本发明涉及一种列酮类药物的新用途。
背景技术：
胆汁淤积性肝病是指肝内外多种原因造成的胆汁酸形成、分泌和排泄异常，不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。临床上的表现为瘙痒、乏力、尿色加深、黄疸等。早期常无症状，但血清中alp或akp(alkalinephosphatase，碱性磷酸酶)和γ-gt(γ-glutamyltransferase，γ谷氨酰转肽酶)水平升高，病情进展到后期出现高胆红素血症，肝纤维化、肝硬化，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。胆汁淤积持续超过6个月则成为慢性胆汁淤积。
临床上，依据发生的部位分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。依据病因，常见的胆汁淤积性肝病分为如下几类：1、原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，pbc)；2、pbc-aih重叠综合征(aih，autoimmunehepatitis，自身免疫性肝炎)；3、原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，psc)；4、妊娠期内胆汁淤积(intrahepaticcholestasisofpregnancy，icp)；5、其他几种病因明确的胆汁淤积性肝病，如药物性胆汁淤积性肝病、各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病、酒精性肝病合并胆汁淤积等。
胆汁淤积性肝病的治疗手段取决于病因。妊娠期内胆汁淤积发生存在时期特殊性以及用药安全性的考虑，治疗目标明确、简单，主要是缓解瘙痒症状、降低血清总胆汁酸水平、改善肝功能，最终达到延长孕周、顺利生产。药物性胆汁淤积性肝病、各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病、酒精性肝病合并胆汁淤积等由于病因明确，治疗手段也很简洁明了、针对性高。
其他几类胆汁淤积性肝病，如原发性胆汁性肝硬化等，由于病因复杂(包括遗传等多因素)，同时病程时间长、症状更严重。因此，在治疗上也采取多种手段，如药物、胆管扩张手术、甚至是肝移植。药物治疗使用最广泛的是udca，其药理是：udca促进内源性胆汁酸分泌，改变胆汁酸中组成，使亲水性胆汁酸比例增加、疏水性胆汁酸比例降低，从而保护肝细胞、胆管细胞和线粒体膜免受有毒的疏水性胆汁酸伤害，抑制肝细胞凋亡等。udca对多数pbc有疗效，但仍有数量可观的pbc患者对udca应答欠佳。此外，udca对其他几类的胆汁淤积性肝病疗效非常有限，对psc患者的致死率和肝移植率无明显改善。虽然治疗pbc的药物还包括tudca(tudca是牛磺酸与udca的结合形式，主要针对udca应答欠佳患者)或s-腺苷-l-蛋氨酸(s-adenosyl-l-methionine)、糖皮质激素和其他免疫抑制剂、fenofibrate(非诺贝特)等与udca联用，但上述各类药物对psc患者的疗效非常有限。因此，psc患者以及udca应答欠佳的pbc患者可能需采取非药物治疗手。对psc患者，通过ercp(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，诊断性内镜逆行胰胆管造影)确定胆总管显著狭窄，在内镜下进行括约肌切开、导管或球囊扩张以及置入支架等可明显改善胆总管狭窄，其他的手术包括胆道旁路术、切除肝外狭窄胆管等；通过血液净化治疗可清除体内致病物质和有害物质，改善病情并缓解症状，如重度黄疸或严重瘙痒等；处于胆汁淤积性肝病的晚期即肝衰竭患者，肝移植可能是唯一的治疗手段。
过氧化物酶体增殖物激活受体伽马(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,pparγ)在脂肪组织中高表达，参与脂质合成、代谢等生理过程。激活ppar能明显增强胰岛素敏感性，体现在上调glut4(glucosetransportertype4，葡萄糖转运蛋白4)、adiponectin(脂联素)等，抑制resistin(抵抗素)和tnf-α(tumornecrosisfactorα，肿瘤坏死因子α)等。ppar在众多疾病如2型糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、肿瘤、炎症等中发挥作用。合成的ppar配体噻唑烷二酮(thiazolidinediones，tzd)类药物，如rosiglitazone(罗格列酮)、pioglitazone(匹格列酮)是临床上治疗2型糖尿病的药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种列酮类药物的新用途，是将其用于作为预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物。
胆汁淤积是导致肝脏病变的主要原因之一，目前用于防治该类疾病的药物有限，本发明发现过氧化物酶体增殖物激活受体伽马的激动剂列酮类药物，能够有效抑制胆汁淤积的发生，并防治由胆汁淤积所引起的肝脏病变。
本发明的有益效果体现在：
本发明采用异硫氰酸-1-萘酯(anit)处理小鼠，小鼠发生胆汁淤积，在处理前、处理同时和处理后给予列酮类药物进行预防或治疗，实验后48小时，分析胆汁淤积情况和肝脏损伤，确定列酮类药物具有预防和治疗作用。
本发明以列酮类药物作为预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物，其效果优于目前临床在用的药物udca。
附图说明
图1为罗格列酮预防胆汁淤积性肝病的小鼠实验示意图；
图2为罗格列酮治疗胆汁淤积性肝病的小鼠实验示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
将野生型c57bl/6j小鼠(年龄8周大)随机分为四组：对照组、anit组、罗格列酮+anit组、udca+anit组。罗格列酮+anit组小鼠给予罗格列酮(溶于橄榄油，剂量为30mg/kg体重)连续3天灌胃；udca+anit组给予udca(溶于橄榄油，剂量为50mg/kg体重)连续3天灌胃，对照组和anit组连续3天灌胃等量的橄榄油。在第四天，anit组、罗格列酮+anit组、udca+anit组给予单次anit(溶于橄榄油，80mg/kg体重)灌胃，对照组给予等量的橄榄油灌胃。第六天安乐死小鼠，收集肝脏进行检测。其结果如图1a所示，可以看出罗格列酮抑制胆汁淤积性肝病的发生，浅色区域代表损伤，罗格列酮(rosi)的损伤面积低于udca组。血清的颜色显示anit处理后变成浑浊的黄色，经罗格列酮(rosi)或udca治疗后恢复为清澈(图1b)。形态显示治疗后胆汁的颜色更接近正常组，并且罗格列酮(rosi)的颜色与正常组更为相近(图1c和1d)。
与此类似，将野生型c57bl/6j小鼠(年龄8周大)随机分为四组：对照组、anit组、罗格列酮+anit组、udca+anit组。anit组、罗格列酮+anit组、udca+anit组给予单次anit(溶于橄榄油，80mg/kg体重)灌胃，对照组给予等量的橄榄油灌胃。1天后，罗格列酮+anit组小鼠开始给予罗格列酮(溶于橄榄油，剂量为30mg/kg体重)连续2天灌胃；udca+anit组给予udca(溶于橄榄油，剂量为50mg/kg体重)连续2天灌胃，对照组和anit组连续3天灌胃等量的橄榄油。在第四天，安乐死小鼠，收集肝脏进行检测。从结果可以看出与预防的效果类似，罗格列酮治疗胆汁淤积性肝病优于udca(图2)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。