本发明涉及一种碳酸氢钠林格注射液的制备工艺及其中间体的质量控制方法，属于生物医药领域。
背景技术：
碳酸氢钠林格注射液配方中同时含有钾、钠、镁、钙、枸橼酸根及碳酸氢根离子，其中的碳酸氢根离子是无需机体代谢就能迅速发挥碱化效应的生理性缓冲碱。该制剂用于循环血液量及组织间液减少时细胞外液的补充与调节与代谢性酸中毒的纠正，临床疗效确切。然而，碳酸氢钠林格注射液的工业化大生产过去一直是一个技术难题，这是由于室温下hco3-易生成co32-、co2和h2o，2hco3-→co32-+co2+h2o，co32-+ca2+＝caco3↓。制备过程中碳酸钙沉淀的生成，成为制约该制剂实现工业化生产的技术瓶颈。
对比文献1(专利申请号：201510881456.8)将碳酸氢钠林格注射液的制备工艺描述为：按照处方量一次性投入全部原料药(除碳酸氢钠外)，然后投入碳酸氢钠。发明人经研究发现，该配液工艺无法避免碳酸钙沉淀的生成，其技术方案中也未具体说明应如何避免沉淀产生。另一方面，对比文献1中未见碳酸氢钠林格注射液的中间体的质量控制方法，其所述技术方案无法达到碳酸氢钠林格注射液的工业化生产要求。对比文献2(专利申请号：201510064578.8)中碳酸氢钠林格注射液的制备工艺描述为：处方中所有组分一次性全部投料，其技术方案中也未说明如何避免碳酸钙沉淀生成。对比文献2的技术方案中也无碳酸氢钠林格注射液的中间体的质量控制方法，其所述技术方案同样无法达到碳酸氢钠林格注射液的工业化大生产要求。对比文献3(赖秀俊等.碳酸氢钠复方电解质注射液制备工艺的优化.华西药学杂志，2016，31(1)：011～013.)中虽说明了含碳酸氢钠复方电解质注射液配液工艺的物料加入顺序，并提出ph值应控制在4.5～6.5为宜。然而发明人经研究发现，药液在加入碳酸氢钠前，其ph值控制在4.0～4.5范围内更优，并非如对比文献3所述。此外，对比文献3中所述的原辅料投料顺序也不尽合理。
综上所述，在本发明前尚未见能够实现碳酸氢钠林格注射液工业化生产的制备工艺及其中间体质量控制方法，进而实现在生产过程中避免碳酸钙沉淀生成的技术方案。
技术实现要素：
发明人经研究发现，碳酸氢钠林格注射液在制备过程中的配液方法、投料顺序、中间体质量控制是其工业化生产的关键技术。本发明通过实验研究获得的优选技术方案，有效地解决了碳酸氢钠林格注射液在生产过程中易产生碳酸钙沉淀的问题，确保了产品质量及其临床应用的安全性。
本发明涉及的碳酸氢钠林格注射液处方如下：
本发明技术方案具有如下特征：
1.配液采用稀配法，配制时注射用水初始加入量为处方量的70％～95％，优选为处方量的75％～85％；
2.投料顺序为先加入枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钙、氯化镁；搅拌溶解后续加入氯化钾、氯化钠，搅拌至溶解完全；通入co2气体后加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；
3.在加入碳酸氢钠前，控制药液ph值在4.0～4.5范围内，制剂中间体的碳酸氢根离子含量控制在标示量的97.0％～103.0％，总氯(离子)含量控制在标示量的97.0％～103.0％。
发明人通过以下实验研究，最终获得本发明优选的技术方案。
一、配液方法
碳酸氢钠林格注射液处方中含有碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸7种成分，皆易溶于水。如前所述，在配液过程中上述物质共存时可能会产生如碳酸钙等不溶或难溶性物质。我们按照本发明技术方案所述投料顺序，考察加入碳酸氢钠前的初始注射用水用量比例对药液外观的影响，实验结果见表1。
表1不同处方量比例的注射用水配液对药液外观的影响
由表1可见，当投料碳酸氢钠前的初始注射用水加入量比例低于70％处方量时，发明人意外地发现药液变浑浊。据此应采用稀配法进行配液，投料碳酸氢钠前的初始注射用水加入量应为处方量的70％～95％。如对比文献1、2所述，配液时注射用水初始加入量分别为处方量的70％、60％，但二者均未对此进行解释和说明。发明人通过实验研究证实，配液时注射用水加入量为处方量的70％以下时，药液会变浑浊，表明配液时注射用水初始加入量须大于或等于处方量的70％。由此可见，配液时投料碳酸氢钠前注射用水的初始加入量是碳酸氢钠林格注射液制备工艺的关键环节之一，应控制其初始加入量为处方量的70％～95％，优选75％～90％。
二、投料顺序
碳酸氢钠林格注射液处方中共含有7种原辅料成分，为考察各成分投料顺序对药液外观、ph值、钙离子、碳酸氢根离子、枸橼酸根离子含量的影响，我们设计了以下4种投料方案，所配制药液检测结果见表2。
投料方案1：
投料方案2：
投料方案3：
投料方案4：
表2不同投料顺序所配制药液的检测结果
由表2可见，投料顺序对配制药液的质量具有显著影响，投料方案1、2配制的药液浑浊，甚至有沉淀产生；与投料方案4所配制药液相比，按投料方案3所配制药液外观虽澄明，但其钙离子、碳酸氢根离子含量显著降低。对比文献1和3中所述投料顺序与投料方案3相同；对比文献2所述投料顺序与投料方案1相同，按上述对比文献所述投料顺序所配制的药液质量均不够理想。另一方面，发明人意外地发现，按投料方案4所配制药液各指标均可达到工业化生产要求。据此，本发明优选的技术方案关于碳酸氢钠林格注射液配液时原辅料投料顺序如下：首先投入枸橼酸钠、枸橼酸、氯化钙、氯化镁，然后投入氯化钠、氯化钾，最后投入碳酸氢钠。
三、中间体的质量控制
(一)投料碳酸氢钠前的药液ph值
碳酸氢根离子是本品的主要药效成分之一，药液ph值的改变会影响碳酸氢根离子的解离行为，进而影响碳酸钙沉淀的生成。据文献报道，不同ph值条件下co2、hco3-、co32-含量变化不同。当ph＜6.38时，溶液中以h2co3为主要存在形式；当6.38＜ph＜10.25时，溶液中以hco3-为主要存在形式；当ph＞10.25时，溶液中以co32-为主要存在形式。碳酸氢钠林格注射液成品药液的ph值为6.8～7.8，在此条件下，药液中碳酸化合物主要以hco3-的形式存在，体系可保持稳定。当ph值为8.3时，co32-浓度约为2.24×10-6mol/l，临近碳酸钙(caco3)溶度积常数。因碳酸氢钠呈弱碱性，当其加入药液后会显著增加药液的ph值，为避免制备过程中碳酸钙沉淀的产生，发明人对碳酸氢钠投料前药液的ph值进行了研究。按前述投料方案4配制药液，投料碳酸氢钠前充入co2气体，使药液保持不同ph值，续加入碳酸氢钠，按相同方法继续制备得碳酸氢钠林格注射液成品，测定其ph值，结果见表3。
表3碳酸氢钠投料前ph值与灭菌后成品ph值检测结果
由表3可见，碳酸氢钠投料前药液ph值在4.0～4.5范围内，所得灭菌后成品ph值为6.8～7.8，达到碳酸氢钠林格注射液质量标准要求。对比文献1和2中均未对碳酸氢钠投料前的药液ph值进行优选，无法判断按其技术方案所制备的成品是否符合相关质量标准要求。对比文献3所述中间体ph值控制在4.5～6.5，但发明人经研究意外发现，碳酸氢钠投料前药液ph值应控制在4.0～4.5，才能确保灭菌后成品的ph值符合质量标准要求。
(二)中间体含量控制
为确保碳酸氢钠林格注射液成品质量符合要求，实际生产过程中应对制剂中间体进行含量控制。发明人分别对中间体的钠、钾、镁、钙、总氯离子、碳酸氢根离子、枸橼酸根离子含量进行了检测，意外地发现当控制中间体总氯离子与碳酸氢根离子含量在标示量97.0％～103.0％范围内时，即可确保制剂成品中的各成分含量符合质量标准要求。具体检测如下：
总氯测定：精密量取本品10ml，加冰醋酸10ml、甲醇75ml与曙红钠指示液3滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/l)滴定至粉红色。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/l)相当于3.545mg的cl。
碳酸氢根离子测定：精密量取本品40ml(约相当于碳酸氢钠0.1g)，加水使成50ml，加甲基红一溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液(0.1mol/l)滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1ml的盐酸滴定液(0.1mol/l)相当于6.1mg的hco3-。
对比文献1和2中均未见有关碳酸氢钠林格注射液中间体质量控制的技术方案，难以保证配液的准确性与生产工艺的可靠性。
发明人通过对碳酸氢钠林格注射液制备工艺的系统研究，获得该制剂实现工业化生产的优选技术方案，最终确定的碳酸氢钠林格注射液制备工艺及其中间体质量控制方法如下：
(1)向配液罐内加入处方量70％～95％注射用水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，氯化钙、氯化镁，搅拌溶解；
(2)待上步所投原料完全溶解后，加入处方量的氯化钾、氯化钠，搅拌溶解；
(3)向药液中持续充入co2，使药液ph值为4.0～4.5，加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；
(4)补足注射用水至全量，取中间体适量进行检测，其中总氯量应为标示量的97.0％～103.0％，碳酸氢根离子含量应为标示量的97.0％～103.0％；
(5)中间体检测合格后，加入活性炭、搅拌、脱炭；
(6)药液过滤、灌装、灭菌、包装即得。
由于过滤、灌装和灭菌都可以采用普通技术和常识进行实施，无需进一步说明。
本发明涉及的技术方案可通过以下实施例进一步地予以说明，在本发明技术思想的基础上的任何变更、变例或改变，均包含在本发明之内。
为进一步验证本发明技术方案所涉及制备工艺与中间体质控方法的合理性与可行性，我们对实施例1～4所生产制剂成品的主要质控指标进行了检测，结果见表4。
表4碳酸氢钠林格注射液成品主要质控指标检测结果
由表4可见，照本发明技术方案制备的碳酸氢钠林格注射液成品，其主要技术指标完全符合制剂质量标准要求。
具体实施方式
实施例1
1)向配液罐(1000l～8000l)内注入处方量70％～95％注射用水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，氯化钙、氯化镁，搅拌溶解；
2)待上步所投原料完全溶解后，加入处方量的氯化钾、氯化钠，搅拌溶解。
3)向药液中持续充入co2，使ph值为4.0～4.5，加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；
4)补足注射用水至全量，总氯量应为标示量的97.0％～103.0％，碳酸氢根离子含量应为标示量的97.0％～103.0％；
5)待中间体检测合格后，加入活性炭、搅拌、脱炭；
6)药液过滤、灌装、灭菌、包装即得。
实施例2
1)向2500l配液罐内注入处方量80％注射用水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，氯化钙、氯化镁，搅拌溶解；
2)待上步所投原料完全溶解后，加入处方量的氯化钾、氯化钠，搅拌溶解。
3)向药液中持续充入co2，使ph值为4.2，加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；
4)补足注射用水至全量，总氯量应为标示量的97.0％～103.0％，碳酸氢根离子含量应为标示量的97.0％～103.0％；
5)待中间体检测合格后，加入活性炭、搅拌、脱炭；
6)药液过滤、灌装、灭菌、包装即得。
实施例3
1)向4500l配液罐内注入处方量85％注射用水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，氯化钙、氯化镁，搅拌溶解；
2)待上步所投原料完全溶解后，加入处方量的氯化钾、氯化钠，搅拌溶解。
3)向药液中持续充入co2，使ph值为4.3，加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；
4)补足注射用水至全量，总氯量应为标示量的97.0％～103.0％，碳酸氢根离子含量应为标示量的97.0％～103.0％；
5)待中间体检测合格后，加入活性炭、搅拌、脱炭；
6)药液过滤、灌装、灭菌、包装即得。
实施例4
1)向5500l配液罐内注入处方量90％注射用水，加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，氯化钙、氯化镁，搅拌溶解；
2)待上步所投原料完全溶解后，加入处方量的氯化钾、氯化钠，搅拌溶解。
3)向药液中持续充入co2，使ph值为4.5，加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；
4)补足注射用水至全量，总氯量应为标示量的97.0％～103.0％，碳酸氢根离子含量应为标示量的97.0％～103.0％；
5)待中间体检测合格后，加入活性炭、搅拌、脱炭；
6)药液过滤、灌装、灭菌、包装即得。
综上所述，本发明通过对碳酸氢钠林格注射液制备工艺及其中间体质控方法的系统研究，创造性地提供了本品工业化生产的关键技术方案。与现有技术方案相比，本发明产生了令人意想不到的有益的效果，具有明显的新颖性与创造性。
发明的实用性
水、电解质与酸碱平衡紊乱在临床上十分常见，许多器官系统的疾病及外界环境的某些变化都可能引发水、电解质代谢紊乱。人体在经受手术或外伤后，由于体液的损失、变化，会造成细胞外液量的减少、代谢异常，继而导致水、电解质及酸碱平衡被破坏。此时，如迅速补给生理盐水与林格溶液，由于血中的氯离子浓度上升，而碳酸氢根离子浓度下降，容易造成酸中毒。若不及时予以纠正，可能引起全身各器官系统的生理功能障碍，甚至导致死亡，因而在临床上广受重视。碳酸氢钠林格注射液属最新一代晶体补充液，市场需求迫切。本发明技术方案突破了制约该制剂实现工业化生产的技术瓶颈，具有明显的实用性。