本申请要求2016年1月12日提交的印度专利申请第201621001035号的权益，其公开内容通过引用全文纳入本文，等效于在本文中全部再写。
发明领域
本发明涉及在对象中治疗细菌感染的方法。
背景技术
细菌感染仍然一直是造成人类疾病的主要原因之一。目前，多种抗菌化合物用于治疗由细菌引起的感染。pct国际专利申请号pct/ib2011/050464公开了几种具有抗菌活性的化合物，包括式(i)化合物。
本发明公开了在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给予所述对象式(i)的化合物或者其立体异构体或其药学上可接受的衍生物。
技术实现要素：
因此，提供了在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括：给予所述对象式(i)的化合物或者其立体异构体或其药学上可接受的衍生物。
在一个总的方面，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1至约10天。
在另一个总的方面，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约400毫克/天至约1200毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1至约7天。
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过下文的说明书(包括权利要求书)将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。相关领域技术人员基于本公开内容能够想到的，对本文所描述的发明性特征的替代和进一步改进应认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
本发明公开了通过给予式(i)的化合物或者其立体异构体或其药学上可接受的衍生物治疗细菌感染的方法。
本文中使用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学结构，但是在空间上的原子和基团的排列不同的化合物。式(i)的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。除非另有说明，否则式(i)的化合物的所有立体异构形式及其混合物——包括外消旋混合物，应被视为形成本发明的部分。另外，本发明涵盖的所有几何和位置异构体(包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内。通常，提到一种化合物旨在覆盖其立体异构体和各种立体异构体的混合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”是指并包括本文所述的化合物的任何药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物，当将其给予对象时，其能够(直接或间接)提供母体化合物。例如，术语“式(i)的化合物或其药学上可接受的衍生物”包括式(i)的化合物的所有衍生物(包括药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物)，当将其给予对象时，其能够(直接或间接)提供式(i)的化合物。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。一般而言，“药学上可接受的盐”是指盐，该盐适于与人和动物的组织接触且没有不适当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人(药物科学期刊(j.pharmaceuticalsciences),66:1-19,1977)详细描述了各种药学上可接受的盐，该文献通过引用全文纳入本文。式(i)的化合物可以其本身来使用或者以其合适的盐的形式来使用。提及式(i)的化合物旨在包括也提及了所述盐。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在对象内或表面存在细菌，如果其生长受到抑制会对对象产生益处。由此，术语“感染”除了指存在细菌外还指存在不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“对象”的典型的非限制性示例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、母牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药剂，包括药物组合物或一种或多种药物活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗还没有感染的对象，但是该对象易于感染或以其它方式存在感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已经感染的对象给予治疗。本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)还是指在有或没有另外的药物活性或惰性成分时，给予本文所述的组合物或一种或多”种药物活性成分，以为了以下目的：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状；或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展；或(iii)降低细菌感染的严重程度或一种或多种细菌感染症状的严重程度；或(iv)抑制细菌感染的临床表现；或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文中使用的术语“药学上有效的量”或“治疗上有效的量”或”有效量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如，抗菌剂或药物组合物的“治疗上有效的量”或“药学上有效的量”或”有效量”是产生所需治疗效果需要的抗菌剂或药物组合物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或发酵培养基中)。该有效量取决于多个因素，包括但不限于所涉及的微生物(如细菌)、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和用药史)、感染的严重程度和所用抗菌剂的具体类型。对于预防性治疗，预防上有效的量是在预防细菌感染中起到作用的量。
术语“给予(administration或administering)”包括向对象递送组合物或一种或多种药物活性成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或者其它药物活性成分。给予的方法可以根据多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药活性或惰性成分的类型/性质、潜在或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。根据本发明向对象给予组合物或药物活性成分的方式的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、肌内、或胃肠外。根据本发明的组合物还可以在给予前进行重组和/或再稀释。
根据本发明的组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语“药物惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进的化合物给予，例如增加化学物的溶解性的化合物或物质。所述载体或赋形剂的典型的非限制性示例包括膨胀剂、增溶剂、稳定剂、缓冲剂、ph调节剂、张力调节剂、水溶助剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂等。固体赋形剂的典型的非限制性示例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体赋形剂的典型的非限制性示例包括无菌水和食用油如花生油和芝麻油。另外，可包含本领域中常用的各种佐剂。这些和其它这样的赋形剂在文献中进行了描述，例如，在新泽西州罗韦默克公司的默克索引(merckindex,merck&company,rahway,nj)中描述了在药物组合物中加入各种成分的考虑，如在gilman等人(编)(1990)的《古德曼吉尔曼：治疗学的药理学基础(goodmanandgilman’s:thepharmacologicalbasisoftherapeutics)》，第8版，培格曼出版公司(pergamonpress)，其通过引用的方式全文纳入本文。
在一个总的方面，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1至约10天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物连续约1至约10天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约3至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物连续约3至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约400毫克/天至约1200毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约400毫克/天至约1200毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约400毫克/天、600毫克/天、800毫克/天、1000毫克/天、或约1200毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约400毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约3至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约600毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约3至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约800毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约3至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约1000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受衍生物约1至约7天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约1200毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的衍生物约1至约3天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约800毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的衍生物约3至约5天。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括以约800毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物连续约3天。
一些实施方式中，式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物以口服或肠胃外剂型给予。口服剂型的典型的非限制性示例包括片剂、胶囊剂、悬浮液、液体制剂等。肠胃外剂型的典型的非限制性示例包括血管内、静脉内、腹膜内、输注、皮下、肌肉内注射等。
在对象中给予的式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物的量可以取决于对象的年龄、体重、性别、医学病症、感染类型、感染的严重程度、给予的途径和频率、所给予的式(i)化合物的形式而变化。
式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物可以不同方式给予。一些实施方式中，口服给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。一些实施方式中，肠胃外给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括通过肠胃外途径向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物，然后通过口服途径向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物。在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括通过肠胃外途径向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1天至约10天，然后通过口服途径向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1天至约10天。在一些实施方式中，提供了用于在对象中治疗细菌感染的方法，所述方法包括通过肠胃外途径以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1天至约10天，然后通过口服途径以约200毫克/天至约2000毫克/天的量向所述对象给予式(i)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的衍生物约1天至约10天。
在一些其它实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物以及一种胡多种药学上可接受载体或赋形剂。
根据本发明的组合物可用于治疗各种细菌感染。可以使用根据本发明的组合物进行治疗的感染的典型的非限制性示例包括如下的那些：肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎、乳突炎、咽炎、风湿热、肾小球肾炎、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、产褥热、尿路感染、尿道炎、宫颈炎、性传播疾病、毒素疾病(toxindisease)、溃疡、全身性发热综合症、莱姆病、结膜炎、角膜炎、泪囊炎、弥散性鸟分枝杆菌复合症(disseminatedmycobacteriumaviumcomplex，mac)、肠胃炎、与感染有关的肠寄生原虫(intestinalprotozoarelatedtoinfections)、牙源性感染、与感染有关的咳嗽、与感染有关的气性坏疽、以及与感染有关的动脉粥样硬化。
使用根据本发明组合物可以治疗的动物感染的典型的非限制性示例包括：与由溶血曼海姆菌(mannheimiahaemolytica)、多杀巴氏杆菌(pasteurellamultocida)、睡眠嗜组织菌(histophilussomni)、牛支原体(mycoplasmabovis)或包特氏菌属(bordetellaspp.)感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌(escherichiacoli)或原生动物(protozoa)(即球虫(coccidia)，隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、乳房链球菌(streptococcusuberis)、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、停乳链球菌(streptococcusdysgalactiae)、克雷伯氏菌属(klebsiellaspp.)、棒状杆菌(corynebacterium)、或肠球菌(enterococcusspp.)感染有关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(actinobacilluspleuropneumonia)、多杀性巴氏杆菌(pasteurellamultocida)或支原体属(mycoplasmaspp.)感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌(e.coli)、胞内劳森氏菌(lawsoniaintracellularis)、沙门氏菌(salmonella)或猪痢疾小蛇菌(serpulinahyodyisinteriae)的感染有关的猪肠道疾病；与由梭杆菌属(fusobacteriumspp.)感染相关的牛腐蹄病；与由大肠杆菌(escherichiacoli)感染有关的牛子宫炎；坏死梭杆菌(fusobacteriumnecrophorum)或节瘤类杆菌(bacteroidesnodosus)感染有关的牛毛疣；与牛莫拉菌(moraxellabovis)感染有关的牛红眼病；与原生动物(即新孢子虫(neosporium))感染有关的牛早流产；与大肠杆菌(escherichiacoli)感染有关的狗和猫的泌尿道感染；与由表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、中间葡萄球菌(staphylococcusintermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulasenegativestaphylococci)或多杀性巴氏杆菌(pasteurellamultocida)感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱杆菌属(alcaligenesspp.)、拟杆菌属(bacteroidesspp.)、梭状芽孢杆菌属(clostridiumspp.)、肠杆菌属(enterobacterspp.)、真细菌属(eubacterium)、消化链球菌属(peptostreptococcus)、卟啉单胞菌属(porphyromonas)或普雷沃氏菌属(prevotella)感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。
通常，根据本发明的组合物用于治疗各种微生物引起的感染。在一些实施方式中，根据本发明的组合物用于治疗如下微生物引起的感染：葡萄球菌属(staphylococcusspp.)、链球菌属(streptococcusspp.)、嗜血杆菌属(haemophilusspp.)、莫拉克氏菌属(moracellaspp.)、军团菌属(legionellaspp.)、衣原体属(chlamydiaspp.)、梭状芽孢杆菌属(clostridiumspp.)、或支原体属(mycoplasmaspp.)。葡萄球菌属(staphylococcusspp.)的典型非限制性示例包括金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)等。链球菌属(streptococcusspp.)的典型非限制性示例包括无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、咽峡炎链球菌(streptococcusanginosus)、牛链球菌(streptococcusbovis)、犬链球菌(streptococcuscanis)、星群链球菌(streptococcusconstellatus)、停乳链球菌(streptococcusdysgalactiae)、马肠链球菌(streptococcusequinus)、海豚链球菌(streptococcusiniae)、中间链球菌(streptococcusintermedius)、米勒链球菌(streptococcusmilleri)、轻型链球菌(streptococcusmitis)、变异链球菌(streptococcusmutans)、口腔链球菌(streptococcusoralis)、副血链球菌(streptococcusparasanguinis)、泛口腔链球菌(streptococcusperoris)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、假肺炎链球菌(streptococcuspseudopneumoniae)、化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)、鼠链球菌(streptococcusratti)、唾液链球菌(streptococcussalivarius)、替格涅斯链球菌(streptococcustigurinus)、嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)、血链球菌(streptococcussanguinis)、表兄链球菌(streptococcussobrinus)、猪链球菌(streptococcussuis)、乳链球菌(streptococcusuberis)、前庭链球菌(streptococcusvestibularis)、兽疫链球菌(streptococcuszooepidemicus)、c组和g组链球菌(groupscandgstreptococci)、绿色链球菌(viridansstreptococci)、a组、b组和c组链球菌(groupsa,b,andcstreptococci)、c-f组链球菌(streptococcalgroupsc-f)(微小菌落链球菌((minute-colonystreptococci))等。嗜血杆菌属(haemophilusspp.)的典型的非限制性示例包括：埃及流感嗜血杆菌(haemophilusaegyptius)、嗜沫嗜血杆菌(haemophilusaphrophilus)、鸟分支嗜血杆菌(haemophilusavium)、杜克雷嗜血杆菌(haemophilusducreyi)、猫嗜血杆菌(haemophilusfelis)、溶血性嗜血杆菌(haemophilushaemolyticus)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(haemophilusparainfluenzae)、副兔嗜血杆菌(haemophilusparacuniculus)、副溶血嗜血菌(haemophilusparahaemolyticus)、副猪嗜血杆菌(haemophiluspittmaniae)、惰性嗜血菌(haemophilussegnis)、睡眠嗜血杆菌(haemophilussomnus)等。莫拉克氏菌属的典型的非限制性示例包括：亚特兰大莫拉克氏菌(moracellaatlantae)、柏福拉莫拉克氏菌(moracellaboevrei)、牛莫拉克氏菌(moracellabovis)、波幅库里莫拉克氏菌(moracellabovoculi)、狗莫拉克氏菌(moracellacanis)、羊莫拉克氏菌(moracellacaprae)、粘膜炎莫拉克氏菌(moracellacatarrhalis)、豚鼠莫拉克氏菌(moracellacaviae)、兔莫拉克氏菌(moracellacuniculi)、马莫拉克氏菌(moracellaequi)、结膜炎莫拉克氏菌(moracellalacunata)、林肯莫拉克氏菌(moracellalincolnii)、非液化莫拉克氏菌(moracellanonliquefaciens)、卵形莫拉克氏菌(moracellaoblonga)、奥斯陆莫拉克氏菌(moracellaosloensis)、多动物莫拉克氏菌(moracellapluranimalium)、猪莫拉克氏菌(moracellaporci)等。军团菌属(legionellaspp.)的典型的非限制性示例包括：阿德莱德军团菌(legionellaadelaidensis)、茴芹军团菌(legionellaanisa)、贝尔亚德军团菌(legionellabeliardensis)、伯明翰军团菌(legionellabirminghamensis)、兹曼军团菌(legionellabozemanae)、布尔诺军团菌(legionellabrunensis)、荃山军团菌(legionellabusanensis)、卡迪卡军团菌(legionellacardiaca)、彻氏军团菌(legionellacherrii)、辛辛那提军团菌(legionellacincinnatiensis)、唐纳森军团菌(legionelladonaldsonii)、德朗古军团菌(legionelladrancourtii)、德累斯顿军团菌(legionelladresdenensis)、德罗氏军团菌(legionelladrozanskii)、杜莫菲军团菌(legionelladumoffii)、艾里塔拉军团菌(legionellaerythra)、法菲尔德军团菌(legionellafairfieldensis)、法隆军团菌(legionellafallonii)、费勒氏军团菌(legionellafeeleii)、吉斯特军团菌(legionellageestiana)、戈尔曼尼军团菌(legionellagormanii)、戈拉提阿纳军团菌(legionellagratiana)、格勒西军团菌(legionellagresilensis)、哈氏军团菌(legionellahackeliae)、脓疱病军团菌(legionellaimpletisoli)、以色列军团菌(legionellaisraelensis)、詹姆斯敦军团菌(legionellajamestowniensis)、乔尼军团菌(legionellajeonii)、约旦河军团菌(legionellajordanis)、兰辛军团菌(legionellalansingensis)、伦敦军团菌(legionellalondiniensis)、长滩军团菌(legionellalongbeachae)、溶解军团菌(legionellalytica)、马氏军团菌(legionellamaceachernii)、马赛军团菌(legionellamassiliensis)、迈克大蒂军团菌(legionellamicdadei)、蒙罗维亚军团菌(legionellamonrovica)、摩拉维采军团菌(legionellamoravica)、长崎军团菌(legionellanagasakiensis)、水手军团菌(legionellanautarum)、橡树岭军团菌(legionellaoakridgensis)、巴黎军团菌(legionellaparisiensis)、匹兹堡军团菌(legionellapittsburghensis)、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)、考特拉军团菌(legionellaquateirensis)、昆里万军团菌(legionellaquinlivanii)、若波斯军团菌(legionellarowbothamii)、红光军团菌(legionellarubrilucens)、赫伦荒原军团菌(legionellasainthelensi)、圣克鲁伊军团菌(legionellasanticrucis)、沙氏军团菌(legionellashakespearei)、斯皮里特湖军团菌(legionellaspiritensis)、斯蒂勒军团菌(legionellasteelei)、斯太格尔渥特军团菌(legionellasteigerwaltii)、陶林军团菌(legionellataurinensis)、图森山军团菌(legionellatucsonensis)、突尼西亚军团菌(legionellatunisiensis)、沃兹沃思军团菌(legionellawadsworthii)、瓦尔特军团菌(legionellawaltersii)、沃斯利军团菌(legionellaworsleiensis)、鞘氨醇(legionellayabuuchiae)等。衣原体属(chlamydiaspp.)的典型非限制性示例包括鼠衣原体(chlamydiamuridarum)、菲氏衣原体(chlamydiaphilapecorum)、猪衣原体(chlamydiasuis)、沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原体(chlamydiapneumoniae)等。梭状芽孢杆菌属(clostridiumspp.)的典型的非限制性示例包括白喉梭状芽孢杆菌属(clostridiumdiptheriae)、产气荚膜梭状芽孢杆菌(clostridiumperfringens)等。支原体属(mycoplasmaspp.)的典型非限制性示例包括安付力支原体(mycoplasmaamphoriforme)、口颊支原体(mycoplasmabuccale)、咽支原体(mycoplasmafaucium)、发酵支原体(mycoplasmafermentans)、生殖道支原体(mycoplasmagenitalium)、人型支原体(mycoplasmahominis)、嗜脂支原体(mycoplasmalipophilum)、口腔支原体(mycoplasmaorale)、穿透支原体(mycoplasmapenetrans)、梨支原体(mycoplasmapirum)、肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae)、灵长类支原体(mycoplasmaprimatum)、唾液支原体(mycoplasmasalivarium)、嗜精子支原体(mycoplasmaspermatophilum)等。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物用于治疗如下物质引起的感染：消化链球菌属(peptostreptococcusspp.)、溶血放线杆菌(actinobacillushaemolyticum)、肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae)、微细棒状杆菌(corynebacteriumminutissimum)、横塞巴尔通体(bartonellahenselae)；肠球菌属(enterococcusspp.)、梅毒螺旋体(treponemapallidum)、解脲支原体(ureaplasmaurealyticum)、淋病奈瑟氏菌(neiserriagonorrheae)；幽门螺杆菌(helicobacterpylori)；回归热疏螺旋体菌(borreliarecurrentis)；伯氏疏螺旋体菌(borreliaburgdorferi)；李斯特菌属(listeriaspp.)、鸟分枝杆菌复合群(mycobacteriumaviumcomplex)(mac)鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(mycobacteriumintracellulare)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)；隐孢子虫属(cryptosporidiumspp.)；百日咳鲍特杆菌(bordetellapertussis)；拟杆菌属(bacteroidesspp.)等。
一些实施方式中，提供了一种治疗社区获得性下呼吸道感染的方法。在一些实施方式中，提供了治疗由典型的胞外细菌和典型的胞内细菌所引起的感染的方法。典型胞外细菌的典型的非限制性示例是：肺炎链球菌(streptococcuspnuemoniae)、嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)、粘膜炎莫拉菌(moraxellacatarrhalis)等。非典型胞内细菌的典型的非限制性示例是：肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae)、肺炎衣原体(chlamydophilapneumoniae)、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)等。
对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解可以用一般性描述内描述的各种不同的化合物实施本发明。
实施例
以下的实施例说明了目前最为熟知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。本领域的技术人员可以设想出对组合物、方法和系统作出许多修改和替代而不脱离本发明的精神和范围。所附权利要求旨在覆盖这些修改和排列。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。
研究1：1期单递增剂量的研究设计：在健康男性和女性对象中的1期随机、双盲、单中心前瞻性、安慰剂对照、连续群组研究。用于该研究的式(i)化合物的剂量为以单剂量口服给予的200(n＝8)、400(n＝12)、600(n＝8)、800(n＝11)和1200(n＝8)mg。在给药前和不同时间点收集血样直至24小时，甚至在随后的延长时间点收集收集血样，以估算药物的血浆浓度。健康人类对象在单次递增口服剂量200、400、600、800和1200mg后的平均血浆浓度时间曲线显示于图1中。
图1：健康人类对象在单次递增口服剂量200、400、600、800和1200mg后的式(i)化合物的血浆浓度。
研究2：1期的多递增剂量的研究设计：在具有10个健康男性和/或女性对象的最多3个群组中的1期随机、双盲、单中心、安慰剂对照、连续群组研究。对象在第1天至第7天每天一次接受递增的多剂量的式(i)化合物(600、800和1000mg)或匹配的安慰剂。在第1天和第7天进行血液采样以确定血浆和多形核白细胞(pmn)中的药物浓度(图2和图3)。图2显示了第一天给药后血浆和多形核白细胞中的药物浓度。图3显示了第七天给药后血浆和多形核白细胞中的药物浓度。在间歇天进行血液采样以确定达到稳定状态所需的剂量数。如图2和3所示，与血浆相比，式(i)化合物在多形核白细胞(pmn)中积累更多。
图2：第1天的式(i)的化合物的浓度时间曲线
图3：第7天的式(i)的化合物的浓度时间曲线
研究3.将符合研究进入标准的18岁或18岁以上的健康男性和女性对象招募到药代动力学研究中。每个对象每日一次在标准餐后两小时内的一致时间内用240ml饮用水接受800mg(2片400mg)式(i)化合物，持续三天，并在研究地点直接观察。收集血样以测定在式(i)化合物第三次给药后3、6、9、12、24和48小时的血浆中式(i)化合物的浓度。类似的，进行支气管镜检查以测定在式(i)化合物第三次给药后3、6、9、12、24和48小时的上皮层液体(elf)和肺泡巨噬细胞(am)中式(i)化合物的浓度。图4中显示了支气管肺采样时间的血浆(总)、elf和am中式(i)化合物的平均(±sd)浓度。在每日一次给药的3天后，在整个48小时内，以800mg口服给予式(i)化合物在elf和am中所产生的浓度显著高于同时的血浆浓度。
图4：在第三次给药后在48小时区间内式(i)化合物的平均(±sd)浓度
表1给出了式(i)化合物在elf或am中浓度相对于同时的总血浆浓度的平均(±sd)比率。在给药后48小时期间，式(i)化合物的elf和am浓度相对于同时的总血浆浓度的平均比率分别为10至30和270至800。对于常见的典型病原体和非典型病原体的体外活性以及第三次给药后elf和am中的持续浓度表明式(i)化合物具有成为治疗由易感病原体导致的下呼吸道细菌感染的有用抗菌剂的潜力。