出本发明的有益效果，通过下述试验例阐述

试验例一、水剂皮肤外用制剂组分对含o-伞花烃-5-醇在透明水剂配方中的溶解稳定性影响

具体实验方法如下：

室温下准确称量b相原料(按着表1组方量对应质量百分数称量)，可加热(60℃助溶解)，待b相溶解透明后停止加热，加入a相原料(按着表1配方量对应质量百分数称量)，搅拌均匀冷却至室温制成透明水剂，考察在48℃、40℃、25℃、5℃、-18℃的溶解稳定性现象，考察周期3个月。

表1ipmp在透明水剂配方中的溶解稳定性

注：√:溶解透明，无析出

由表1设计的透明水剂组方可以看出，当ipmp量约为0.05％，影响ipmp溶解的因素可能来自多元醇种类、防腐剂、皮肤调理剂、络合剂、电解质等。由表4(组方1)，不同极性的多元醇复配，相比单一多元醇1,3-丙二醇对ipmp的增溶效果好，尤其是低温析出问题得以解决；表1(组方1、组方2)对比，加入防腐剂mp后，配方出现雾白，继续加入pe9010(表1，组方3)低温5℃和-18℃出现结膏析出，说明mp和pe9010与o-伞花烃-5-醇存在一定的的增溶竞争关系。表1(组方4)加入电解质氯化钠，可明显改善雾白，并改善低温5℃的析出现象，但极端低温-18℃未得到改善。表1(组方5和实施例3)现象对比，同时提高peg-400和1,3-bg的量，可以做到透明无析出，说明提高多元醇的量可以解决低温的溶解稳定性；表1(组方6和实施例3)现象对比，加入增溶剂50mt-2200b，和hco-60复配，可以做到透明无析出，说明将增溶剂复配，提高增溶剂总量，也可以解决低温溶解的稳定性。当在极低温条件下例如-30℃，在-18摄氏度的组方稍有析出出现，但是当加入乙醇后，即使极低温度下组方仍然没有析出，可见乙醇对本发明的水基组方具有协同作用，减少极低温环境的晶体析出。

试验例二、伞花烃水基皮肤外用制剂稳定性试验

本发明伞花烃水基皮肤外用制剂：实施例1-8

对比例水基皮肤外用制剂1-3：室温下准确称量b相原料(按着表2配方量对应质量百分数称量)，可加热(60℃助溶解)，待b相溶解透明后停止加热，加入a相原料(按着表2配方量对应质量百分数称量)，搅拌均匀冷却至室温，考察在48℃、40℃、25℃、5℃、-18℃的溶解稳定性现象，考察周期3个月。

测定方法：将实施例1～8制备的伞花烃水基皮肤外用制剂和对比例1-3分别储存于48℃、40℃，恒温箱保存条件，5℃、-18℃，冰箱冷藏条件、室温(25℃，阴凉通风)条件下3个月，观察其外观颜色、是否分层、雾白、变色等。

结果表明：见表3，图1-3本发明的祛痘水基皮肤外用制剂在48℃、40℃、25℃、5℃、-18℃保存3个月，外观稳定，无变色、析出情况，说明本发明的祛痘水基皮肤外用制剂具有良好的稳定性。

表2-伞花烃-5-醇水基皮肤外用制剂对比例析出组方

表3外观稳定性

本发明的原料和设备均为市售。solubilisantlri购买自森馨香精色素科技(中国)有限公司；bolhan205(30％鲸蜡醇聚醚-20、30％油醇聚醚-20、40％硬脂醇聚醚-20)市售，生产商来自s.black,英国，由广州品圣贸易有限公司购买；金盏花提取液可市购，购买自日本一丸自然美健有限公司；洋甘菊提取液可市购，购买自日本一丸自然美健有限公司。

附图说明

图1本发明伞花烃水基皮肤外用制剂透明图片

图2本发明对比例2出现的白雾图片

图3本发明对比例3伞花烃析出图片

具体实施方式

下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

实施例1-8o-伞花烃-5-醇的水基皮肤外用制剂

配方如表4所示：

表4o-伞花烃-5-醇水基皮肤外用制剂无析出组方

上述o-伞花烃-5-醇水基皮肤外用制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)a相为主相，先将a相常温水加入主锅，再加入a相余下组分，控制搅拌不掀起水花，加热至80～85℃，保温15min，确保a相溶解完全，并补充损耗水不超过1％，搅拌降温至40-45℃。

2)b相加热至50℃，提前预混溶解，降温至40-45℃。加入c相，预混搅拌均一，加入主锅，再分别加入d相原料，控制搅拌不掀起水花，确保料体均一。

3)搅拌冷却至35±2℃出料，检测合格后出料。

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。