本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种利伐沙班软胶囊制剂及其制备工艺。
背景技术：
利伐沙班（rivaroxaban）是全球第一个口服的直接xa因子抑制剂，由拜耳／强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为xarelto.2009年3月，美国fda顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，2009年下半年已在中国举行了上市会，商品名为拜瑞妥。
作用机制
xa因子是凝血酶形成的内外源通路的共同交叉点,通过利伐沙班选择性抑制xa因子阻断凝血酶生成的爆炸样放大效应,更高效、安全地抑制血栓形成。研究显示,该药能竞争性、选择性地直接抑制xa因子,也能抑制凝血酶原酶复合体。
药动学
给药后起效迅速,给药后2.5～4.0h达到血浆峰浓度(cmax)。该药生物利用度高,其终末半衰期为5.7～9.2h。食物可以增加利伐沙班的吸收。利伐沙班主要经以下途径排泄:66%通过肾脏途径,其中约36%以原型从尿中排出;还有28%经粪便/胆汁排泄。
临床特点：
肝素和华法林等在长期的临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药,依从性差,不适合长期使用。华法林与多种食物和药物相互作用,治疗范围窄,需要定期监测。与肝素和华法林相比,利伐沙班作为口服制剂,只需每日服用一次即可达到治疗效果,具有服用方便、起效迅速、可显著减少静脉血栓的发生,且不增加出血发生率，不但具有无需调整剂量、无需常规监测的方便,而且与食品和药物几乎不发生相互作用,可同时服用，安全性较高等特点,未来销售市场前景非常可观。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种利伐沙班软胶囊制剂。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种利伐沙班软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：
利伐沙班原料0.2g~1.0g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中链甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.02g～0.05g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
利伐沙班原料0.2g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中链甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g～0.04g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
利伐沙班原料0.4g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中链甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
利伐沙班原料0.8g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯230g；
聚甘油油酸酯45g；
中链甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黄氧化铁0.1mg～0.4mg；
二氧化钛1mg～3mg。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶160mg；
甘油80mg；
黄氧化铁0.29mg；
二氧化钛2mg。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶150mg；
甘油90mg；
黄氧化铁0.35mg；
二氧化钛2.5mg。
本发明的另一个目的是提高一种制备利伐沙班软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的利伐沙班原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至60℃～80℃；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；
(3)制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。
本发明的一个优选方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40℃后加入利伐沙班原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。
本发明的一个优选方案中，含药软胶囊的囊皮水分为8％～12％。
本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油油酸酯。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明的利伐沙班软胶囊，可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度，提高主药在前时间段的溶出效率；具有良好的稳定性，产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优化选择，降低了丙二醇对主药迁移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。
具体实施方式
实施例1
利伐沙班软胶囊制剂内容物处方：
利伐沙班原料0.2g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯4g；中链甘油三酸酯7g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油80mg；
黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的利伐沙班原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，rh50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例2
利伐沙班软胶囊制剂内容物处方：
利伐沙班原料0.4g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯50g；中链甘油三酸酯72g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.032g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油80mg；
黄氧化铁0.25mg；二氧化钛2.2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的利伐沙班原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，rh50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例3
利伐沙班软胶囊制剂内容物处方：
利伐沙班原料0.6g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯42g；中链甘油三酸酯72g；
软胶囊处方：
明胶161mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.27mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的利伐沙班原料药继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，rh50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例4
利伐沙班软胶囊制剂内容物处方：
利伐沙班原料0.8g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯211g；
聚甘油油酸酯41g；中链甘油三酸酯71g；
丁基羟基茴香醚bha0.032g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的利伐沙班原料药和丁基羟基茴香醚bha继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，rh50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例5
利伐沙班软胶囊制剂内容物处方：
利伐沙班原料1.0g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯46g；中链甘油三酸酯72g；
焦亚硫酸钠0.034g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的利伐沙班原料药和焦亚硫酸钠，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，rh50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。