专利名称：一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法
技术领域：
本发明涉及噻唑烷二酮类药物盐酸吡格列酮的工艺改进方法。
背景技术：
盐酸吡格列酮是一种噻唑烷二酮类化合物(TZD)，属胰岛素增敏剂，用于治疗II
型糖尿病。其结构式如下所示
<formula>formula see original document page 3</formula>中国专利CN1003934B中报道了盐酸吡格列酮及制备方法，其路线如下所示，<formula>formula see original document page 3</formula>该方法是将胺化合物重氮化，在铜催化剂的作用下与丙烯酸酯反应，即所谓的 Meerwein芳化反应得到卤代酯，卤代酯与硫尿反应得到亚胺化合物；亚胺化合物水解即得 目标产物。该方法中有很多缺点-Meerwein在生产中很拿控制，因为该反应过程放热且过 程中放出N2，可能产生危险；Meerwein反应副产物多，精制困难；原料中所用的丙烯酸酯具 有恶臭，操作时需要特别的防护；处理带金属的废液；制备亚胺化合物的收率极低。欧洲专利EP257781和EP506273提供了另一条盐酸吡格列酮的合成路线，如下所
示<formula>formula see original document page 4</formula>该路线的主要缺点，一是得到吡格醛和噻唑烷二酮缩合得到化合物(III)纯度 较低，带入产品中后难以精制除去；二是化合物(III)氢化不完全，导致成品中杂质偏高， 难以达到药用活性成份对单个杂质含量<0. 15%的要求；三是氢化条件苛刻，氢化压力 高或者催化剂用量很大；四是氢化收率偏低，EP257781报道的收率为54. 2% 67. 7%， EP506273报道的收率为72%。PCT专利申请W0200558827对EP257781进行了改进，其通过将吡格醛与一种 酸(例如甲酸)形成盐对吡格醛进行提纯，再加碱游离，再与噻唑烷二酮进行缩合形成式 (III)化合物，再加入盐酸形成式(III)化合物的盐酸盐，然后该盐酸盐氢化还原得到盐酸
吡格列酮。<formula>formula see original document page 4</formula>PCT专利申请W02008142706提出了通过形成式(III)化合物的硫酸盐，再进行氢 化得到硫酸吡格列酮，加碱游离、再用盐酸溶液处理得到盐酸吡格列酮，其合成路线表示所 示<formula>formula see original document page 4</formula>
但是该路线中化合物(III)的硫酸盐合成收率低(52. 67% )；氢化、成盐步骤收率 偏低，仅为56. 1%，且该专利申请文件中未提及产品的纯度。本发明人参照W0200558827的方法，拟不通过吡格醛成盐的步骤，设计了如下的
实验路线<formula>formula see original document page 5</formula> 但本发明人通过实验研究发现，化合物(III)通过形成盐酸盐的精制效果并不 好，导致带入成品中化合物(III)超标；且化合物(III)的还原过程产生的单个杂质通过一 次精制后仍大于0. 15%。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，使化合物(III)中 杂质明显降低，并且氢化彻底，产品纯度符合药用要求。本发明的第一个方面是提供了一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，采用的技 术方案包含以下步骤(a)在溶剂中将5-[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]_2， 4-噻唑二酮(III)与甲磺酸反应得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚 甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸盐(IV)；(b)在有机溶剂和催化剂存在下，将化合物(IV)氢化还原得到吡格列酮甲磺酸盐 (V)；(c)吡格列酮甲磺酸盐(V)加碱游离得到吡格列酮，再用盐酸酸化得到盐酸吡格 列酮。上述过程的反应式表示如下
<formula>formula see original document page 5</formula>(II) 上述方案中，其中步骤(a)所述的溶剂优选为乙醇，每克化合物(III)优选使 用5.0ml 10.0ml的乙醇；甲磺酸用量与化合物(III)用量的摩尔比优选为1.0 1 1. 5 1。步骤(b)所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、二氧六环、DMF、乙酸，进一步优选为 乙醇或乙酸；所述催化剂优选为钯碳，当使用7%钯碳，催化剂所需的用量相对于底物(IV) 的重量比优选为0. 1 1 0. 2 1 ；氢化还原的反应温度优选为50 120°C，进一步优选 为80 100°C ；氢化还原过程的压力优选为3 lOkg/cm2。步骤(c)所述的碱可以选用氨水、碳酸氢钠或碳酸钠，优选使用氨水；盐酸酸化过 程可使用盐酸乙醇溶液。上述反应的操作过程大致如下在反应瓶中加入化合物(III)、甲磺酸、溶剂，加 热搅拌回流，冷却、过滤、烘干得到化合物(IV)；将化合物IV、催化剂和有机溶剂投入氢化 釜中，排空后再通入氢气加压，加热至一定温度使氢化反应完成；反应结束后，过滤，浓缩， 加入水搅拌析出固体，所得固体用碱溶液调节至PH至中型或碱性，过滤得到固体；所得固 体再加盐酸酸化得到盐酸吡格列酮；再用乙醇精制一次即可得到成品。本发明的第二个方面是提供了一个新的中间体化合物，即5-[[4-[2-(5_乙 基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸盐(IV)。<formula>formula see original document page 6</formula>
(IV)本发明的优点在于，将化合物(III)制成形成化合物(IV)后，非常令人意外地纯 度显著地提高了，因此可避免将其中的杂质带入成品；其次，通过以化合物(IV)作为氢化 还原底物，一是氢化彻底，能使产品中(III)的含量少于0. 1%，有效地避免了化合物(III) 的残留问题；二是氢化条件温和，氢化过程压力低，催化剂用量较少，氢化收率很高；三是 后处理操作简便，由于大部分杂质仅为还原过程产生的杂质，因此只需要用乙醇精制一次 即可合格。
具体实施例方式实施例1(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]_2，4_噻唑二酮甲磺酸 盐(IV)的制备将5-[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]_2，4_噻唑二酮 (111)27. 2g(HPLC纯度96. )、甲磺酸7. 74g和乙醇136ml加入至250ml反应瓶中，加热 回流1小时，冷却、过滤、烘干得白色固体(IV) 32. 5g。收率95%，HPLC 纯度99. 5%。实施例2盐酸吡格列酮(I)的制备将实施列1得到白色固体(IV) 10g、冰醋酸50ml,7% Pd/C(干)1. 3g加入氢化釜 中，排空空气，充入氢气，加压至8 lOkg/cm2，加热至95°C条件下催化氢化48小时。过滤 除去钯碳，钯碳再用少量的冰醋酸洗涤，合并滤液，浓缩得到油状物。加入100ml水，搅拌析出白色固体，过滤。将过滤得到的白色固体用25%浓氨水调节pH值至7 9左右，过滤、烘干得到吡格列酮7. 4g，收率为93. 5%。在所得的吡格列酮中加入30%的盐酸乙醇溶液4g、 乙醇105ml，加热回流至全部溶解，冷却析出得到白色固体，烘干得到粗品。粗品用100ml乙 醇重结晶，过滤、烘干得到盐酸吡格列酮6. 4g。 收率(按IV计)73. 4%，HPLC纯度:99. 87%，单个杂质均小于0. 1%0
权利要求
一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，包含如下步骤(a)在溶剂中将5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮(III)与甲磺酸反应得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸盐(IV)；(b)在有机溶剂和催化剂存在下，将化合物(IV)氢化还原得到吡格列酮甲磺酸盐(V)；(c)吡格列酮甲磺酸盐(V)加碱游离得到吡格列酮(II)，再用盐酸酸化得到盐酸吡格列酮(I)。FSA00000099467800011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的溶剂优选为乙醇，每克化合物(III)优选使用5.0ml 10. 0ml的乙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的甲磺酸用量与化合物(III)用量 的摩尔比优选为1.0 1 1.5 1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、二氧 六环、DMF或乙酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(b)所述的有机溶剂优选为乙醇或乙酸。
6.根据权利1中所述的方法，其中步骤(b)所述的催化剂优选为钯碳。
7.根据权利1中所述的方法，其中步骤(b)氢化还原的反应温度优选为50 120°C。
8.根据权利7中所述的方法，其中步骤(b)氢化还原的反应温度优选为80 100°C。
9.根据权利1中所述的方法，其中步骤(b)氢化还原的反应压力为3 lOkg/cm2。
10.5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]_2，4-噻唑二酮甲磺酸盐(IV)。<formula>formula see original document page 2</formula>(IV)
全文摘要
本发明公开了一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，通过将5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮(III)形成新的中间体化合物即式(III)的甲磺酸盐达到精制(III)的目的；另一方面以式(III)的甲磺酸盐为氢化原料，经氢化、加碱游离、盐酸酸化后得到盐酸吡格列酮，具有氢化条件温和、氢化彻底且产品纯度高等优点。
文档编号C07D417/12GK101824032SQ20101016920
公开日2010年9月8日 申请日期2010年4月23日 优先权日2010年4月23日
发明者刘创伟, 甘立新, 罗兰庆, 芦启锋 申请人:浙江华海药业股份有限公司