本发明涉及药物制备技术领域，具体而言，涉及一种注射用比伐芦定及其制备方法。
背景技术：
血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病，全球每年脑血栓、胶梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。目前，中国65岁以上的老龄人口已超过1亿，2015年达到将近2亿，预计2014年将突破4亿。据统计，65岁以上人口心脑血管血栓的患病率在20％左右。因此，整个社会对于抗血栓药物的需求庞大。
注射用比伐芦定是一种新型直接凝血酶抑制剂，2000年被美国fda批准应用于临床。比伐芦定是水蛭素的衍生物，通过抑制凝血酶的活性位点而起效，是肝素和血小板糖蛋白iib/iiia受体阻滞剂的替代药物，现应用于经皮冠状动脉介入治疗、急性心肌梗死溶栓治疗、外周血管介入治疗、心脏外科手术、肝素诱导的血小板减少症、管内放射治疗术等方面。国外已进行了三期临床试验，证明该产品在经皮冠状动脉介入治疗、心肌梗死溶栓治疗、外周血管介入治疗、心脏外科手术及肝素诱导的血小板减少症等患者中，作为抗凝剂的应用是安全有效的，目前国外已广泛应用于临床。由于比伐芦定为小分子多肽，口服后，经唾液、胃液、肠液消化后，失去活性，因而只能做成注射剂使用。由于其是多肽分子，不耐热，溶液状态也不稳定，因此无法做成最终灭菌的溶液产品，只能做成冻干制剂。
现有的注射用比伐芦定制备工艺，杂质含量较多、稳质量稳定性较差，产品收率不足，工艺过程不够环保、节能。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种注射用比伐芦定的制备方法，其制备过程节能环保，产品质量稳定、杂质较少，产品收率高。
本发明的另一目的在于提供一种注射用比伐芦定，其由本发明提供的注射用比伐芦定的制备方法制得，质量稳定、杂质较少。
本发明的实施例是这样实现的：
一种注射用比伐芦定的制备方法，其包括：
将包含有比伐芦定的分散系进行稀配，得到第一分散系；
将所述第一分散系进行灌装；
将所述第一分散系进行冷冻干燥；
其中，所述稀配操作在30-50℃下进行。
在本发明的一种实施例中：
所述第一分散系包括：0.4～0.6g/ml比伐芦定；0.2～0.3g/ml甘露醇；以及ph值调节剂。
在本发明的一种实施例中：
所述第一分散系的ph值为5～7。
在本发明的一种实施例中：
所述ph值调节剂采用氢氧化钠。
在本发明的一种实施例中：
所述灌装操作使用西林瓶进行灌装，所述西林瓶使用中性硼硅管制注射剂瓶。
在本发明的一种实施例中：
所述第一分散系在灌装之前进行除菌过滤，所述除菌过滤操作采用pvdf滤膜。
在本发明的一种实施例中：
封装所述西林瓶的胶塞采用覆膜丁基胶塞。
在本发明的一种实施例中：
所述冷冻操作包括：使用冷冻干燥机，放入所述第一分散系，-40℃下预冻5～8小时，升温至-5～25℃保持25～30小时；冰晶消失后升温至25℃保持2～6小时，再升温至30℃保持约20小时后出箱。
在本发明的一种实施例中：
所述灌装操作包括：采用灌装机，按照药典规定灌装0.5ml的规定装量，半压塞后转移至冷冻干燥机内。
本发明提供的一种注射用比伐芦定，所述注射用比伐芦定采用上述的注射用比伐芦定的制备方法制得。
本发明实施例的有益效果是：
本发明的注射用比伐芦定的制备方法，其包括：将包含有比伐芦定的分散系进行稀配，得到第一分散系；将第一分散系进行灌装；将第一分散系进行冷冻干燥；其中，稀配操作在30-50℃下进行。制备的注射用比伐芦定含量符合规定、杂质含量小、稳定性好，工艺过程环保、节能，产品收率高。本发明的注射用比伐芦定采用该制备方法制得，具有杂质含量少，质量稳定性好等特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明一种实施例中注射用比伐芦定的制备流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的一种注射用比伐芦定的制备方法包括：
图1为本发明一种实施例中注射用比伐芦定的制备流程图，请参照图1。
在对制剂的处方系统研究前，先对主药与辅料的相互作用进行考察。并根据考察的结果有针对性地进行处方筛选。根据辅料相容性实验结果，冻干赋形剂支架甘露醇及ph调节剂在“高温”、“强光”条件下对主药注射用比伐芦定的稳定性均无负面影响。因此，综合考虑，选定甘露醇作为辅料，选用氢氧化钠作为ph值调节剂。
注射用比伐芦定为冻干粉针剂，甘露醇的用量决定药品在冻干后的药品成型和复溶时间。
对于注射液，体系的ph不但会影响主药的溶解性，而且会影响主药的稳定性。最终影响用药的安全性。因此，不同ph值对主药的稳定性的影响至关重要。本发明实施方式的制剂处方ph值设定为5.5-7。
综合各方因素，拟定制剂处方如下：
0.4～0.6g/ml比伐芦定、0.2～0.3g/ml甘露醇以及适当的ph值调节剂，溶剂为水，使得整个分散系的ph值调至5.5-7，得到第一分散系。
活性炭具有脱色与吸附热原的作用。但是如果用法不当反而会引入热原。而且用量必须合适，否则可能会由于吸附主药而影响制剂的含量。在本发明的实施例中，不加入活性炭。
配料温度筛选：
注射用水通常情况下，需要80℃以上保温循环。但由于比伐芦定为多肽，不耐高温。在本发明的实施例中，在对主料、辅料进行稀配时，保持温度30-50℃。
配料顺序的筛选：
比伐芦定为小分子多肽，其受ph的影响会发生水解，产生杂质，因此，控制配制过程中的ph显得尤为重要。设计不同的配制方法，确定配料的顺序，本发明实施方式中的配制顺序有：
(1)取处方量甘露醇，用注射用水溶解，加入处方量氢氧化钠，再加入处方量的比伐芦定原料药，搅拌溶解，如ph不在范围之内，则用1m氢氧化钠调节ph值，最后加注射用水至处方量，过滤。
(2)取处方量的比伐芦定，用注射用水溶解，加入处方量的甘露醇，加入1m的氢氧化钠调节ph值，最后加注射用水至处方量，过滤。
(3)取处方量的比伐芦定，用注射用水溶解，加入处方量的氢氧化钠，再加入甘露醇，测定ph值，必要时，用1m的氢氧化钠调节ph，最后加注射用水至处方量，过滤。
包材的选择依据：
所用的包装材料为冻干用药用覆膜丁基胶塞、中性硼硅管制注射剂瓶。依据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的试验结果进行全面评价，确定所采用的内包装材料合理，能够满足运输、贮藏、使用过程中对稳定性的要求。
在本发明实施方式中：第一分散系在灌装之前进行除菌过滤，除菌过滤操作采用pvdf滤膜。
在本发明的实施例中，灌装操作包括：
采用灌装机，按照药典规定灌装0.5ml的规定装量，半压塞后转移至冷冻干燥机内。
在本发明的实施例中，冷冻操作包括：
使用冷冻干燥机，放入第一分散系，-40℃下预冻5～8小时，升温至-5～25℃保持25～30小时；冰晶消失后升温至25℃保持2～6小时，再升温至30℃保持约20小时后出箱。
实施例1
本实施例提供一种注射用比伐芦定的制备方法。在本实施例中，拟定制剂处方如下：
200g比伐芦定、100g甘露醇以及适当的1m氢氧化钠，溶剂为水，使得整个分散系的ph值调至5.5，得到500ml第一分散系。
第一分散系中不加入活性炭。
在对主料、辅料在以水为溶剂进行混合时，先进行浓配，再进行过滤，接着在稀配罐进行稀配时，保持温度30℃。
比伐芦定为小分子多肽，其受ph的影响会发生水解，产生杂质，因此，控制配制过程中的ph显得尤为重要。本实施例中，配制顺序为：
取处方量甘露醇，用注射用水溶解，加入处方量氢氧化钠，再加入处方量的比伐芦定原料药，搅拌溶解，如ph不在范围之内，则用1m氢氧化钠调节ph值，最后加注射用水至处方量，除菌过滤。
包材的选择：
所用的包装材料为冻干用药用覆膜丁基胶塞、中性硼硅管制注射剂瓶。依据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的试验结果进行全面评价，确定所采用的内包装材料合理，能够满足运输、贮藏、使用过程中对稳定性的要求。
在本实施例中除菌过滤操作采用pvdf滤膜。
在本发明的实施例中，灌装操作采用灌装机，按照药典规定灌装0.5ml的规定装量，半加塞后转移至冷冻干燥机内。
在本发明的实施例中，冷冻操作使用冷冻干燥机，放入第一分散系，-40℃下预冻5小时，升温至-5℃保持25小时；冰晶消失后升温至25℃保持2小时，再升温至30℃保持约20小时后出箱。
接着进行压塞、轧盖，以及后续的检验及包装步骤。
实施例2
本实施例提供一种注射用比伐芦定的制备方法。在本实施例中，拟定制剂处方如下：
250g比伐芦定、125g甘露醇以及适当的1m氢氧化钠，溶剂为水，使得整个分散系的ph值调至6，得到500ml第一分散系。
第一分散系中不加入活性炭。
在对主料、辅料在以水为溶剂进行混合时，先进行浓配，再进行过滤，接着在稀配罐进行稀配时，保持温度40℃。
比伐芦定为小分子多肽，其受ph的影响会发生水解，产生杂质，因此，控制配制过程中的ph显得尤为重要。本实施例中，配制顺序为：
取处方量的比伐芦定，用注射用水溶解，加入处方量的甘露醇，加入1m的氢氧化钠调节ph值，最后加注射用水至处方量，除菌过滤。
包材的选择：
所用的包装材料为冻干用药用覆膜丁基胶塞、中性硼硅管制注射剂瓶。依据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的试验结果进行全面评价，确定所采用的内包装材料合理，能够满足运输、贮藏、使用过程中对稳定性的要求。
在本实施例中除菌过滤操作采用pvdf滤膜。
在本发明的实施例中，灌装操作采用灌装机，按照药典规定灌装0.5ml的规定装量，半加塞后转移至冷冻干燥机内。
在本发明的实施例中，冷冻操作使用冷冻干燥机，放入第一分散系，-40℃下预冻6小时，升温至10℃保持27小时；冰晶消失后升温至25℃保持4小时，再升温至30℃保持约20小时后出箱。
接着进行压塞、轧盖，以及后续的检验及包装步骤。
实施例3
本实施例提供一种注射用比伐芦定的制备方法。在本实施例中，拟定制剂处方如下：
300g比伐芦定、150g甘露醇以及适当的1m氢氧化钠，溶剂为水，使得整个分散系的ph值调至7，得到500ml第一分散系。
第一分散系中不加入活性炭。
在对主料、辅料在以水为溶剂进行混合时，先进行浓配，再进行过滤，接着在稀配罐进行稀配时，保持温度50℃。
比伐芦定为小分子多肽，其受ph的影响会发生水解，产生杂质，因此，控制配制过程中的ph显得尤为重要。本实施例中，配制顺序为：
取处方量的比伐芦定，用注射用水溶解，加入处方量的氢氧化钠，再加入甘露醇，测定ph值，必要时，用1m的氢氧化钠调节ph，最后加注射用水至处方量，除菌过滤。
包材的选择：
所用的包装材料为冻干用药用覆膜丁基胶塞、中性硼硅管制注射剂瓶。依据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的试验结果进行全面评价，确定所采用的内包装材料合理，能够满足运输、贮藏、使用过程中对稳定性的要求。
在本实施例中除菌过滤操作采用pvdf滤膜。
在本发明的实施例中，灌装操作采用灌装机，按照药典规定灌装0.5ml的规定装量，半加塞后转移至冷冻干燥机内。
在本发明的实施例中，冷冻操作使用冷冻干燥机，放入第一分散系，-40℃下预冻8小时，升温至25℃保持30小时；冰晶消失后升温至25℃保持6小时，再升温至30℃保持约20小时后出箱。
接着进行压塞、轧盖，以及后续的检验及包装步骤。
综上所述，本发明的注射用比伐芦定的制备方法，其包括：将包含有比伐芦定的分散系进行稀配，得到第一分散系；将第一分散系进行灌装；将第一分散系进行冷冻干燥；其中，稀配操作在30-50℃下进行。并且不加入活性炭，制备的注射用比伐芦定含量符合规定、杂质含量小、稳定性好，工艺过程环保、节能，产品收率高。本发明的注射用比伐芦定采用该制备方法制得，具有杂质含量少，质量稳定性好等特点。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。