本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种以中药金荞麦为活性成分的雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。
背景技术：
金荞麦为蓼科植物，别名苦荞麦、荞麦当归、荞麦三七、金锁银开等，性凉，味辛、苦，有清热解毒、活血化瘀、健脾利湿的作用。功能主治有(1)祛痰、止咳、平喘作用；(2)抑菌作用；(3)抗肿瘤作用；(4)解热抗炎作用；(5)阻断h1受体作用；(6)提高巨噬细胞的吞噬指数，加强机体的自我防疫能力；(7)保护化学肝损伤；(8)降脂降糖作用；(9)活血化瘀，改善肿瘤患者血液高粘状态，影响肿瘤细胞的血行扩散和转移。由此可见金荞麦的临床应用广。
但目前现有研发或临床应用的金荞麦剂型只有水剂、片剂、胶囊剂三种类型，剂型可选种类明显不足，且传统口服剂型服用量较大，不能直接作用于病患部位，需要通过肝脏的首过效应，进入循环系统作用于病患部位，起效较慢，在一定程度上限制了患者的用药，由于金荞麦提取物的吸湿性，制备的片剂及胶囊剂易发生沉淀，崩解时限很难达到要求，还有片剂及胶囊剂的载药量较小，患者单次口服数量过多，部分患者服用后胃部不适，导致患者依从性差，这些都使其临床应用受到了极大限制。
雾化吸入溶液制剂作为呼吸道或肺部给药制剂，可以直接作用于病患部位，可提高呼吸道或肺部的给药浓度，起效快，且该制剂避免了肝脏的首过效应，减少药物的给药剂量，提高药物生物利用度，并降低药物在其他组织的分布，减少副作用。目前雾化吸入用溶液制剂上市的产品相对较少，主要为进口产品。临床上以注射液应用雾化吸入的情况较多，但说明书中没有规范的使用方法，在使用方面存在安全隐患。
技术实现要素：
本发明的主要目的是提供一种安全、有效、质量优异的金荞麦雾化吸入用溶液制剂；本发明还提供了该制剂的制备方法，该制备方法简单易操作，利于工业化生产；且采用本发明的制备方法提取的金荞麦有效成分中活性成分含量高。
本发明目的之一是提供了一种金荞麦雾化吸入用溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：
一种金荞麦雾化吸入用溶液制剂，包括：
(1)金荞麦有效成分；
(2)等渗剂及溶剂；
其中，每升所述金荞麦雾化吸入用溶液制剂，包括：由100～1200g(比如200～1000g、200～800g、300g、350g、400g、450g、500g、550g、600g、650g、700g、750g、900g)金荞麦制得的所述金荞麦有效成分。
在上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，每升所述金荞麦雾化吸入用溶液制剂，包括：由200～600g金荞麦制得的所述金荞麦有效成分。
在本发明所述的金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，通过调节金荞麦有效成分的含量，一方面使其清热解毒、排脓祛瘀之功效更加显著，另一方面更易使溶液制剂形成气溶胶以直接作用于患者。
在上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为纯化水，优选为注射用水。
在上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂为无机盐类等渗剂或糖类等渗剂。
在上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐类等渗剂在每升所述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中的质量为1-15g(比如1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、14.5g)，优选为2-10g；进一步优选地，所述无机盐类等渗剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂更优选为氯化钠。
在上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述糖类等渗剂在每升所述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中的质量为20-100g(比如25g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、95g)，优选为20-80g；进一步优选地，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。
在上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述金荞麦雾化吸入用溶液制剂的ph值为3.0-8.5(比如3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0)，优选ph值为5.0-8.0。
在本发明中，将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，使金荞麦雾化吸入用溶液以雾化形式直接吸入呼吸系统，直接作用于病灶部位，起效快，更安全有效。
此外，本发明还提供了一种上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂的制备方法，依次包括如下步骤：
步骤一，金荞麦有效成分的制备：将金荞麦加水进行n次煎煮，n为大于等于1的自然数，n优选为1或2或3，每次提取后进行过滤，得到n份滤液，合并n份滤液并浓缩，得到第一浓缩液；向所述第一浓缩液中加入第一有机溶剂，经第一静置、过滤、滤液浓缩后，得到第二浓缩液；向所述第二浓缩液中加水(加水至每1ml含2g药材量)煮沸，经第二静置、过滤、滤液浓缩后，得到第三浓缩液；向所述第三浓缩液中加入第二有机溶剂，经第三静置、过滤、滤液浓缩后，得到所述金荞麦有效成分；
步骤二，将所述步骤一中的所述金荞麦有效成分进行脱色处理后，过滤收集滤液；将所述滤液经冷藏24h后过滤，得到预雾化吸入用溶液；
步骤三，向所述步骤二中的所述预雾化吸入用溶液中加入溶剂、等渗剂，再加入ph值调节剂调节ph值，然后经超滤得到的滤液即为所述雾化吸入用溶液；
步骤四，将所述步骤三中得到的滤液经灌封、灭菌得到所述雾化吸入用溶液制剂。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述煎煮温度为80～100℃(比如82℃、85℃、90℃、95℃、98℃)，煎煮时间为1～4h(比如1.1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、3.9h)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述第一有机溶剂为乙醇；优选地，所述第一有机溶剂的加入量为使所述第一浓缩液和所述第一有机溶剂形成的混合液中乙醇的质量分数为60-80％(比如62％、65％、70％、75％、78％)。在本发明的混合液中乙醇的质量分数范围内，可有效除去大分子、鞣质等杂质。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述第一静置的时间为8-48h(比如10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述第二静置的时间为24-64h(比如25h、30h、35h、40h、45h、50h、55h、60h)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述第二有机溶剂为乙醇；优选地，所述第二有机溶剂的加入量为使所述第三浓缩液和所述第二有机溶剂形成的混合液中乙醇的质量分数为50％-90％(比如55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述第三静置的时间为8-48h。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述脱色处理为：向所述金荞麦有效成分加水，再加入活性炭，煮沸30min，放冷过滤，得到滤液；优选地，所述活性炭的质量为所述金荞麦有效成分质量的0.1～0.8％(比如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤三中，所述ph值调节剂优选为常用无机酸或无机碱；所述无机酸优选为盐酸等；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。
在本发明的制备方法中,将水提后得到的第一浓缩液经醇沉除杂，可除去大分子、鞣质等杂质。
本发明还提供了一种上述金荞麦雾化吸入用溶液制剂在用于治疗急性肺脓疡、急慢性气管炎、喘息型气管炎、支气管哮喘等疾病的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的金荞麦雾化吸入用溶液制剂具有如下技术效果：
1、本发明提供的一种金荞麦雾化吸入用溶液制剂，通过调节金荞麦有效成分的浓度，及通过金荞麦与等渗剂的协同作用，可使金荞麦雾化吸入用溶液通过雾化器可以快速形成气溶胶，作用于患处的气溶胶可快速被吸收起效；总之，本发明的金荞麦雾化吸入用溶液制剂不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用。
2、本发明的优点是提供了一种优于金荞麦胶囊的新剂型，该制剂是指药物溶解于合适介质中，借雾化器以气溶胶形式，经口或鼻吸入递送到呼吸道或肺部，给药直达作用部位，减少了药物在其他组织器官的分布，局部病灶的药物浓度高，较口服给药而言，雾化吸入给药方式的治疗总有效率大幅提高，具有安全有效，生物利用度高、毒副作用小的特点，因而具有明显优势。
3、本发明制备的溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，而且本发明制备的溶液制剂是专为雾化吸入用患者设计，与雾化器配套使用，使用过程便捷，与金荞麦口服制剂相比，给药途径不同，使用剂量减少，安全性提高。同时可避免口服给药所需经过肝的首过效应，给患者造成的损伤，增加患者的顺应性，对于不方便口服给药的儿童是一种很好的给药途径。
4、本发明的制备方法简单易操作、节省成本且易于工业化生产；在本发明的制备方法采用的溶剂不仅对金荞麦有效成分的提取率高，且环境友好。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。
本发明实施例所使用的金荞麦、无机盐等渗剂、糖类等渗剂等化学药品、试剂均为市售商品，所用仪器为常规仪器。
实施例1
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦480g
氯化钠9g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入9g氯化钠，溶解，加注射用水至全量，调节ph值至6.5，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例2
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦720g
氯化钠6g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入6g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至7.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例3
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦360g
葡萄糖100g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入100g葡萄糖，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至6.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例4
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦120g
甘露醇80g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入80g甘露醇，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至5.5，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例5
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦960g
甘露醇20g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入20g甘露醇，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至5.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例6
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦600g
氯化钠2g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入2g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至7.5，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例7
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦240g
葡萄糖50g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入50g葡萄糖，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至8.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例8
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦840g
氯化钠4g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入4g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至6.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
实施例9
金荞麦雾化吸入用溶液：
金荞麦1080g
氯化钠8g
注射用水加至1000ml
按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水至每1ml含2g药材量，煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水至每1ml相当于2g药材量，在加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入8g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节ph至5.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。
以下通过试验例1～2进一步说明本发明的有益效果：
试验例1
慢性支气管炎模型大鼠100只，雌雄各半，随机分为模型组，金荞麦雾化吸入组一、二、三、四，共5组，每组20只。其中，模型组通过口服给予实施例6的金荞麦雾化吸入用溶液制剂；金荞麦雾化吸入组一、二、三、四通过雾化吸入分别给予实施例4～7的金荞麦雾化吸入用溶液制剂；按上述给药方式分别连续给药5天，每天给药3次，每次雾化吸入的用量为口服用量的0.2～0.6倍。各组的治愈率、不良反应率参见表1。
表1五组慢性支气管炎模型大鼠治疗情况
由此可以看出，金荞麦雾化吸入组对慢性支气管炎模型大鼠明显优于模型组，且没有不良发生。
综上可知，金荞麦雾化吸入组用药剂量小，不良反应少，且药物主要在肺部聚集成较高的浓度，利于金荞麦有效成分直接作用于病灶，生物利用度高，实现了低剂量且快速有效的治疗，因此具有明显的优势。
试验例2
门诊诊断急、慢性气管炎的患者40例，年龄21～45岁之间，病程小于7天，临床表现为不同程度的咳嗽、痰多。把患者分为4组，分别为观察组1、观察组2、观察组3和对照组，每组10例，4组患者在性别、平均年龄及病情方面相差不大，具有可比性，且治疗效果易比较。
观察组1给与实施例1的金荞麦雾化吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，观察组2给与实施例2的金荞麦雾化吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，观察组3给予实施例3的金荞麦雾化吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，对照组给予金荞麦胶囊(精华制药集团股份有限公司)进行口服治疗。4组的疗程为3天，每次患者使用本发明实施例1～3得到的金荞麦雾化吸入用溶液制剂的使用量为10ml，每天使用3次；三天后，通过以下疗效标准判断治疗效果。
疗效标准：(1)显效：无咳或仅有轻微咳嗽，无痰或痰少；(2)有效：治疗3天以上临床症状及咽部体征明显好转；(3)无效：治疗3天后，临床症状及咽部体征无好转或加重，气喘无缓解。具体见表2：
表2三组患者治疗慢性支气管炎疗效比较[n(％)]
由此表可以看出，观察组1、观察组2、观察组3和对照组对急、慢性气管炎均有治疗作用，其中观察组1-3的治疗效果显著优于对照组(p<0.05)。
同样，观察组2在治疗肺脓疡、喘息型气管炎、支气管炎哮喘等方面的效果也明显优于金荞麦胶囊。