本发明涉及一种艾瑞昔布的新用途，具体涉及艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
背景技术：
：脏器纤维化是由多种急慢性病变引起的器官组织内纤维结缔组织增多和实质细胞减少的病理变化，是多种慢性疾病的共同病理特征。纤维化持续进展可导致器官结构破坏和功能减退，实质脏器纤维化(如心、肝、肺、肾等)导致的脏器功能衰竭是患者致残、死亡的主要原因。据美国有关统计资料证明，发达国家各类因病死亡的病人中，接近45％可以归于组织纤维增生疾病。肺纤维化是脏器纤维化重要组成部分，它是因慢性、反复性及多灶性肺实质损伤而触发，由异常的上皮-间质相互作用而维系和促进，从而导致肺泡和肺间质出现不同程度的炎症和纤维化，进而导致肺结构破坏和呼吸衰竭，所以也称间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ild)或弥漫性实质性肺疾病(diffuseparenchymallungdisease，dpld)。特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，ipf)属于间质性肺疾病(ilds)家族中的特发性间质性肺炎(iip)组。ipf是一种病因不明的最常见的而且最严重的慢性炎症性间质性肺疾病，临床上表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳，病情常持续进展，中位生存期约为2.8年，5年生存率不足50％，患者多死于呼吸衰竭和继发肺部感染。世界各地均有报道，近年来其发病率呈不断上升趋势且无明显地理和种族差别，多为中老年人，常在50～70岁发病，儿童发病罕见。鉴于大量的临床情况，ipf的患病率和发病率很难估计，100000中有15-250的概率发生，根据国家、年龄、性别不同，每年有34000个新发病例。目前肺移植是唯一可延长肺纤维化患者生存期的治疗手段，美国fda2014年批准了尼达尼布和吡非尼酮应用于ipf患者的治疗，国内于2014年批准吡非尼酮上市，是目前国内唯一批准治疗ipf的药物。虽然这些药物可以延缓肺功能下降速度，但不能逆转病情进展，而且相当一部分患者对治疗反应欠佳，其具体药理机制尚未完全清楚。因此阐明肺纤维化的发生发展机制，探索新的潜在的药物靶点，开发出针对肺纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义和医学意义。艾瑞昔布是2011年国内批准上市的非甾体类抗炎药，用于治疗缓解骨关节炎的疼痛症状，通过抑制环氧酶(cox)发挥镇痛作用。艾瑞昔布主要选择性抑制诱导型环氧酶cox-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症反应，对结构型环氧酶cox-1抑制作用很低，因此对正常生理保护功能干扰较小，对机体副作用低。研究表明，艾瑞昔布同化疗药洛伯联用可有效抑制小鼠动物模型中非小细胞肺癌肿瘤的生长和转移。截至目前，尚无艾瑞昔布可减缓肺纤维化的相关报道。艾瑞昔布的结构式如下：技术实现要素：有鉴于此，本发明旨在提供一种艾瑞昔布的新用途，即艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用。进一步地，艾瑞昔布在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。进一步地，所述艾瑞昔布的用量为100mg/kg。本发明还提供了一种药物组合物，包含艾瑞昔布及艾瑞昔布在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。进一步地，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。进一步地，所述药物组合物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。进一步地，所述药物组合物是采用常规或特殊制剂工艺制备而成的。本发明还提供了治疗肺纤维化疾病的方法，包括向肺纤维化患者给予艾瑞昔布。本发明还提供了治疗肺纤维化疾病的方法，包括向肺纤维化患者给予上述药物组合物。相对于现有技术，本发明具有以下优势：本发明提供了一种艾瑞昔布的新用途，即艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用。本发明中艾瑞昔布对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。附图说明图1为艾瑞昔布给药组小鼠体重有一定程度回升。图2为艾瑞昔布减少博莱霉素诱导后小鼠肺部胶原含量。图3为艾瑞昔布减少博莱霉素诱导后小鼠肺纤维化面积。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例：艾瑞昔布减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化肺纤维化动物模型制备是指雄性c57bl/6j，(周龄8-10周)野生型小鼠，以10％水合氯醛按0.5ml/100g给予小鼠腹腔注射麻醉，气管内有创注射2u/kg博莱霉素。具体实施方式如下：麻醉小鼠后称重记录，将小鼠固定于操作台，颈部用70％酒精消毒，用手术刀在小鼠颈部垂直划开大约1cm长创口，利用显微镊分离组织暴露气管，将注射器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，然后按2u/kg的计量缓慢注入与其体重相适应体积的博莱霉素生理盐水溶液，立即将动物直立并左右旋转，使药液在肺内均匀分布。空白对照组注射同体积的生理盐水(0.9％nacl)。艾瑞昔布治疗是指在博莱霉素处理第7-14天时，每天通过灌胃给予小鼠100mg/kg艾瑞昔布，以相应溶剂羧甲基纤维素钠(cmc-na)作为对照，博莱霉素处理14天后检测肺胶原含量及纤维化严重程度。肺胶原含量检测即羟脯氨酸含量测定，是指在博莱霉素注射第14天处死小鼠，分离小鼠右肺，放入5ml安培瓶，120℃烘箱烘干，盐酸水解后调整ph至6.5-8.0，过滤残渣，加入pbs调整总体积为10ml，取50μl样品，加入350μl去离子水，加入200μl氯胺t(chloraminet)溶液室温孵育20分钟，加入200μl高氯酸(perchloricacid)室温孵育5分钟，加入200μl对二甲氨基苯甲醛(p-dmab)65℃孵育20分钟。取200μl至96孔板中测定样品570nm的吸光值，利用标准品读数绘制标准曲线，进而根据标准曲线所得公式求得所测样品羟脯氨酸浓度cs。按以下公式换算为全部右肺所含羟脯氨酸的量w:w＝cs×8(所测样品稀释倍数)×10(样品总体积)。博莱霉素(2u/kg)处理小鼠诱导肺纤维化发生后，灌胃给予小鼠100mg/kg艾瑞昔布或相对应的溶剂cmc-na，小鼠在博莱霉素处理14天后取肺组织观察纤维化严重程度，造模对照试剂为生理盐水。艾瑞昔布组小鼠自给药后体重开始缓慢回升(图1)，且与给予cmc-na的小鼠相比，艾瑞昔布组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量明显降低(表1，图2)，这说明艾瑞昔布能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量。对小鼠肺组织切片进行h&e染色，发现艾瑞昔布组的小鼠肺纤维化程度低于cmc-na组小鼠(图3a)。对肺组织切片进行纤维化的定量统计，发现艾瑞昔布给药组小鼠肺纤维化面积明显低于cmc-na组小鼠(表2，图3b)。图1：体重纪录显示艾瑞昔布给药后小鼠体重回升。图2：羟脯氨酸检测验证艾瑞昔布抑制博莱霉素诱导的肺组织中胶原合成。*，p<0.05，即统计学上具有显著性差异。图3a：h&e染色验证艾瑞昔布抑制博莱霉素诱导的进行性肺组织纤维化。标尺:100μm；图3b:肺组织切片进行纤维化面积百分比统计，验证艾瑞昔布抑制博莱霉素诱导的肺组织纤维化。表1艾瑞昔布抑制博莱霉素诱导的羟脯氨酸含量(微克/右肺)表2艾瑞昔布抑制博莱霉素诱导的肺纤维化(百分比)羧甲基纤维素钠组艾瑞昔布组24.64±2.558.49±1.56以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12