本发明涉及一种含有碳酰胺和糖皮质激素的注射制剂，特别是治疗炎症的局部注射的药物组合物。
背景技术：
：局部炎症是人体中经常出现的疾病，例如关节炎、皮肤病等，为了治疗这些疾病，提高生活质量，通过含有治疗炎症的药物注射剂是一种常见的方式。例如直接注入有适应症的病患软组织；在关节内和关节周围注射治疗关节炎；皮损内注射治疗各种皮肤病；局部注射治疗某些足部炎性和囊性疾病。众所周知，糖皮质激素在治疗局部炎症中具有良好的效果。糖皮质激素既是正常人体内重要的生理物质,又是临床广泛应用的免疫抑制剂。在体内,由肾上腺皮质球状带分泌的类固醇激素,主要包括皮质醇和皮质酮。临床作为药物使用的糖皮质激素主要包括氢化可的松、泼尼松(强的松)、地塞米松等,其中地塞米松对正常内源性皮质醇分泌的影响最为显著。糖皮质激素的药理作用主要包括抗炎、免疫抑制、抗休克和抗毒作用。尽管糖皮质激素作为抗炎药物和免疫抑制剂在临床应用已有较长历史,其疗效早已得到公认,在适应证、剂量、副作用等方面积累了相当多的临床资料。以糖皮质激素为活性成分的局部注射药物组合物，可以治疗肌肉骨骼和软组织疾病:类风湿性关节炎，例如骨关节炎、滑囊炎，强直性脊椎炎，上髁炎、脊神经根炎、尾骨痛、坐骨神经痛、腰痛，斜颈、腱鞘囊肿、外生骨疣、筋膜炎等疾病。糖皮质激素注射给药的吸收速率存在很大差异。氢化可的松盐类可在数分钟内从肌内注射部位吸收，溶解性较差的酯类吸收则需要数小时。醋酸可的松的吸收较慢，曲安西龙盐类和酯类的吸收更为缓慢。关节内给药的吸收可能差异更大。例如，单次大剂量黏液囊内注射地塞米松可导致持久的库欣综合征。碳酰胺作为一种药物，具有使角质蛋白溶解变性，增进角质层水合作用，从而使皮肤柔软，防止干裂的生理作用，用于手足皲裂；也可用于角化型手足癣所引起的皲裂。碳酰胺对实体瘤具有一定的治疗效果。cn01122551.3公开了公开了一种注射用治疗如甲状腺瘤、肝癌等实体性肿瘤的药物,它包括尿素(ch4n2c)、氯化钠(nacl)和稀释用溶剂,所组成的每毫升溶液中含0.6-0.7克尿素,0.16-0.18克氯化钠。本发明可以克服手术、化疗、放疗治疗方法所存在的给人体造成不利影响,治疗方法复杂等各种缺陷。具有抑瘤率高、并发症少的优点。碳酰胺还对粘液囊肿具有一定的治疗效果。王建国报道(尿素注射液治疗粘液囊肿，《华西口腔医学杂志》，1994年04期)在临床中采用尿素注射液局部注射治疗粘液囊肿35例，收到满意的效果。技术实现要素：为了更好地得到一种治疗炎症的外用药物，科研人员经过不断研发将糖皮质激素与碳酰胺制成局部注射用组合物，通过局部肌肉注射，与单独使用糖皮质激素、碳酰胺相比疗效均有明显的提高。而且经过不断研究和试验，我们惊奇的发现当碳酰胺可以将更好地将糖皮质激素分散于水相，具有更好的分散效果。一种局部注射的药物组合物，其特征在于活性成分中含有糖皮质激素和碳酰胺的化合物以及至少一种可用于药物的辅料。上述药物组合物，其特征在于所述的糖皮质激素为地塞米松、倍他米松、曲安奈德、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松、莫米松、地奈德、氟替卡松和/或其的酯或盐中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于所述的酯为1-5个碳的酸形成的酯。上述药物组合物，其特征在于所述的盐为磷酸、琥珀酸的钠盐或钾盐中的一种或几种。上所述药物组合物，其特征在于所述的1-5个碳的酸为醋酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、糠酸中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于所述的可用于药物的辅料为适用于注射用的药物辅上述药物组合物，其特征在于药物组合物可以为注射液或注射用粉末。上述药物组合物，其特征在于所述的注射液中至少含有水或注射用油。上述药物组合物，其特征在于所述的注射液中至少含有水。上述药物组合物，其特征在于所述的注射液中任选有ph调节剂、稳定剂、表面活性剂、渗透压调节剂中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于所述的注射用粉末种有任选有ph调节剂、冻干支持剂、稳定剂、渗透压调节剂、防腐剂中的一种或几种。上述药物组合物，其特征在于所述至少含有注射用油的注射液中糖皮质激素为地塞米松、倍他米松、曲安奈德、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松、莫米松、地奈德和/或其的酯中的一种或几种。活性成分为糖皮质激素和碳酰胺的化合物的局部注射的药物组合物在治疗人类自身免疫性疾病、炎症疾病中的应用。具体实施方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。所有实施例中混悬型注射剂所用的糖皮质激素，d90粒径为50±2μm，如为酯或盐，则重量以原型药物计，例如醋酸泼尼松，则是以泼尼松计重量。以下实施例中使用的各种物料为同一批。实施例1-1至1-12实施例号1-11-21-31-41-51-6糖皮质激素代码g1g2g3g4g5g6重量(g)555101010实施例号1-71-81-91-101-111-12糖皮质激素代码g7g8g9g10g11g12重量(g)5050101055碳酰胺50g注射用水至1000ml工艺：在配制设备中，将碳酰胺加入适量注射用水，全溶，通过0.22μm膜过滤，再加入干热灭菌方式的糖皮质激素，补加注射用水至1000ml，搅拌均匀后，立即按照剂量要求进行分装。对照实施例1-1至1-12实施例号1-11-21-31-41-51-6糖皮质激素代码g1g2g3g4g5g6重量(g)555101010实施例号1-71-81-91-101-111-12糖皮质激素代码g7g8g9g10g11g12重量(g)5050101055注射用水至1000ml工艺：在配制设备中，将干热灭菌方式的糖皮质激素，补加注射用水至1000ml，搅拌均匀后，立即按照剂量要求进行分装。对照实施例13碳酰胺50g注射用水至1000ml工艺：在配制设备中，将碳酰胺加入适量注射用水，全溶，通过0.22μm膜过滤，补加注射用水至1000ml，搅拌均匀后按照剂量要求进行分装。实施例2-1至2-12实施例号2-12-22-32-42-52-6糖皮质激素代码g1g2g3g4g5g6重量(g)555101010实施例号2-72-82-92-102-112-12糖皮质激素代码g7g8g9g10g11g12重量(g)5050101055碳酰胺50g注射用水至1000ml工艺：在配制设备中，将碳酰胺加入适量注射用水，全溶，通过0.22μm膜过滤，再加入干热灭菌方式的糖皮质激素，补加注射用水至1000ml，搅拌均匀后持续搅拌4小时以上后，按照剂量要求进行分装。实施例3-1至3-12实施例号3-13-23-33-43-53-6糖皮质激素代码g1g2g3g4g5g6重量(g)555101010碳酰胺10g注射用水至1000ml工艺：在配制设备中，将碳酰胺加入适量注射用水，全溶，通过0.22μm膜过滤，再加入干热灭菌方式的糖皮质激素，补加注射用水至1000ml，搅拌均匀后持续搅拌4小时以上后，按照剂量要求进行分装。实施例号3-73-83-93-103-113-12糖皮质激素代码g7g8g9g10g11g12重量(g)5050101055碳酰胺30g注射用水至1000ml工艺：在配制设备中，将干热灭菌方式的糖皮质激素加入适量注射用大豆油，全溶，通过0.22μm再加入灭菌的碳酰胺，补加大豆油至1000ml，搅拌均匀后按照剂量要求进行分装。实施例4-1至4-12实施例号4-14-24-34-44-54-6糖皮质激素代码g1g2g3g4g5g6重量(g)555101010实施例号4-74-84-94-104-114-12糖皮质激素代码g7g8g9g10g11g12重量(g)5050101055碳酰胺50g大豆油至1000ml工艺：在配制设备中，将干热灭菌方式的糖皮质激素加入适量注射用大豆油，全溶，通过0.22μm再加入灭菌的碳酰胺，补加大豆油至1000ml，搅拌均匀后按照剂量要求进行分装。实施例5-1至5-12碳酰胺50g茶油至1000ml工艺：在配制设备中，将干热灭菌方式的糖皮质激素加入适量注射用大豆油，全溶，通过0.22μm再加入灭菌的碳酰胺，补加注射用大豆油至1000ml，搅拌均匀后按照剂量要求进行分装。试验实施例1粒径试验通过马尔文粒径仪ms2000mu检测以下实施例的粒径。d90粒径定义：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。实施例号1-11-21-31-41-51-6d90粒径(μm)48.450.850.949.451.349.6实施例号1-71-81-91-10d90粒径(μm)48.650.149.050.2实施例号2-12-22-32-42-52-6d90粒径(μm)39.241.841.340.840.340.1实施例号2-72-82-92-10d90粒径(μm)39.940.139.440.0实施例号3-13-23-33-43-53-6d90粒径(μm)39.641.040.240.639.540.4实施例号3-73-83-93-10d90粒径(μm)39.339.539.739.6通过实验可以证明，在碳酰胺水溶液中较长时间搅拌下不溶于水的糖皮质激素粒径可以变小，这将有利于药物的吸收，同时也可以使得药物粉碎更加容易，同时有利于降低成本，减小能源消耗。试验实施例2药效学试验1.动物模型的建立与分组选用造模成功的sd雌性大鼠，6～8周龄，重量160～180g，每组10只，分为造模采用采用冯芳等(佐剂性关节炎大鼠模型的实验研究，冯芳等，天津药学2004年4月第16卷2月，1～4)公开的方法制备大鼠佐剂型关节炎模型。1.1试药：液体石蜡(化学纯)，江苏鸿声化工厂(批号20060115)；羊毛脂(化学纯)，中国上海华亭羊毛脂厂；冻干注射用灭毒卡介苗(bcg)，50mg/瓶，上海生物制品研究所(批号060401，060402，060609，060401)。1.2造模，采用上述冯芳等公开的方法配制弗氏完全佐剂(fca)，并按照该文献公开的方法造模，采用bcg浓度为20mg/ml的fca在大鼠右后肢足跖皮内注射，每次注射量为0.2ml，注射24小时后测量左右后肢，以右踝关节直径增长幅度≥2mm、后爪体积增长幅度≥1ml为造模成功。在试验中密切关注继发肿胀情况。1.3给药试验与实验结果分别采用实施例、对照实施例制得的组合物进行右后肢踝关节腔局部注射。于造模成功后第1天开始在相应试验组按照上述方法进行给药，从给药后第一天起测量致炎侧(右后肢)肿胀度变化情况并目视观察对侧(左后肢)继发肿胀情况，连续10天，肿胀情况采用足容积(ml)表示。对侧激发肿胀评分采用关节炎5级评分法：0分：无关节炎；1分：关节有红色斑点或轻度肿胀；2分关节中度红肿；3分：关节重度红肿；4分关节严重红肿并不能负重。下表中右后肢足容积和左后肢评分均为平均值从表4数据可以看出，各个给药组在试验大鼠右后肢肿胀的治疗上均具有显著型(p＜0.05)，与单独使用糖皮质激素或碳酰胺相比也有更好的疗效。当前第1页12