本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
左卡尼汀又称左旋肉碱，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢，对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀的其他功能包括中等长链脂肪酸的氧化作用，脂肪酸过氧化物酶的氧化作用，对结合的辅酶a和游离辅酶二者比率的缓冲作用及从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶a的毒性，调节血中氨浓度。左卡尼汀适用于继发性肉碱缺乏症，主要用于慢性肾衰长期血透患者因肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
左卡尼汀的化学名称为：(r)-3-羧基-2-羟基-n,n,n-三甲基-1-丙铵氢氧化物，内盐，在水或乙醇中易溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶，在甲酸中易溶。目前，经过批准上市的是左卡尼汀注射液和冻干粉针剂，但这些制剂如果放置时间较长，颜色会发黄，经过测定发现是其右旋产物增加并容易降解所致，因此已上市制剂对其存储、避光的要求都有非常严格，即使这样，依然无法避免右旋产物产生。由于右旋产物基本没有药效，且极易降解，因此通过制剂技术抑制左卡尼汀向右旋产物的转化，这显得尤为重要。
cn101461782a公开了一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，按重量份计，该制剂由如下组分制成：左卡尼汀0.5-1.0份、注射用油0.5-3.0份、乳化剂1.0-5.0份、稳定剂0.05-1份、等渗调节剂0-9份、ph值调节剂适量，其余为注射用水。
cn101637450a公开了一种左卡尼汀脂质体注射剂，由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和药学上可接受的载体组成，其中各组分的重量份数比为：左卡尼汀1份，大豆卵磷脂3-15份，胆固醇0.4-7.5份、抗氧剂0.02-1份。
cn1864673a公开了一种注射用左卡尼汀及其制备方法，该注射剂的配方组成为左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g；1mol/l盐酸溶液适量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工艺方法为：1.称取甘露醇置配料罐中，加注射用水搅拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，搅拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，搅拌吸附，脱炭，取样，测ph值，用1mol/l的盐酸溶液调ph值为6.0-6.5，加注射用水，测含量，确定装量；3.用0.15μm微孔滤膜精滤，检测溶液澄明度合格后分装；4.冷冻干燥：-45℃--40℃预冻3-5小时，-10℃升华7-8小时，10℃升华6-7小时，最后50℃再干燥5小时；5.压塞、扎盖、包装、全检、入库。
cn101011373a公开了一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法，其活性成分为左卡尼汀，通过溶解、混悬、乳化的手段将组合物配方中的活性物质与相应辅料混合制备成液体组合物，进一步制备成软胶囊或乳剂，增强了进入人体后的活性成分左卡尼汀的通透性，提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高。
通过检索国内外的现有技术发现，目前上没有文献对如何避免左卡尼汀的右旋产物增加提出解决方案。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法。
本发明的第一个方面是提供一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂，其由左卡尼汀药物溶液冻干而成，该左卡尼汀药物溶液的ph为6.0-6.5，并且每200ml该左卡尼汀药物溶液含有：
优选地，每200ml该左卡尼汀药物溶液含有：
其中，所述ph调节剂为药学上可接受的ph调节剂即可，本发明不对此进行限定，例如，可以为盐酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、马来酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
本发明的第二个方面是提供一种注射用左卡尼汀冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
①按照本发明第一个方面中的配方称量好所需组分，在c级洁净度条件下溶解并搅拌均匀；
其中，c级洁净度标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：
悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000
微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(φ55mm)25cfu/碟。
②调ph值范围为6.0-6.5，定容；
③除菌过滤2-3次，收集滤液；
④灌装，冻干。
优选地，所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻2-5小时，将箱内抽真空至30pa以下，样品逐步升温至-25℃，待样品水线消失后样品温接近搁板温度；样品逐步升温至50℃左右，保温至压力测试合格，结束冻干。
优选地，所述除菌过滤为先后经过一次0.45μm过滤和两次0.22μm除菌过滤。
本发明的有益效果为：
1、本发明配方中的山梨醇是一种支架剂，为冻干组分提供支撑结构，提高药品的稳定性。
2、本发明配方中的葡萄糖在冻结过程中起到低温保护剂的功能，可以防止活性组分发生变形，增强药物稳定性。
3、本发明配方中的肌氨酸，起膨松骨架作用，使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。
4、本发明配方中的维生素d具有抗氧化作用，提高药物稳定性。
在本发明的配方中，加入了适量的辅料左卡尼汀、山梨醇、葡萄糖、肌氨酸、维生素d等，各组分协同作用，能够提高采用本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整，外观品质明显提高。同时药物稳定性也明显提高，便于药物的保藏和运输。而且制备工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，所制得的产品质量稳定可控，有利于长期贮存。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实施例1
1、处方
2、生产工艺
2.1管制抗生素玻璃瓶的清洗、灭菌
管制抗生素玻璃瓶经外包装拆除,传入洗烘瓶间，经洗瓶机清洗、压缩空气吹干，于350℃热风隧道烘箱干燥灭菌5分钟，冷却。
2.2丁基橡胶的清洗、灭菌
丁基橡胶塞经外包装拆除，传入洗胶塞间,经洗胶塞机清洗，于121℃湿热灭菌30分钟，冷却备用。
2.3铝塑组合盖的灭菌
铝塑盖经外包装拆除，传入铝盖灭菌间，于干燥箱中121℃干热灭菌30分钟，冷却，备用。
2.4配液
原料、辅料经外包装拆除、表面消毒，传入c级洁净区。按处方量称取左卡尼汀、甘露醇、叔丁醇、右旋糖酐、氯化钠、甘氨酸加入配置全量90％的注射用水中，搅拌下加入ph调节剂调节至ph6.0-6.5使主药溶解，加注射用水至全量，加入0.03％(w/v)活性炭，室温下搅拌吸附15分钟，以钛棒过滤除炭，先后以0.45μm微孔滤膜和0.22um微孔滤膜过滤除菌，滤液备用。
其中，c级洁净区标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的c级洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：
悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(φ55mm)25cfu/碟。
2.5灌装
滤液检测合格，罐装于10ml管制抗生素玻璃瓶中，压半塞。
2.6冷冻干燥
将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻2-5小时，将箱内抽真空至30pa以下，样品逐步升温至-25℃，待样品水线消失后样品温接近搁板温度；样品逐步升温至50℃左右，保温至压力测试合格，结束冻干。压全塞。
2.7将冻干品扎盖、灯检、贴签、包装，产品检测合格，成品入库。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：
稳定性考察
将本发明实施例1-3所制得的左卡尼汀冻干粉针和对照品(取左卡尼汀0.5g，无菌灌封于管制瓶中)，分别在60℃、强光(4500lx±500lx)条件下放置，分别于第5天、10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表1。
表1
由上表可知，本发明的左卡尼汀冻干粉针具有良好的稳定性。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。