本发明涉及医药
技术领域：
，具体是一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法。
背景技术：
：磺达肝癸钠注射液，用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。用于无指征进行紧急(<120分钟)侵入性治疗（pci)的不稳定性心绞痛或非st段抬高心肌梗死(ua/nstemi)患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的st段抬高心肌梗死患者的治疗。磺达肝癸钠注射液，其活性成分为磺达肝癸钠，化学名为甲基o-(2-脱氧-6-o-磺酸基-2-磺酰胺基-α-d-吡喃葡萄糖)-(1→4)-o-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-o-(2-脱氧-3，6-o-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-d-吡喃葡萄糖)-(1→4)-o-(2-o-磺酸基-α-l-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-o-磺酸基-2-磺酰胺基-α-d-吡喃葡萄糖苷十钠盐，化学结构式如下：经检索发现，专利cn105596291a和专利cn106727289a分别公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物。专利cn105596291a所述组合物中含有50-120ppm的银离子，通过添加金属离子，减少磺达肝癸钠降解的注射液组合物，但该发明磺达肝癸钠注射液组合物虽然稳定性好，但易产生结晶，澄明度差。专利cn106727289a所述组合物通过加入缓冲液，即柠檬酸、氢氧化钠和盐酸的混合物，解决沉淀与结晶的稳定，但该发明未对磺达肝癸钠注射液的稳定性，包括杂质的变化进行详述。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，通过优化工艺，使制备得的磺达肝癸钠注射液组合物稳定性良好，减少溶液结晶和浑浊，并减少杂质的产生。为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：1）根据磺达肝癸钠注射液组合物的处方，按照处方量称取各原料，所述磺达肝癸钠注射液组合物由以下原料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、ph调节剂、注射用水；2）取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量75-85%的注射用水，搅拌溶解后，采用ph调节剂调节ph为5-8，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液；3）灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物。作为本发明进一步的方案：步骤2）中，所述搅拌为在10-30℃下进行搅拌。作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，所述高温灭菌为在121-123℃下，灭菌处理5-20min。作为本发明再进一步的方案：所述ph调节剂为氢氧化钠或盐酸。基于上述磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法所制备的磺达肝癸钠注射液组合物。与现有技术相比，本发明的有益效果是：1、本发明制备的磺达肝癸钠注射液组合物，所用的ph调节剂氢氧化钠或盐酸，能够有效调节溶液的ph，将磺达肝癸钠注射液ph调节在5-8之间，所得溶液澄明度良好，符合中国药典注射液项下各项检测要求，大大提高产品质量的稳定性。2、本发明的磺达肝癸钠注射液组合物采用湿热灭菌方法，确保了注射液的无菌，同时，严格控制各工艺参数条件，进而保证了产品质量的稳定，减少溶液结晶和浑浊，并减少杂质的产生，适应于工业化生产，且制备得到的产品经药理、毒理试验，无过敏反应，无溶血现象，安全有效。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。实施例1组成成分用量作用磺达肝癸钠5g有效成分氯化钠9g等渗调节剂氢氧化钠调节ph至7~8的量ph值调节剂盐酸调节ph至7~8的量ph值调节剂注射用水加至2000ml溶剂制成4000支--本实施例中，所述磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：1）根据磺达肝癸钠注射液组合物的处方，按照处方量称取各原料，所述磺达肝癸钠注射液组合物由以下原料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、ph调节剂、注射用水，其中，所述ph调节剂为氢氧化钠或盐酸；2）取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量75%的注射用水，搅拌溶解后，采用ph调节剂调节ph为7-8之间，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液，其中，所述搅拌为在10℃下进行搅拌；3）灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物，其中，所述高温灭菌为在121℃下，灭菌处理20min。实施例2组成成分用量作用磺达肝癸钠5g有效成分氯化钠9g等渗调节剂氢氧化钠调节ph至6~7的量ph值调节剂盐酸调节ph至6~7的量ph值调节剂注射用水加至2000ml溶剂制成4000支--本实施例中，所述磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：1）根据磺达肝癸钠注射液组合物的处方，按照处方量称取各原料，所述磺达肝癸钠注射液组合物由以下原料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、ph调节剂、注射用水，其中，所述ph调节剂为氢氧化钠或盐酸；2）取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量80%的注射用水，搅拌溶解后，采用ph调节剂调节ph为6-7之间，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液，其中，所述搅拌为在20℃下进行搅拌；3）灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物，其中，所述高温灭菌为在122℃下，灭菌处理12min。实施例3组成成分用量作用磺达肝癸钠5g有效成分氯化钠9g等渗调节剂氢氧化钠调节ph至5~6的量ph值调节剂盐酸调节ph至5~6的量ph值调节剂注射用水加至2000ml溶剂制成4000支--本实施例中，所述磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：1）根据磺达肝癸钠注射液组合物的处方，按照处方量称取各原料，所述磺达肝癸钠注射液组合物由以下原料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、ph调节剂、注射用水，其中，所述ph调节剂为氢氧化钠或盐酸；2）取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量85%的注射用水，搅拌溶解后，采用ph调节剂调节ph为5-6之间，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液，其中，所述搅拌为在30℃下进行搅拌；3）灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物，其中，所述高温灭菌为在123℃下，灭菌处理5min。对比例组成成分用量作用磺达肝癸钠5g有效成分氯化钠12g等渗调节剂缓冲液3gph值调节剂注射用水加至1000ml溶剂制成4000支--其中，所述缓冲液中含锰酸1.36g、氢氧化钠0.57g和盐酸1.07g。其制备方法，包括以下步骤：1）根据磺达肝癸钠注射液组合物的处方，按照处方量称取各原料；2）取缓冲液，并加一定量的注射用水搅拌溶解，溶解后，加入氯化钠在50-60℃的温度条件下搅拌溶解，然后再加入一定量的注射用水，边搅拌边加入磺达肝癸钠；3）待磺达肝癸钠完全溶解后，加入剩余的注射用水，获得混合物，向混合物中加入其总重量0.03%的活性炭，并在60-65℃下搅拌20min，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封，然后在110-116℃下灭菌6min，再降温，降温后灯检、包装和检验，即得。对实施例1-3所制备的磺达肝癸钠注射液组合物进行研究，通过已知杂质定位和专属性试验（酸、碱、氧化、高温和光照破坏），证明样品中可能的合成和降解杂质均能与主峰分离，此外还进行了检测限、溶液稳定性和耐用性试验。表1磺达肝癸钠注射液组合物主要杂质通过对实施例1-3及对比例的杂质含量进行测定，确定各已知杂质的限度。检测结果如表2和表3所示。色谱条件：用具有四铵基化功能团的聚甲基丙烯酸盐树脂为填充剂（watersicpakanioncolum，4.6×50mm适用）；检测器为电导检测器，配阴离子自动再生抑制器（可用dionexasrs-5004mm），以碳酸钠-碳酸氢钠溶液（取无水碳酸钠0.106g，碳酸氢钠0.168g，置1000ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过）为流动相，流速为每分钟1ml。表2样品0天的检样结果表3样品经过3个月加速试验（40±2℃，75±5%rh）后的检样结果通过表2、表3的稳定性实验结果可以确定，本发明运用氢氧化钠及盐酸调节磺达肝癸钠注射液ph在5-8之间，与对比例比较，澄清度相当，但杂质大大减少，说明产品的稳定性良好。本发明制备的磺达肝癸钠注射液组合物，所用的ph调节剂氢氧化钠或盐酸，能够有效调节溶液的ph，将磺达肝癸钠注射液ph调节在5-8之间，所得溶液澄明度良好，符合中国药典注射液项下各项检测要求，大大提高产品质量的稳定性。本发明的磺达肝癸钠注射液组合物采用湿热灭菌方法，确保了注射液的无菌，同时，严格控制各工艺参数条件，进而保证了产品质量的稳定，减少溶液结晶和浑浊，并减少杂质的产生，适应于工业化生产，且制备得到的产品经药理、毒理试验，无过敏反应，无溶血现象，安全有效。上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。当前第1页12