本发明公开了土木香内酯及其衍生物一种新的医用用途，尤其是在制备预防和治疗脂肪肝损伤中的用途，属于生物医药领域。
背景技术：
：近年来，由于生活习惯、饮食结构等多种因素的影响，我国脂肪肝发病率有逐渐增加的趋势，不同年龄与不同性别的人群均可发生脂肪肝。脂肪肝已成为当代人类常见的慢性病之一，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝是由多种原因引起的肝脏脂肪性病变，当肝细胞内脂质蓄积超过5%，或组织学上每单位面积1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。脂肪肝发病机理至今尚未明确，现代医学认为可能与多种因素有关，如脂质代谢异常、激素水平改变、环境和遗传因素、脂质过氧化损害、免疫反应、缺氧和肝循环障碍等在其发病过程中起一定的作用。肥胖症、药物及药物中毒、糖尿病、肝炎病毒或其它病原体感染等都可引起脂肪肝的发生，其临床表现与肝脂肪浸润程度成正比，虽然脂肪肝常被认为是良性病变，但大量资料表明，无论成因如何，均有部分脂肪肝患者可发展为肝纤维化，甚至肝硬化，可以认为脂肪肝是肝纤维化及肝硬化的前期病变。脂肪肝患者的肝功能异常主要表现为转氨酶和转肽酶的升高，其中谷丙转氨酶（alt）和谷草转氨酶（ast）的水平升高提示了脂肪肝与代谢综合征的存在。有学者研究不同糖代谢人群的肝酶与肝脏脂肪含量的关系，结果发现，随着脂肪含量的增加，甘油三酯（tg）、总胆固醇（tc）及空腹血糖呈现明显增高趋势。影响脂肪肝另一重要因素即是高血糖，它可以刺激胰岛素分泌增加，使肝脏合成tg和极低密度脂蛋白的量增加，导致血中tg升高，逐渐聚积在肝内，形成脂肪肝。脂肪肝的主要致病因素大致可分为以下几个方面：（1）长期大量嗜酒者最易形成酒精性脂肪肝；（2）肥胖和超重，体内的脂肪存积过多，可导致脂肪肝，而肝内脂肪过多，又会加重肝脏负担，使代谢率降低，加重脂肪肝的程度；（3）高血糖；（4）高血压；（5）高血脂；（6）其他因素。脂肪肝目前还是以预防为主，治疗上主要以降脂保肝为主，并且要有饮食以及运动的干预辅助治疗。目前治疗脂肪肝的药物有很多种，如力平脂、烟酸肌醇脂、立普妥等。但是这些药物都反应出不同程度的副作用，因此研究者多年来仍在不断寻找一种安全、针对性强、疗效好的保肝药。土木香(inulaheleniuml)为菊科旋覆花属植物，作为药用植物被收录在中国药典和多部欧洲药典中。土木香根甲醇萃取物中富含桉烷倍半萜内酯，主要成分是土木香内酯和异土木香内酯。土木香内酯（alantolactone）属于天然化合物，分子式是c15h20o2，分子量是232.32，易溶于乙醇、氯仿和苯等，毒副作用较小。以往对于土木香内酯药理作用的认识主要集中在抗肿瘤、抗炎、驱虫、抗菌、降血糖和镇痛等作用，目前未见报道土木香内酯或其衍生物在防治脂肪肝形成和抗脂肪肝损伤方面的作用。技术实现要素：本发明公开了一种土木香内酯及其衍生物在制备预防和治疗脂肪肝损伤的保健品和药物的用途。本发明提供的土木香内酯及其衍生物，其结构通式如下所示：其中，r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为亚甲基（土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为亚甲基（异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为苄胺（13-苄胺-土木香内酯）；’或r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为甲氧基二氢（13-甲氧基二氢-土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为甲氧基二氢（13-甲氧基二氢-异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为甲基（二氢土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为甲基（二氢异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为氰乙酸甲酯（氰乙酸甲酯土木香内酯）；或r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为丙二酸二甲酯（丙二酸二甲酯土木香内酯）；或r1为甲基，r2为甲基，r3为氢，r4为丙二酸二乙酯（丙二酸二乙酯土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为硝基甲烷（硝基甲烷异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为硝基乙烷（硝基乙烷异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为乙酰乙酸乙酯（乙酰乙酸乙酯异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为对氯苯（对氯苯异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为苯（对苯异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为对甲苯（对甲苯异土木香内酯）；或r1为甲基，r2为亚甲基，r3为二氢，r4为对甲氧基苯（对甲氧基苯异土木香内酯）。本发明所述的土木香内酯及其衍生物在制备预防和治疗脂肪肝损伤保健品和药物中的用途。本发明所述用途中涉及的脂肪肝是指原发性脂肪肝、继发性脂肪肝、药物性脂肪肝、酒精性脂肪肝、高脂血症引起的脂肪肝或糖代谢综合症引起的脂肪肝。本发明所述用途中涉及的保健品和药物由土木香内酯或其衍生物和药学上可接受的载体组成。在本发明所述的保健品和药物中，作为有效活性成分的土木香内酯及其衍生物含量为1%~99%，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明所述的化合物土木香内酯或其衍生物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。所述药物上可接受的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。本发明所述的土木香内酯及其衍生物具有降低高脂损伤的肝细胞中tg与tc含量，缓解肝细胞内脂滴累积程度的作用。（１）土木香内酯或其衍生物对高脂损伤的肝细胞的降脂作用用人源oxldl诱导l02细胞制备肝细胞的高脂损伤模型，实验组同时加入土木香内酯或其衍生物，模型组则在加oxldl的同时加同等剂量的dmso，空白对照组正常培养，作用一定时间后，用tg和tc检测试剂盒检测细胞中tg和tc含量，从而判断土木香内酯或其衍生物对高脂损伤细胞的降脂作用。结果（表1）发现土木香内酯或其衍生物具有有效降低oxldl损伤细胞的tg和tc含量的作用。（２）土木香内酯或其衍生物对高脂损伤肝细胞的脂滴累积的抑制作用用人源oxldl诱导l02细胞制备肝细胞的高脂损伤模型，实验组同时加入土木香内酯或其衍生物，模型组则在加oxldl的同时加同等剂量的dmso，空白对照组正常培养，作用一定时间后，油红o染色观察细胞内脂滴累积情况。结果（图1）发现土木香内酯或其衍生物可以降低细胞内脂滴的累积程度。本发明中土木香内酯或其衍生物对原发性脂肪肝、继发性脂肪肝、药物性脂肪肝、酒精性脂肪肝、高脂血症引起的脂肪肝或糖代谢综合症引起的脂肪肝均有预防和治疗作用。（1）土木香内酯或其衍生物对酒精性肝损伤的预防作用将雄性c57bl/6小鼠随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和凯西莱组（150mg/kg），凯西莱组为阳性对照，模型组、化合物组和凯西莱组每天给予乙醇灌胃建模，对照组给予蒸馏水代替，6小时后化合物组和凯西莱组给予相应化合物和药物，对照组和模型组给予等体积生理盐水代替，持续给药3周。实验结束后检测小鼠血清中alt、ast水平和tg、tc含量。结果（表2）发现，土木香内酯及其衍生物均可降低alt、ast水平和tg、tc含量，表明土木香内酯及其衍生物可预防酒精所引起的小鼠肝功指标与脂质代谢异常。（2）土木香内酯或其衍生物对酒精性肝损伤的治疗作用将雄性c57bl/6小鼠随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和凯西莱组（150mg/kg），凯西莱组为阳性对照，模型组、化合物组和凯西莱组给予乙醇灌胃建模，对照组给予蒸馏水代替，持续2周后，化合物组和凯西莱组给予相应药物灌胃，每天一次，对照组和模型组给予等体积生理盐水，持续1周。实验结束后检测小鼠血清中alt、ast水平和tg、tc含量。结果（表3）发现，土木香内酯及其衍生物可降低alt、ast水平和tg、tc含量，表明土木香内酯及其衍生物对酒精性脂肪肝小鼠的肝功指标与脂质代谢异常有明显的治疗作用。（3）土木香内酯或其衍生物对非酒精性肝损伤的预防作用将雄性c57bl/6小鼠随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和壳脂胶囊组（0.49g/kg），壳脂胶囊组为阳性对照，模型组、化合物组和壳脂胶囊组采用高脂饲料（hfd）喂养，在其后肢皮下注射体积分数5%的ccl4食用油建模，对照组给予正常饲料喂养并给予等体积生理盐水替代，造模同时化合物组和壳脂胶囊组给予相应药物灌胃，对照组和模型组给予等体积的生理盐水，持续4周。实验结束后检测小鼠血清中alt、ast水平和tg、tc含量变化。结果（表4）表明土木香内酯及其衍生物可降低alt、ast水平和tg、tc含量，表明土木香内酯及其衍生物对非酒精性肝损伤具有预防作用。（4）土木香内酯或其衍生物对非酒精性肝损伤的治疗作用将雄性c57bl/6小鼠随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和壳脂胶囊组（0.49g/kg），壳脂胶囊组为阳性对照，模型组、化合物组和壳脂胶囊组采用高脂饲料（hfd）喂养，在其后肢皮下注射5%的ccl4食用油建模，对照组给予正常饲料喂养并给予等体积生理盐水替代，持续4周后，化合物组和壳脂胶囊组给予相应药物灌胃，对照组和模型组给予等体积的生理盐水，持续2周。实验结束后检测小鼠血清中alt、ast水平和tg、tc含量变化。结果（表5）表明土木香内酯及其衍生物可降低alt、ast水平和tg、tc含量，表明土木香内酯及其衍生物对非酒精性肝损伤具有治疗作用。本发明的积极效果在于：提供土木香内酯及其衍生物一种新的医用用途，可以缓解肝细胞的脂质代谢紊乱情况，可以抑制oxldl诱导的肝细胞中tg、tc水平以及细胞内脂滴累积情况；可以预防和治疗酒精性脂肪肝所造成的肝损伤，有效改善肝功和血脂异常情况；可以预防和治疗非酒精性脂肪肝所造成的肝损伤，有效改善肝功和血脂异常情况，与已有多种降脂类药物相比，具有毒副作用小、疗效好的特点，具有开发成有临床应用价值的天然低毒的降脂药物的潜力。附图说明图1为本发明土木香内酯及其衍生物对oxldl诱导的l02细胞脂滴累积的影响。具体实施方式下面结合实施事例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用所揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本
发明内容，依据本发明的技术实质对以下的实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。本发明的土木香内酯及其衍生物的预防和治疗脂肪肝损伤的作用研究是通过以下方法进行的：土木香内酯及其衍生物可通过商品购买获得或通过以下方法制备：土木香内酯的制备方法见kaurramandeep,chahal,bhardwai,etal.asianjournalofchemistry,2017,29(3):568-570.；异土木香内酯、13-甲氧基二氢-土木香内酯、13-甲氧基二氢-异土木香内酯、二氢土木香内酯和二氢异土木香内酯的制备方法见marshall,cphen.journaloforganicchemistry,1964,29:2773.；13-苄胺-土木香内酯的制备方法见专利201510031441.2（陈佳,高坤,袁春娟.一种桉叶烷型天然产物衍生物13-苄胺-土木香内酯的用途及其制备方法.中华人民共和国知识产权局）；氰乙酸甲酯土木香内酯、丙二酸二甲酯土木香内酯、丙二酸二乙酯土木香内酯、硝基甲烷异土木香内酯、硝基乙烷异土木香内酯、乙酰乙酸乙酯异土木香内酯、对氯苯异土木香内酯、对苯异土木香内酯、对甲苯异土木香内酯、对甲氧基苯异土木香内酯的制备方法见郭瑞霞.榭皮素、异土木香内酯和土木香内酯的结构修饰研究.河北:河北医科大学,2014.。试验例1土木香内酯及其衍生物对oxldl诱导的l02细胞中的脂质代谢异常的改善作用（1）土木香内酯及其衍生物降低oxldl处理的l02细胞中的tg含量取对数生长期人正常肝l02细胞接种到含10%新生牛血清的dmem培养基的6孔板中培养，细胞密度为5×105个/ml，正常培养24h后，除对照组外，各组细胞加入80mg/mloxldl处理建立高脂损伤细胞模型，化合物组同时加相应浓度的土木香内酯及其衍生物，模型组加同等剂量dmso作为替代，给药容积为2ml/孔；细胞在含5%co2的37℃培养箱中继续培养24h后收集各组细胞，用pbs洗涤3次，根据甘油三酯检测试剂盒（北京普利莱）说明书操作检测细胞中tg含量。结果如表1所示，l02细胞暴露于oxldl作用下，其tg水平明显升高，而加入了土木香内酯或其衍生物后细胞tg水平有不同程度的降低，且具有统计学意义。（2）土木香内酯及其衍生物降低oxldl处理的l02细胞中的tc含量细胞处理方法同上，根据总胆固醇检测试剂盒（北京普利莱）说明书操作检测细胞中tc含量。结果如表1所示，l02细胞暴露于oxldl作用下，细胞内tc水平明显升高，而加入了土木香内酯或其衍生物后细胞tc水平不同程度降低，且具有统计学意义。以上实验均重复三次以上，实验数据均用spss统计软件进行方差分析，所有数据都用平均值±标准差表示，t-检验进行显著性分析。表1.土木香内酯及其衍生物对oxldl处理的l02细胞的tg及tc含量影响分组化合物名称tg(mmol/l)tc(mmol/l)对照组198±37220±98模型组425±24##396±44##ala土木香内酯237±35**279±36**ala-1异土木香内酯280±32**303±72*ala-213-苄胺-土木香内酯364±26*334±46*ala-313-甲氧基二氢-土木香内酯286±47*301±75**ala-413-甲氧基二氢-异土木香内酯325±35*346±38*ala-5二氢土木香内酯288±62**306±51**ala-6二氢异土木香内酯254±26**299±30**ala-7氰乙酸甲酯土木香内酯307±42*307±82*ala-8丙二酸二甲酯土木香内酯371±65*374±36ala-9丙二酸二乙酯土木香内酯354±31*328±37*ala-10硝基甲烷异土木香内酯269±18**319±58*ala-11硝基乙烷异土木香内酯287±26*305±52**ala-12乙酰乙酸乙酯异土木香内酯329±62*342±31*ala-13对氯苯异土木香内酯279±58*317±54*ala-14对苯异土木香内酯375±47*348±42*ala-15对甲苯异土木香内酯347±27*359±68ala-16对甲氧基苯异土木香内酯326±43*356±59*注：##表示与对照组相比p≤0.01；*表示与模型组相比p≤0.05，**表示与模型组相比p≤0.01。以上研究结果表明，土木香内酯及其衍生物可以明显改善肝细胞的脂质代谢紊乱情况。试验例2土木香内酯及其衍生物对oxldl诱导的l02细胞脂滴累积的影响为了进一步确定土木香内酯及其衍生物对肝细胞脂质代谢的作用，本发明用油红o染色的方法考察了oxldl诱导的l02细胞内脂滴累积情况。取对数生长期人正常肝l02细胞接种到含10%新生牛血清的dmem培养基的6孔板中培养，细胞密度为5×105个/ml，正常培养24h后，分为对照组、模型组、土木香内酯组、异土木香内酯组和二氢土木香内酯组。除对照组外，各组细胞加入80mg/mloxldl处理建立高脂损伤细胞模型，化合物组同时加相应浓度的土木香内酯及其衍生物，模型组同时加同等剂量dmso，给药容积为2ml/孔，对照组正常培养；细胞在含5%co2的37℃培养箱中继续培养24h后弃去上清，用pbs洗涤3次，4%多聚甲醛固定30min，油红o染色20min，60%异丙醇清洗1次，普通显微镜下观察细胞内脂滴累积情况。结果如图1所示，l02细胞暴露于oxldl时细胞内脂滴累积量明显升高，而加入了土木香内酯或其衍生物的细胞内脂滴累积量减少，其中土木香内酯的作用更为显著。试验例3土木香内酯及其衍生物对酒精性脂肪肝小鼠肝损伤的影响（1）土木香内酯及其衍生物对酒精性肝损伤的预防作用将健康雄性c57bl/6小鼠70只（7周龄，18-22g，）适应性喂养7天后随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和凯西莱阳性对照组（150mg/kg）。喂养期间各组小鼠每日给予相同质量的基础饲料，正常饮水，除对照组外，其它各组小鼠每天给予3g/kg乙醇灌胃，对照组给予等体积的蒸馏水代替，化合物组和凯西莱组分别在给予乙醇6小时后给予相应剂量的化合物或药品灌胃，对照组和模型组给予等体积生理盐水代替，持续3周。实验结束后禁食12h，用4%水合氯醛麻醉小鼠，心脏取血分离血清，检测血清中alt、ast水平和tg、tc含量变化。实验数据均用spss统计软件进行方差分析，t-检验进行显著性分析（n=10）。结果如表2所示，土木香内酯及其衍生物组相比模型组，均降低了血清中alt、ast水平和tg、tc含量，其中土木香内酯高剂量组作用最显著，说明土木香内酯及其衍生物对可预防酒精性脂肪肝小鼠的肝功指标与脂质代谢异常。表2.土木香内酯及其衍生物对酒精灌胃小鼠血清生化指标的影响组别tg(mmol/l)tc(mmol/l)alt(iu/l)ast(iu/l)对照组0.98±0.192.43±0.3929.39±2.5784.25±5.21模型组1.83±0.23##4.52±0.93##46.31±8.60##158.63±13.74##土木香内酯（低）1.52±0.25**3.74±0.29**39.20±9.53**105.52±14.29**土木香内酯（高）1.18±0.13**3.67±0.23**36.65±8.52**101.47±9.35**异土木香内酯1.68±0.61*3.84±0.57*39.82±8.57*118.42±32.92*二氢土木香内酯1.57±0.31**3.93±0.73*38.59±11.49*114.58±19.52**凯西莱1.71±0.22*3.47±0.33*37.69±7.98**107.59±15.90*注：##表示与对照组相比p≤0.01；*表示与模型组相比p≤0.05，**表示与模型组相比p≤0.01。（2）土木香内酯及其衍生物对酒精性脂肪肝小鼠的治疗作用将健康雄性c57bl/6小鼠70只（7周龄，18-22g，）适应性喂养7天后随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和凯西莱阳性对照组（150mg/kg）。喂养期间各组小鼠每日给予相同质量的基础饲料，正常饮水，除对照组外，其它各组小鼠每天给予3g/kg乙醇灌胃，对照组给予等体积的蒸馏水代替，持续2周后，化合物组和凯西莱组分别给予相应剂量的化合物或药物，对照组和模型组给予同等体积的生理盐水代替，持续1周。实验结束后禁食12h，用4%水合氯醛麻醉小鼠，心脏取血分离血清，检测血清中alt、ast水平和tg、tc含量变化。实验数据均用spss统计软件进行方差分析，t-检验进行显著性分析（n=10）。结果如表3所示，土木香内酯及其衍生物组相比模型组，均降低了血清中alt、ast水平和tg、tc含量，其中土木香内酯高剂量组作用最显著，说明土木香内酯及其衍生物对酒精性脂肪肝小鼠的肝功指标与脂质代谢异常具有明显的改善作用。表3.土木香内酯及其衍生物对酒精性脂肪肝小鼠血清生化指标的影响组别tg(mmol/l)tc(mmol/l)alt(iu/l)ast(iu/l)对照组0.91±0.242.13±0.3824.30±2.3480.91±6.48模型组1.45±0.36#2.98±0.36##35.97±4.07#110.85±12.83##土木香内酯（低）1.11±0.23*2.45±0.49*29.06±4.16**92.37±16.05*土木香内酯（高）0.96±0.13**2.28±0.31**27.10±3.21**86.44±13.63**异土木香内酯1.27±0.44*2.68±0.68*30.42±3.79*92.53±17.42*二氢土木香内酯1.22±0.38*2.53±0.83*29.10±4.82**90.38±11.52*凯西莱1.07±0.24*2.33±0.21*28.35±5.01*85.69±15.38**注：#表示与对照组相比p≤0.05，##表示与对照组相比p≤0.01；*表示与模型组相比p≤0.05，**表示与模型组相比p≤0.01。以上研究数据表明，土木香内酯及其衍生物具有降脂、改善脂质代谢的作用，并缓解肝损伤，有良好的预防和治疗酒精性脂肪肝的作用。试验例4土木香内酯及其衍生物对非酒精性脂肪肝小鼠的影响（1）土木香内酯及其衍生物对非酒精性脂肪肝小鼠肝损伤的预防作用将健康雄性c57bl/6小鼠70只（7周龄，18-22g，）适应性喂养7天后随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和壳脂胶囊阳性对照组（0.49g/kg）。除对照组外，其他组均给予高脂饲料喂养，并在小鼠后肢皮下注射体积分数5%的ccl4食用油溶液（用玉米油配制）建模，剂量为0.1ml/10g，2次/周，对照组给予普通饲料喂养，并注射生理盐水代替。建模同时，化合物组和壳脂胶囊组给予相应剂量的化合物或药物灌胃，每天1次，对照组和模型组均给予等体积生理盐水代替。实验4周后，末次给药后禁食12h，用4%水合氯醛麻醉小鼠，心脏取血分离血清，检测血清中alt、ast水平和tg、tc含量变化。实验数据均用spss统计软件进行方差分析，t-检验进行显著性分析（n=10）。结果如表4所示，土木香内酯及其衍生物组相比模型组，均降低了血清中alt、ast水平和tg、tc含量，其中土木香内酯高剂量组作用最显著，说明土木香内酯及其衍生物可预防非酒精性脂肪肝小鼠的肝功指标与脂质代谢异常。表4土木香内酯及其衍生物对非酒精性脂肪肝小鼠血清生化指标的影响组别tg(mmol/l)tc(mmol/l)alt(iu/l)ast(iu/l)对照组2.08±0.152.71±0.5728.08±6.52108.31±14.45模型组2.87±0.71#4.64±0.83##163.31±42.64##257.88±34.23##土木香内酯（低）2.34±0.27*2.98±0.81**57.52±2.63**183.57±37.26**土木香内酯（高）2.18±0.48*2.74±0.78**52.31±6.47**154.10±38.76**异土木香内酯2.57±0.32*3.45±0.67*137.42±26.93**205.16±44.76**二氢土木香内酯2.63±0.52*3.01±0.38*125.85±35.37**214.76±36.75*壳脂胶囊2.07±0.61**2.86±0.60**36.15±5.01**137.25±26.63**注：##表示与对照组相比p≤0.01；*表示与模型组相比p≤0.05，**表示与模型组相比p≤0.01。（2）土木香内酯及其衍生物对非酒精性脂肪肝小鼠的治疗作用将健康雄性c57bl/6小鼠70只（7周龄，18-22g，）适应性喂养7天后随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和壳脂胶囊阳性对照组（0.49g/kg）。除对照组外，其他组均给予高脂饲料喂养，并在小鼠后肢皮下注射体积分数5%的ccl4食用油溶液（用玉米油配制）建模，剂量为0.1ml/10g，2次/周，对照组给予普通饲料喂养，并注射生理盐水代替，持续4周后，化合物组和壳脂胶囊组给予相应剂量的化合物或药物灌胃，每天1次，对照组和模型组均给予等体积生理盐水代替。实验2周后，末次给药后禁食12h，用4%水合氯醛麻醉小鼠，心脏取血分离血清，检测血清中alt、ast水平和tg、tc含量变化。实验数据均用spss统计软件进行方差分析，t-检验进行显著性分析（n=10）。结果如表5所示，土木香内酯及其衍生物组相比模型组，均降低了血清中alt、ast水平和tg、tc含量，其中土木香内酯高剂量组作用最显著，说明土木香内酯及其衍生物对非酒精性脂肪肝小鼠的肝功指标与脂质代谢异常均有显著的改善作用。表5土木香内酯及其衍生物对非酒精性脂肪肝小鼠血清生化指标的影响组别tg(mmol/l)tc(mmol/l)alt(u/l)ast(u/l)对照组1.88±0.842.67±0.2835.08±5.37107.72±9.23模型组3.05±0.37##5.04±0.68##227.52±6.49##306.57±25.47##土木香内酯（低）2.64±0.29**3.11±0.41*147.85±12.52**208.57±42.84**土木香内酯（高）2.38±0.73**2.93±0.35**124.50±36.97**169.10±39.26**异土木香内酯2.89±0.53**4.53±0.75*185.52±47.85**248.57±61.75*二氢土木香内酯2.75±0.68**3.85±0.85*193.78±49.42*221.32±52.67**壳脂胶囊2.07±0.30**3.04±0.17**128.74±8.43**154.25±28.30**注：##表示与对照组相比p≤0.01；*表示与模型组相比p≤0.05，**表示与模型组相比p≤0.01。以上实验研究数据表明，土木香内酯及其衍生物具有降脂、改善脂质代谢的作用，并缓解肝损伤，有良好的预防和治疗非酒精性脂肪肝的作用。当前第1页12