一种抗冻多重乳化凝胶组合物及用途的制作方法

本发明主要涉及皮肤护理和经皮给药产品领域，具体地说，本发明涉及皮肤护理和经皮给药产品的多重乳液和凝胶的
技术领域：
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背景技术：
：多重乳液是在单重乳液的基础上再乳化制成的一种热力学不稳定体系。由于它是特殊的多相体系，具有很好的包容性，既可以运载水溶性药物，也可以运载脂溶性药物，又可以运载油水中均有一定溶解度的物质，因此在药剂学上有重要意义。在皮肤护理领域，多重乳液近年来也受到越来越多的关注。如曾兰兰等尝试用多重乳液技术包裹维生素c和防晒剂，用于提高这些物质的稳定性(曾兰兰.多重乳液的制备及其包裹能力的研究[d].江南大学,2009.)。又如埃克哈德·海斯勒等提交了一种作为皮肤保护产品的稳定的多重乳液的专利申请(cn106029049a)。因为多重乳液的热力学不稳定性，导致其长期稳定性也是一直倍受关注。影响乳状液稳定性的因素非常复杂，但普遍认为其中最主要的方面是界面膜的作用，因为界面膜是液滴聚集的必由之路。因此在油水相比例、乳化剂的选择等方面有了较多的研究，如刘华杰,柳松.白油w/o/w型多重乳状液的稳定性研究[j].日用化学工业,2007,37(2):88-91。还考虑在外水相加增稠剂提高粘度，来降低油滴间的碰撞几率。甚至也有人将外相制备成凝胶，来提高多重乳状液稳定性，如李丽娜.担载胰岛素的凝胶新型w/o/w多重乳液的制备[d].大连理工大学,2006。研究证明，凝胶型多重乳液能显著提高多重乳液的稳定性，改善长期储藏后的油水分离现象，但是现有技术一般侧重于药品领域，如李丽娜等研究的是胰岛素的口服给药，由于魔芋胶有报道认为具有降血糖作用，因此被作为凝胶剂的首选，配合黄原胶提高凝胶稳定性。而在皮肤应用领域，对剂型的要求侧重点不同。不仅需要保证储藏期的稳定性，还要有良好的肤感，近年来，还越来越追求外观的新颖性。凝胶型的多重乳液，由于其具有较好的微观结构稳定性，不仅能装载活性物；且凝胶在室温下具有非流动性，又是成型的一种重要技术，因此在皮肤应用领域有着良好的应用前景。但是凝胶结构一般柔软脆弱，特别是应用于皮肤的凝胶，为了有良好的涂抹延展性，凝胶结构更是不能过于坚硬。因此，为了使凝胶能够支持复杂结构的成型，必须经过冷冻成型。但是，冷冻过程往往对凝胶结构的破坏很大，容易使凝胶析水，导致结构坍塌变粗，肤感变差。同时，普通多重乳液的内水相在冷冻过程产生冰晶，会破坏油水界面，导致内水相聚集，稳定性下降。因此，现有技术缺乏适用于皮肤应用领域的抗冻的多重乳化凝胶，如果能够开发相关配方组合物，既具有稳定的w/o/w微观结构，又能满足冷冻加工的需要，将具有重要的现实意义。技术实现要素：针对现有技术缺乏抗冻的多重乳化凝胶的现状，本发明提供了一种多重乳化凝胶组合物，采用室温下为固态的植物油脂作为油相，采用水、甘油、卡拉胶、结冷胶、可溶性二价盐的组合构成外相凝胶，其冷冻-复融过程析水极少，无明显坍塌和肤感改变。本发明组合物不仅是一种优越的活性物载体，又可以满足几何图形包括精细结构的成型，可以支持众多的外观创新，在皮肤应用领域特别是皮肤护理及经皮给药方面具有广泛的适用性。本发明提供的技术方案如下：本发明提供了一种抗冻多重乳化凝胶组合物，所述组合物为w/o/w结构，组合物外相的凝胶中含有水、甘油、卡拉胶、结冷胶、可溶性二价盐，常温固态植物油脂为中间油相，水为内相。本发明中，凝胶组合物外相的物质的质量份数为：水8933份-9469份、甘油200份-1000份、卡拉胶20份-60份、结冷胶2份-6份、可溶性二价盐5份-15份。优选的，本发明中可溶性二价盐为钙盐、镁盐的一种或两种。更加优选的，本发明中可溶性二价盐为氯化钙。本发明中，常温固态植物油脂优选乳木果油、棕榈油、椰子油的一种或多种。更加优选的，本发明中常温固态植物油脂为乳木果油。本发明中，组合物为肉眼可见的几何体。本发明中，几何体为花朵或者具有花型的植物。本发明提供了一种抗冻多重乳化凝胶组合物的制备方法，组合物通过以下步骤制备：(1)称取甘油，卡拉胶，结冷胶，加入水中，加热至充分溶胀，加入可溶性二价盐，亲水乳化剂，混合均匀，为外相凝胶母液；(2)常温固态植物油脂，加入亲油乳化剂，水浴加热至完全融化，为中层油相母液；(3)内水相加入到中层油相母液，均质机乳化，得w/o乳液；(4)w/o乳液加入到外相凝胶母液，搅拌，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入模具，冷冻完全，脱模，恢复至室温，即得多重乳化凝胶。本发明提供的一种抗冻多重乳化凝胶组合物在皮肤护理方面具有广泛的适用性。本发明提供的一种抗冻多重乳化凝胶组合物在经皮给药方面也具有广泛的应用前景。本发明的有益效果：本发明提供的抗冻多重乳化凝胶组合物是在制备凝胶型的w/o/w多重乳液的过程中偶然发现的，为了形成新颖的外观，必须经过冷冻成型。现有技术的配方组合均不能满足冷冻加工的要求，冷冻后析水坍塌，肤感粗糙，且因内相液滴的粒径显著增大，稳定性差。本发明中间油相为常温固态油脂，外相凝胶由水、甘油、卡拉胶、结冷胶、可溶性二价盐构成时，在冷冻加工前后，析水量低于5％，内相水滴的粒径增大不超过10％，而且肤感细腻。本发明提供的一种抗冻多重乳化凝胶组合物，不仅是一种优越的活性物载体，又可以满足几何图形包括精细结构的成型，可以支持众多的外观创新，在皮肤产品应用领域特别是皮肤护理及经皮给药方面具备重大的现实意义。附图说明图1显示为不同样品的冷冻-复融析水率的比较图。图2显示为不同样品冷冻前后粒径增大率的比较图。图3显示为不同样品的肤感比较图。具体实施方式下面结合附图1至附图3和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述，但本发明方法不限于下述实施例。本发明中所用到甘油、卡拉胶、结冷胶、可溶性二价盐(氯化钙、乳酸钙、氯化镁)、乳木果油、棕榈油、椰子油、吐温-80(亲水乳化剂的一种)、司盘-80(亲油乳化剂的一种)、水杨酸乙二醇酯为市售原料；球形硅胶模具、玫瑰花硅胶模具、山茶花硅胶模具、莲花硅胶模具、观音莲硅胶模具(花型的多肉植物)；均质机、搅拌器、生物显微镜都属于市售常规设备。实施例一：抗冻多重乳化凝胶组合物的制备方法(1)称取甘油，卡拉胶，结冷胶，加入水中，加热至充分溶胀，加入可溶性二价盐，亲水乳化剂，混合均匀，为外相凝胶母液。(2)称取固态油脂，加入亲油乳化剂，水浴加热至完全融化，为中层油相母液。(3)内水相加入到中层油相母液，均质机乳化，得w/o乳液。(4)w/o乳液加入到外相凝胶母液，搅拌，得凝胶型w/o/w多重乳液母液。(5)多重乳液母液灌入模具，冷冻完全，脱模，恢复至室温，即得多重乳化凝胶(或称凝胶型多重乳液)。冷冻-复融析水率的比较：称取冷冻脱模后，冰冻状态下的凝胶型w/o/w多重乳液，称得净重m1；恢复室温后，容器开口向下30°倾斜，倒置5min，倒出析出的液体，称重得净重m2；计算析水率＝(m1-m2)/m1*100％，数值越大表示配方耐冷冻加工的能力越差。冷冻前后粒径增大率的比较：称取5g凝胶型w/o/w多重乳液母液，降温至4℃，于生物显微镜下观察并计算d[3,2]，标为d1；称取5g冷冻-复融后的凝胶型w/o/w多重乳液，于生物显微镜下观察并计算d[3,2]，标为d2；计算粒径增大率＝(d2-d1)/d2*100％，数值越大表示配方耐冷冻加工的能力越差。肤感评价：取0.5g冷冻-复融后的凝胶型w/o/w多重乳液，于左手虎口，右手食指顺时针涂抹，涂抹过程中关注触摸质地、展开速度、指尖粘附程度、吸收速度，吸收后的肤感；每个样品分别安排5名女性(18-50岁)进行测试，根据每人的评价打分：不满意为-1，一般为0，满意为1，计算总分值，总分高的为佳。实施例二：不同多重乳液的性能比较样品1，本发明的抗冻多重乳液凝胶：(1)称取甘油90g、卡拉胶3g、结冷胶0.5g、水905.5g，加热至充分溶胀；称取氯化钙1.2g、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液20g，降温至4℃，备用；(6)多重乳液母液灌入球形模具，每只20g，-80℃冷冻完全，备用。样品2，室温为液态的植物油制备的多重乳液凝胶：(1)称取甘油90g、卡拉胶3g、结冷胶0.5g、水905.5g，加热至充分溶胀；称取氯化钙1g、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取橄榄油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液20g，降温至4℃，备用；(6)多重乳液母液灌入球形模具，每只20g，-80℃冷冻完全，备用。样品3，非凝胶型多重乳液：(1)称取水1000g、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相母液；(2)称取橄榄油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相母液，1000rpm搅拌10min，得w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液20g，降温至4℃，备用；(6)多重乳液母液灌入球形模具，每只20g，-80℃冷冻完全，备用。样品4，用现有技术的凝胶组合物制备的多重乳液凝胶：(1)称取魔芋胶0.1g、黄原胶0.4g、水998.5g，加热至充分溶胀；称取氯化钙1g、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液20g，降温至4℃，备用；(6)多重乳液母液灌入球形模具，每只20g，-80℃冷冻完全，备用。样品1、2、4分别取3只冷冻完全的样品(样品3为非凝胶型，不必列入该项比较)，按实施例一所述方法，分别测量并计算析水率，计算平均值，结果如图1所示。通过冷冻前后析水率的对比测试显示，样品1(本发明样品)的冷冻前后析水极少，仅3.1％；样品2(室温为液态的植物油制备的多重乳液凝胶)的析水明显上升，约为本发明样品的2倍；样品4(用现有技术所述的凝胶组合物制备的多重乳液凝胶)的析水量最大，高达10.7％，而且可观察到结构坍塌，凝胶发白，说明冷冻步骤严重损坏了凝胶结构。样品1、2、3、4分别取3只冷冻完全的样品，按实施例一所述方法，分别测量并计算冷冻前后粒径增大率，计算平均值，结果如图2所示。通过冷冻前后粒径增大率的对比测试显示，样品1(本发明样品)的冷冻前后粒径变化小，增大约5.6％；样品2(室温为液态的植物油制备的多重乳液凝胶)的冷冻前后粒径变化显著，高达17％，是由于室温液态油脂在冷冻过程中乳化体系遭到破坏，复融后即出现液滴团聚，使得粒径显著增大；样品3(非凝胶型多重乳液)在冷冻前后的粒径增大最为严重，原因是缺乏凝胶和固态油脂的保护；样品4(用现有技术的凝胶组合物制备的多重乳液凝胶)的冷冻前后粒径增大为9.1％，从另一个侧面说明凝胶结构配合固态油脂可显著提高抗冷冻能力，但是仍然弱于本发明的样品1，可见本发明的配方才能实现更高效的抗冷冻能力。样品1、2、3、4分别取5只冷冻完全的样品，复融，按实施例一所述方法，分别测试肤感并记录评分，计算总和，结果如图3所示。通过肤感测试显示，样品1(本发明样品)的评分为5分，所有测试对象均表示对肤感满意；样品2(室温为液态的植物油制备的多重乳液凝胶)的评分为2分，不满意因素主要来自于肤感过于粘腻，是因为室温为液态的油脂涂抹过程中释放过快导致；样品3(非凝胶型多重乳液)的评分为-3，被测试对象大多无法接受该配方肤感；样品4(用现有技术的凝胶组合物制备的多重乳液凝胶)的评分为-5，说明所有测试对象均表示不满意，原因主要是该样品结构坍塌，无法涂抹，完全不符合皮肤应用制剂的要求。实施例三：玫瑰花型的多重乳化凝胶的制备表1：凝胶外相配方表原料名称质量，g水893.3甘油100卡拉胶6结冷胶0.2氯化钙0.5(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入玫瑰硅胶模具，-80℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得玫瑰花型的多重乳化凝胶。实施例四：玫瑰花型的多重乳化凝胶的制备表2：凝胶外相配方表原料名称质量，g水903.9甘油90卡拉胶5结冷胶0.3氯化钙0.8(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液(5)多重乳液母液灌入玫瑰硅胶模具，-80℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得玫瑰花型的多重乳化凝胶。实施例五：玫瑰花型的多重乳化凝胶的制备表3：凝胶外相配方表原料名称质量，g水946.9甘油50卡拉胶2结冷胶0.6氯化钙0.5(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入玫瑰硅胶模具，-80℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得玫瑰花型的多重乳化凝胶。实施例六：玫瑰花型的多重乳化凝胶的制备表4：凝胶外相配方表原料名称质量，g水915.1甘油80卡拉胶4结冷胶0.3氯化镁0.6(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化镁、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入玫瑰硅胶模具，-40℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得玫瑰花型的多重乳化凝胶。实施例七：玫瑰花型的多重乳化凝胶的制备表5：凝胶外相配方表原料名称质量，g水925.8甘油70卡拉胶3结冷胶0.5氯化镁0.4氯化钙0.3(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化镁、氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油70g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入玫瑰硅胶模具，-30℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得玫瑰花型的多重乳化凝胶。实施例八：莲花型的多重乳化凝胶的制备表6：凝胶外相配方表原料名称质量，g水936.4甘油60卡拉胶2结冷胶0.6氯化钙1(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取乳木果油50g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入莲花硅胶模具，-30℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得莲花型的多重乳化凝胶。实施例九：山茶花型的多重乳化凝胶的制备表7：凝胶外相配方表原料名称质量，g水914.2甘油80卡拉胶4结冷胶0.3氯化钙1.5(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取椰子油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将25g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入山茶花硅胶模具，-30℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得山茶花型的多重乳化凝胶。实施例十：观音莲型的多重乳化凝胶的制备表八：凝胶外相配方表原料名称质量，g水914.9甘油80卡拉胶4结冷胶0.3乳酸钙0.8(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取乳酸钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取椰子油50g，加入5g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将20g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入观音莲硅胶模具，-30℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得观音莲型的多重乳化凝胶。实施例十一：莲花型的多重乳化凝胶的制备表9：凝胶外相配方表原料名称质量，g水936.4甘油20卡拉胶2结冷胶0.6氯化镁1(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化镁、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取棕榈油50g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液；(5)多重乳液母液灌入莲花硅胶模具，-30℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得莲花型的多重乳化凝胶。实施例十二多重乳化凝胶的应用取实施例四制备的玫瑰花型多重乳化凝胶一朵，按本说明书所述的肤感评价方法，5例女性的总体评价为5分，认为本发明制备的玫瑰花型多重乳化凝胶的外观、肤感表现好，吸收后皮肤柔软，保湿性好，可作为乳液或面霜用于日常护肤。实施例十三多重乳化凝胶的应用取实施例八制备的莲花型多重乳化凝胶一朵，按本说明书所述的肤感评价方法，5例女性的总体评价为5分，认为本发明制备的莲花花型多重乳化凝胶的外观、肤感表现好，吸收后皮肤柔软，保湿性好，可作为乳液或面霜用于日常护肤。实施例十四载药多重乳化凝胶的制备表10：凝胶外相配方表原料名称质量，g水903.9甘油90卡拉胶5结冷胶0.3氯化钙0.8(1)按配方称取甘油、卡拉胶、结冷胶、水，加热至充分溶胀；按配方称取氯化钙、吐温-8030g，加入并搅拌均匀，为外相凝胶母液；(2)称取水杨酸乙二醇酯5g,乳木果油60g，加入6g司盘-80，加入融化，为中层油相母液；(3)将30g水滴入到中层油相母液，5000rpm均质10min，得w/o乳液；(4)将w/o乳液加入到外相凝胶母液，1000rpm搅拌10min，得凝胶型w/o/w多重乳液母液(5)多重乳液母液灌入玫瑰硅胶模具，-80℃冷冻完全；(6)脱模，自然恢复至室温，即得载有水杨酸乙二醇酯的玫瑰花型的多重乳化凝胶。实施例十五载药多重乳化凝胶的应用取实施例十四制备的载有水杨酸乙二醇酯的玫瑰花型多重乳化凝胶一朵，按本说明书所述的肤感评价方法，5例女性的总体评价为5分，认为本发明制备的玫瑰花型的多重乳化凝胶的外观、肤感表现好，可作为水杨酸乙二醇酯的皮肤应用制剂。如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。当前第1页12