可用于治疗疾病的FimH的甘露糖衍生的拮抗剂的制作方法

本文披露了新的o-甘露糖苷化合物和组合物以及其作为药品用于治疗疾病的应用。还提供了在人类或动物受试者中抑制fimh活性的方法，用于治疗疾病如尿路感染。由尿道致病性大肠杆菌(upec)引起的尿路感染(uti)是女性中最常见的传染病之一。发病率和经济影响巨大，其中每年用于治疗的费用超过25亿美元。此外，尽管存在初始感染病例的适当的抗生素疗法，但复发性感染仍是一个显著问题。复发率高，以及由于慢性复发性uti最终进入泌尿外科诊所的大量女性，强调需要更好地了解这种疾病所涉及的致病机制以及开发新的和更好的疗法。革兰氏阴性细菌如upec是多种急性和慢性传染病的致病物。这些感染中的许多是由宿主配体(通常是多糖部分)和细菌黏附素(通常在由伴侣蛋白/引导途径组装的聚合菌毛纤维的远端尖端表达)之间的关键相互作用引发的。1型菌毛的甘露糖结合fimh黏附素对于定植和入侵膀胱上皮是至关重要的。入侵后，upec能够快速繁殖膀胱的内表面伞状细胞，形成生物膜样细胞内的细菌群落(ibc)。成熟后，细菌从ibc分散，扩散到邻近细胞，并形成下一代ibc。这是upec在尿路中数量迅速扩增并引起疾病的机制。1型菌毛主要由重复的fima蛋白亚基组成，其形成包含厚的菌毛棒的螺旋缠绕的圆柱体。在菌毛棒后，远端柔性尖端纤维由一个拷贝的fimf、fimg，以及最后地尖端黏附素fimh组成。尖端蛋白fimh由两个结构域组成：菌毛蛋白结构域(fimhp)(其允许掺入至菌毛)和黏附素凝集素结构域(fimhl)(其含有保守的甘露糖结合口袋，该口袋介导与甘露糖的结合)。正是这种与甘露糖化宿主蛋白的相互作用据信介导与宿主细胞的附着并导致尿路感染(uti)和克罗恩病中的急性和慢性疾病。与甘露糖结合的fimh的x射线晶体结构显示甘露糖结合在fimh上的带负电的口袋中。甘露糖结合位点是高度保守的，因为它在从临床upec菌株基因测序的300个fimh基因中是不变的。因此，fimh是整个upec致病级联的关键节点。为了阐明upec(尿道致病性大肠杆菌)发病机理的分子细节，已经建立了若干种小鼠感染模型，其概括了人类中常见的许多临床表现。这些模型包括急性upec感染、慢性和/或复发性感染以及导管相关的uti。在所有这些模型中，黏附素fimh已被证明在发病机理中发挥不可或缺的作用，并且需要引起疾病，突出它作为一种极好的治疗靶点。据信fimh与覆盖膀胱腔表面的宿主甘露糖基化的uroplakin之间发生基本相互作用。这种初始结合促进膀胱上皮细胞的定植和细菌入侵尿道上皮细胞。一旦内化，逃逸到宿主细胞细胞质中的单个细菌可以快速复制并进展以形成生物膜样-细胞内细菌群落(ibc)。一旦这些群落成熟，它们就能分散并从细胞中逃逸，长丝状以逃避中性粒细胞的吞噬作用。然后这些丝状细菌可以继续感染相邻细胞，重新开始ibc形成和致病循环。重要的是，已经在患有急性uti的女性的尿液中观察到ibc和细菌丝的证据，这支持小鼠模型在重现人类疾病中的有效性。与主要由细菌病原体介导的uti相反，在患有特发性炎性肠病(ibd)的患者中表现出的疾病，例如克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)，是在遗传易感宿主、功能失调的免疫系统和微生物组分之间复杂的相互作用的结果。对患有cd和uc的患者的活检组织的检查突出显示了与肠黏膜相关的大肠杆菌丰度的增加。对这些细菌的分析已经发现了一种称为黏附和侵入性大肠杆菌(aiec)的独特致病型。aiec的鉴定及其在cd和uc中的推定作用已导致由若干检查患有ibd的患者的肠道微生物群独立小组进行的许多随访研究。这项工作为回肠cd患者中aiec的过度生长提供了实质性证据，其中其他ibd亚型包括uc、结肠cd和回肠结肠cd的数据不太令人信服。从cd患者分离的回肠肠细胞的分析鉴定了宿主受体癌胚抗原相关细胞黏附分子6(ceacam6)的异常表达，其是高度甘露糖基化的并且已经证明通过1型菌毛促进aiec与这些细胞的结合。有趣的是，aiec对肠上皮细胞的黏附和入侵导致受体cecam6的表达增加，表明aiec能够在cd患者中促进其自身的回肠定植。利用表达人cea家族基因簇(包括cecam6)的转基因小鼠，导致aiec的定植增加，其概括了cd的许多临床症状，包括严重的结肠炎、体重减轻、以及在该模型中存活率的降低。此外，通过施用抗cecam6抗体或通过细菌菌株中fimh的遗传缺失，可以完全消除这些症状。证明fimh识别cecam6与疾病进展之间存在直接联系。与α-d-甘露糖结合的fimh的x射线晶体结构显示甘露糖结合在fimh凝集素结构域(fimhl)的带负电的口袋中。甘露糖结合位点是高度保守的，因为它在从临床upec菌株基因测序的超过300个fimh基因中是不变的。因此，fimh是uti中整个upec致病级联的关键节点。对于许多女性来说，复发是一个严重的问题。出现急性uti初始发作的女性在初始uti的6个月内有25％-44％的机会发展第二次和3％的机会经历第三次。尽管有适当的抗生素治疗以及从尿中清除初始感染，但复发仍会发生。很大百分比的复发性uti是由与初始感染相同的细菌菌株引起的。一项研究跟踪了58名女性并且发现68％的复发是由相同的upec初始指数菌株引起的，如通过限制性片段长度多态性(rflp)分析所确定的。在单独的研究中，从女大学生中分离出的50％的复发菌株在基因型上似乎与对应于初始uti的细菌菌株相同。另一项长期前瞻性研究表明，相同的upec菌株可在最长3年后引起复发性uti。相同菌株复发的高频率支持了upec储库可以存在于受影响个体中的观点。发明人已经表明，静止的细胞内储库(qir)在急性感染后，可以在膀胱组织本身中形成，并且甚至在抗生素疗法和尿液培养变得无菌之后仍然存在。因此，qir中细菌的再活化也可能是复发性uti的促成因素。因此，需要能够治疗尿路感染并防止形成静息细胞内储库的有效治疗，所述静息细胞内储库是许多的复发性感染的来源。已经发现了新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些抑制fimh)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过给予这些化合物用于治疗患者的fimh介导的疾病的方法。在本发明的某些实施例中，化合物具有结构式i：或其盐、酯或前药，其中：r1选自ch3、环丙基、cn、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr4；r2选自h、no2、nh2、nhr4；l不存在，或为o、s、nrx；r3是芳基、杂环基、或杂芳基基团，所述基团中的任意基团可任选地被环烷基、杂环烷基、卤素、氧代、or12、sr12、nhr12、cn、cooh、co2烷基、no2、nhco-烷基、so2c1-4烷基、so2环烷基、so2nr7r8、conr7r8和c1-4烷基取代，或者任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、nh2、cf3、no2和c1-4烷基；r4各自独立地选自任选地被oh、烷氧基、nh2、nh烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基；r7和r12各自独立地选自h，芳基，杂芳基，任选地被环烷基、杂环烷基、卤素、氧代、or12、sr12、nhr12、cn、cooh、co2烷基、no2、nhco-烷基、so2c1-4烷基、so2环烷基、so2nr7r8、conr7r8和c1-4烷基取代的烷基，或者任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、nh2、cf3、no2和c1-4烷基；r8选自c2-8烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和烷基nhco烷基-青色素5.5；或者r7和r8一起形成任选地被烷基取代的杂环烷基环；并且rx是h，任选地被oh、nh2、co2h、conh2、co2me、cn、n3、烷氧基、so2烷基、so2nh2、co烷基和conh2取代的烷基。本文披露的某些化合物可以具有有用的fimh抑制活性，并且可以用于fimh起着积极作用的疾病或病症的治疗或预防中。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含本文披露的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制fimh的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的fimh介导的障碍的方法，这些方法包括向所述患者给予治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物，用于在制造治疗通过fimh的抑制而改善的疾病或病症的药物。在某些实施例中，化合物具有结构式ii：或其盐、酯或前药，其中：r21选自ch3、环丙基、cn、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr24；r22选自h、no2、nh2、nhr24；r24各自独立地选自任选地被oh、烷氧基、nh2、nh烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基；并且r25是任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、nh2、no2、nhco-烷基、nh烷基、so2c1-4烷基和c1-4烷基。在某些实施例中，化合物具有结构式iii：或其盐、酯或前药，其中：r31选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr34；r32选自h、no2、nh2、nhr34；r34各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基；并且r35是烷基、环烷基、杂环烷基、任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、nh2、no2和c1-4烷基。在某些实施例中，化合物具有结构式iv：或其盐、酯或前药，其中：r41选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr44；r42选自h、烷基、no2、nh2、nhr44；r44各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基；并且r45是烷基、环烷基、杂环烷基、任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、nh2、no2和c1-4烷基。在某些实施例中，化合物具有结构式v：或其盐、酯或前药，其中：r51选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr54；r52选自h、no2、nh2、nhr54和烷基；r54各自独立地选自烷基、cor510、so2r511、芳基和杂芳基；r56选自cn、co2烷基、卤素、芳基、杂芳基、so2烷基、so2环烷基、so2nr57r58和conr57r58；r57和r512各自独立地选自h，任选地被卤素、cn、cooh、nh2、no2和c1-4烷基取代的烷基，芳基和杂芳基；r58选自c2-8烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和烷基nhco烷基-青色素5.5；或者r57和r58一起形成杂环烷基环；r510和r511各自独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；r516选自h、or512、sr512、nhr512、coor517和conr518r519；并且r517、r518和r519各自独立地选自h，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环烷基和任选地被卤素、cn、cooh、nh2、no2和c1-4烷基取代的烷基，其中该化合物不是：3’-氯-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-甲腈、3’-甲基-n-(吡啶-3-基)-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲酰胺、3’-甲基-n-(吡啶-4-基)-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲酰胺、甲基3’-甲氧基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-羧酸酯、甲基3’-甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-羧酸酯、甲基3’-氟-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-羧酸酯、3’-氟-n3,n5-二甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3,5-二甲酰胺、3’-甲氧基-n3,n5-二甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3,5-二甲酰胺、3’-氯-n3,n5-二甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3,5-二甲酰胺、n,3’-二甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲酰胺、3’-氯-n-甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲酰胺、甲基3’-甲氧基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-羧酸酯、甲基3’-氟-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-羧酸酯、甲基3’-甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-羧酸酯、n3,n5,3’-三甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3,5-二甲酰胺、(3’-氯-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-基)(吗啉代)甲酮、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(3-氯-4’-(1h-四唑-5-基)联苯-4-基氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、甲基3’-氯-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-羧酸酯、甲基3’-氯-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-羧酸酯、甲基3’-(三氟甲基)-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-4-羧酸酯、甲基3’-(三氟甲基)-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-羧酸酯、n-甲基-3’-(三氟甲基)-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲酰胺、n3,n5-二甲基-3’-(三氟甲基)-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3,5-二甲酰胺。在某些实施例中，化合物具有结构式vi：或其盐、酯或前药，其中：r61选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr64；r62选自h、no2、nh2、nhr64；r64各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基；r69选自cooh、coo烷基、卤素、或烷基、环烷基、杂环烷基、任选地被卤素取代的芳基或杂芳基、任选地被卤素取代的杂芳基、和conr610r611；r610选自h、烷基、芳基和杂芳基；r611选自c2-8烷基、芳基和杂芳基；或者r610和r611一起形成环烷基或杂环烷基环。在某些实施例中，化合物具有结构式vii：或其盐、酯或前药，其中：r71选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr74；r72选自h、no2、nh2、nhr74；r74各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基；并且r75是氨基、烷基或任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、nh2、no2和c1-4烷基。在某些实施例中，化合物具有结构式viii：或其盐、酯或前药，其中：表示单键或双键；r81选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr84；r82选自h、no2、nh2、nhr84；r84各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基；x选自h、＝o、-oh、or812、-nh2和-nhr812；y选自不存在、烷基、h和r813；r86选自h、cn、coo烷基、卤素、芳基、杂芳基、so2烷基、so2环烷基、so2nr87r88和conr87r88；r87和r814各自独立地选自h，芳基，杂芳基和任选地被卤素、cn、cooh、nh2、cf3、no2和c1-4烷基取代的烷基；r88选自c2-8烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；或者r87和r88一起形成杂环烷基环；r816选自h、or814、sr814、nhr814、coor817和conr818r819；并且r817、r818和r819各自独立地选自h，环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基和任选地被卤素、cn、cooh、nh2、cf3、no2和c1-4烷基取代的烷基；r812是任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、no2和c1-4烷基。并且r813是任选地被以下中的一或多个所取代的芳基或杂芳基基团：卤素、cn、cooh、no2和c1-4烷基；其中该化合物不是7-(3-甲基-4-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)苯基)异喹啉-1(2h)-酮。在某些实施例中，化合物具有结构式ix：或其盐、酯或前药，其中：表示单键或双键；a选自s、o、nr917；r91选自ch3、cf3、och3、oac、卤素、nh2、nhr94；r92选自h、no2、nh2、nhr94；r94各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基；r915和r916各自独立地选自h，环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基和任选地被卤素、cn、cooh、nh2、cf3、no2和c1-4烷基取代的烷基；或者r915和r916一起形成环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环，其任选地被以下中的一或多个所取代；氧代、卤素、cn、cooh、nh2、cf3、no2和c1-4烷基；并且r917选自不存在、h和烷基；其中该化合物不是：1-(3-氯-4-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)苯基)-1h-吲哚-5-甲酸、1-(3-氯-4-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(2-氯-4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(羟甲基)-6-(2-甲氧基-4-(5-硝基-1h-吲哚-1-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(2-氟-4-(5-硝基-1h-吲哚-1-基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(2-氟-4-(1h-吲哚-1-基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-1-基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、1-(3-氯-4-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)苯基)-1h-吲哚-6-甲酸、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(2-氯-4-(1h-吲哚-1-基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇、(2r,3s,4s,5s,6r)-2-(2-氯-4-(5-硝基-1h-吲哚-1-基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇。此外，本发明涉及包含如本文所述的具有式v的放射性标记化合物的成像组合物和检测感染物或病原体的方法，所述方法包括给予受试者包含放射性标记化合物的成像组合物；使用核成像技术监测或可视化放射性标记化合物在体内或其部分内的分布；并且将放射性标记化合物的分布与存在具有fimh的感染物或病原体相关联。当使用适合的放射性核素标记时，本发明的化合物还可用于各种核成像技术。因此，根据本发明的成像组合物包含具有式v的放射性标记化合物，其中标记化合物包含选自下组的放射性同位素，该组由以下组成：11c、13n、15o、18f、75br、124i、125i和131i。可以使用本领域已知的用于放射性标记本发明化合物的方法。根据本发明的成像方法包括检测具有fimh的感染物的方法，该方法包括：给予受试者具有式v的放射性标记的化合物；使用核成像技术监测或可视化放射性标记化合物在体内或其部分内的分布；并且将放射性标记化合物的分布与存在具有fimh的感染物相关联。在各种实施例中，核成像技术是正电子发射断层扫描(pet)或光子发射计算机断层扫描(spect)。在一个实施例中，所述标记化合物包含选自下组的荧光团，该组由以下组成：荧光素(或其变体)或选自cy3或cy5的青色素染料。还提供了实施例，其中任何实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。如本文使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团组合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙烷基和另一个基团是氢的实施例是互相排斥的。例如，其中一个基团是ch2的实施例与其中相同的基团是nh的实施例是互相排斥的。还提供了一种选自本文所披露的这些实例的化合物。本发明还涉及抑制至少一种fimh功能的方法，该方法包括使fimh与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、fimh的活性、由活性fimh产生的生化输出的变化、fimh的表达或fimh与天然结合配偶体的结合。此类方法可以是疾病治疗模式、生物测定、细胞测定、生物化学测定等。本文还提供了用于治疗或预防fimh-介导的疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的如本文披露的化合物、或其盐。在一个实施例中，所述疾病是抗生素抗性细菌感染。在某些实施例中，所述疾病选自尿路感染。在某些实施例中，所述疾病选自克罗恩病。在某些实施例中，所述疾病选自炎性肠病。在一个实施例中，所述尿路感染是慢性的。在一个实施例中，所述尿路感染是复发性的。本文还提供了一种用作药物的如本文所披露的化合物。本文还提供了如本文披露的化合物，用于作为治疗fimh-介导的疾病的药物。还提供了如本文所披露的化合物，用于制造用于治疗fimh介导的疾病的药物。本文还提供了抑制fimh功能的方法，所述方法包括将fimh与如本文披露的化合物或其盐接触。在某些实施例中，fimh介导的疾病选自尿路感染。在某些实施例中，fimh介导的疾病选自克罗恩病。在某些实施例中，fimh介导的疾病选自炎性肠病。还提供了一种抑制受试者中fimh介导的功能的方法，该方法包括给予治疗有效量的如本文披露的化合物。还提供的是包括本文披露的化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施例中，将所述药物组合物配制成用于口服(po)给予。在某些实施例中，所述口服药物组合物选自片剂和胶囊。还提供了治疗fimh介导的疾病的方法，所述方法包括给予：a.根据权利要求1所述的治疗有效量的具有式(i)的化合物；以及b.另一种治疗剂。附图说明图1提供了与对照(环糊精)相比，实例15的体内测定中所述的细菌负荷。图2提供了在处理后30min和1小时、3小时、6小时、8小时和12小时收集的尿液中甘露糖苷的浓度，如在体内测定中所描述的。术语如本文使用的，以下术语具有指示的含义。当披露数值范围，以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…和n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外说明，该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μm(微摩尔)”(其旨在包括1μm、3μm、以及之间所有数)与重要附图的任何数字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)。如本文使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指-c(o)ch3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。术语“烯基”用于本文时，单独或组合，是指具有一个或多个双键和包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基包含从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-ch＝ch-)，(-c::c-)]。适合的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。术语“烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。适合的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。术语“烷基”用于本文时，单独或组合，是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，所述烷基包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基包含从1至8个碳原子。烷基基团可以如本文限定的可任选地进行取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-ch2-)。除非另外说明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，像例如n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-乙基甲基氨基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所附接的部分。术语“烷硫基”用于本文时，单独或组合，是指烷基硫醚(r-s-)基，其中该术语烷基是如以上限定的，并且其中该硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。术语“炔基”用于本文时，单独或组合，是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-c:::c-，-c≡c-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“c酰胺基”是指c(o)n(rr’)基团，其中r和r’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“n酰胺基”是指rc(o)n(r’)基团，其中r和r’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(ch3c(o)nh-)。如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、以及杂环烷基，这些基团中的任何基团可以本身被任选取代。此外，r和r’可以结合以形成杂环烷基，这两个基团中的任一者可以任选地被取代。如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环的环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基(芳酰基)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。如本文单独或组合使用的，术语“芳氧基”是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自苯的二价基团c6h4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-nhcoo-)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如本文所定义的任选地被取代。术语“o-氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指-oc(o)nrr’基团，其中r和r’是如本文限定的。术语“n-氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指roc(o)nr’-基团，其中r和r’是如本文限定的。如本文使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-c(o)h]，并且当组合时是-c(o)-基团。如本文使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-c(o)oh或对应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“o-羧基”基团是指rc(o)o-基团，其中r是如本文限定的。“c-羧基”基团是指-c(o)or基团，其中r是如本文限定的。如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指-cn。如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环的、二环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系统。在某些实施例中，所述环烷基包含从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1h-茚基、金刚烷基等。如本文使用的，“二环的”和“三环的”旨在包括两种稠合环系统，如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。通常，异构体的后者类型通过以下来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。术语“卤代烷基”用于本文时，单独或组合，是指具有如以上限定的相同含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括的是单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基。举一个例子，单卤代烷基可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤代烷基可以具有2个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-cfh-)、二氟亚甲基(-cf2-)、氯亚甲基(-chcl-)等。如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从1至3个选自n、o、和s的杂原子组成，并且其中可以将所述n和s原子任选地氧化并且可以将n杂原子任选地季铵化。一种或多种杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-ch2-nh-och3。术语“杂芳基”用于本文时，单独或组合，是指3至15元不饱和的杂单环、或者稠合的单环、二环、或三环系统，其中稠环中至少一个是芳香族的，杂芳基含有至少一个选自n、o、和s的原子。在某些实施例中，所述杂芳基包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基包括从5至7个原子。所述术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环原子的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(除非芳香性的)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基在每个环中包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基在每个环中包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，所述杂环烷基在每个环中包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的n-氧化物，和碳环稠合环系统以及苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，可以将杂环基团任选地进行取代。如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键接合的两个氨基基团，即-n-n-。如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指-oh。如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝n-。如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝n(oh)和＝n-o-。短语“在主链中”是指起始于基团到具有本文披露的式中任一项的化合物的附接点的碳原子的最长连续链或邻链。术语“独立地”意指当多于一个取代基是选自多个可能的取代基时，那些取代基可以相同的或不同的。术语“异氰酸基”是指-nco基团。术语“异硫氰酸基”是指-ncs基团。短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即，c1-c6烷基)。如本文单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其任一者可以如所提供的任选地被取代。如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中在一和四个所述成员之间可以是选自n、o、和s的杂原子，或2)二环杂芳基，其中每个稠环包含五个或六个环成员，这些稠环在其中包含一至四个选自n、o、和s的杂原子。如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环的环烷基(即，c3-c6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“低级杂环烷基”用于本文时，单独或组合，意指具有在3个和6个环成员之间的单环杂环烷基，其中的1个和4个之间的成员可以是选自n、o、和s的杂原子(即，c3-c6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、以及吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢、以及低级烷基，这些基团中的任一者可以被任选地取代。如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指rs-基团，其中r是如本文所定义的。如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指-no2。如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指-o-。如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝o。术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。如本文单独或组合使用的，术语“磺酸(sulfonate、sulfonicacid和sulfonic)”是指-so3h基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-s-。如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指-s(o)-。如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-s(o)2-。术语“n磺酰胺基”是指rs(＝o)2nr’-基团，其中r和r’是如本文所定义的。术语“s磺酰胺基”是指-s(＝o)2nrr’基团，其中r和r’是如本文所定义的。如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指-s-基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指-sh基团。如本文使用的，术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基-c(s)h，并且当组合时是-c(s)-基团。术语“n-硫代氨基甲酰基”是指roc(s)nr’-基团，其中r和r’是如本文限定的。术语“o-硫代氨基甲酰基”是指-oc(s)nrr’基团，其中r和r’是如本文限定的。术语“氰硫基”是指-cns基团。术语“三卤甲烷磺酰胺基”是指x3cs(o)2nr-基团，其中x是卤素并且r是如本文所定义的。术语“三卤甲磺酰基”是指x3cs(o)2-基团，其中x是卤素。术语“三卤甲氧基”是指x3co-基团，其中x是卤素。如本文单独或组合使用的，术语“三取代的甲硅烷基”是指硅酮基团，该基团在其三个自由原子价处被本文的在取代的氨基定义下所列举的基团取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当取代时，“可任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下组或具体指定组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤烯基、低级卤炔基、低级全卤代烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代基、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、以及低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起，以形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-ch2ch3)、完全取代的(例如，-cf2cf3)、单取代的(例如，-ch2ch2f)或在完全取代和单取代之间的一定水平的取代(例如，-ch2cf3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。此外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧随其后短语“任选地被取代”。除非另有定义，术语r或术语r’，独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自以下中的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，这些基团中的任何基团可以被任选取代。应当理解的是，此类r和r’基团如本文所定义的任选地被取代。无论r基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个r基团(包括r、r’和rn，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基以及每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、r等)在式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当是独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员应进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，不对称的基团如-c(o)n(r)-可以在碳或氮处附接到母体部分上。不对称中心存在于本文披露的化合物中。这些中心由符号“r”或“s”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体、以及差向异构体形式，连同d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以用含有手性中心的可商购起始物质合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，随后分离(如转化成非对映异构体混合物)，随后是分离或重结晶，层析技术，在手性层析柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术来制备和拆分。另外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(e)以及同侧(z)异构体连同其适当混合物。此外，化合物可按互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的同分异构体。另外，本文披露的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与可药用的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。本发明的分别根据式(i)至(ix)的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以作为单独的对映体异构体、非对映异构体或其他立体异构形式，或其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子也可以存在于取代基(如烷基)中。当手性中心的立体化学分别存在于式(i)至(ix)或其药学上可接受的盐或存在于本文所示的任何化学结构中时，未指定该结构旨在涵盖所有单独立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的根据式(i)至(ix)的化合物或其药学上可接受的盐可以用作外消旋混合物、对映体富集的混合物或作为对映体纯的单独立体异构体。可以通过本领域技术人员已知的方法拆分含有一个或多个不对称中心的根据式(i)至(ix)的化合物或其药学上可接受的盐的单独立体异构体。例如，这种拆分可以通过如下进行：(1)形成非对映异构体盐、络合物或其他衍生物；(2)与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)在手性环境中通过气-液相色谱或液相色谱，例如在手性载体如二氧化硅上用结合的手性配体或在手性溶剂存在下。本领域技术人员应当理解，其中所希望的立体异构体通过如以上所说明的分离操作之一被转变为另一种化学实体，要求进一步的步骤来释放所希望的形式。可替代地，特异性的立体异构体可以通过使用多种旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成、或通过将一种对映体转变成为另一种(通过不对称的转化)来进行合成。当披露的化合物或其盐通过结构命名或描述时，应理解化合物或盐，包括其溶剂化物(特别是水合物)，可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或盐，或其溶剂化物(特别是水合物)也可以表现出多态性(即以不同结晶形式存在的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。应理解，当通过结构命名或描述时，所披露的化合物或其溶剂化物(特别是水合物)也包括其所有多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性质方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、ir光谱和x射线粉末衍射图案，其可用于鉴定。本领域普通技术人员将理解，可以例如通过改变或调节用于结晶/重结晶化合物的条件来产生不同的多晶型物。由于它们在医药中的潜在用途，具有式(i)至(xiii)的化合物的盐分别优选为药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的盐包括由berge、bighley和monkhouse，j.pharm.sci[药学科学杂志](1977)66，第1-19页描述的那些。当本发明的化合物是碱(含有碱性部分)时，可以通过本领域已知的任何适合的方法制备所希望的盐形式，该方法包括用无机酸处理游离碱，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸处理游离碱，例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖醛酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、g-羟基丁酸盐、乙二醇盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。如果本发明的碱性化合物以盐的形式分离，则该化合物的相应游离碱形式可通过本领域已知的任何适合的方法制备，该方法包括用无机或有机碱处理盐，适合地是具有pka高于化合物的游离碱形式的无机或有机碱。当本发明的化合物是酸(含有酸性部分)时，可以通过本领域已知的任何适合的方法制备所希望的盐，该方法包括用无机或有机碱如胺(伯胺、仲胺、叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。适合的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺、和环胺(例如乙二胺、二环己胺、乙醇胺)、哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。某些本发明化合物可与一个或多个当量的酸(如果该化合物含有碱性部分)或碱(如果该化合物含有酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐形式。因为本发明的化合物可以含有酸和碱部分，所以可以分别用碱性试剂或酸性试剂处理这些化合物来制备药学上可接受的盐。因此，本发明还提供了将本发明化合物的一种药学上可接受的盐(例如盐酸盐)转化为本发明化合物的另一种药学上可接受的盐(例如钠盐或二钠盐)。本发明化合物的羧酸盐官能团具有配位单价或二价阳离子，其中这些阳离子可包括但不限于碱金属，这些碱金属可包括但不限于锂(li)、钠(na)、钾或其混合物等。作为带正电荷的物质的本发明化合物的季胺官能团也可以具有配位阴离子，其中这种阴离子可以包括但不限于卤素，其可以包括但不限于氯化物、氟化物、溴化物、碘化物等。本发明的具有式(i)至(ix)的化合物也可以形成一种或多种两性离子(以前称为偶极离子)，其在该分子内的不同位置具有正电荷和负电荷的中性分子(即，不是偶极子)。两性离子有时也称为内盐。对于处于结晶形式的本发明化合物的溶剂化物或其盐，技术人员将理解可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中结合到晶格中。溶剂化物可以包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、dmso、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包括水作为结合到晶格中的溶剂。其中水是结合到晶格中的溶剂的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。本发明还分别包括各种氘化形式的具有式(i)至(ix)的化合物或其药学上可接受的盐。与碳原子附接的每个可用氢原子可以独立地被氘原子代替。本领域普通技术人员将知道如何分别合成本发明的具有式(i)至(ix)的化合物的氘化形式或其药学上可接受的盐。例如，氘化材料，例如烷基可以通过常规技术制备(参见例如：甲基-d3-胺，得自奥德里奇化学公司(aldrichchemicalco.)密尔沃基，威斯康星州，目录号489,689-2)。本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物分别与具有式(i)至(ix)所述的化合物或其药学上可接受的盐相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3h、11c、14c、18f、123i或125i。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物或其药学上可接受的盐在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如已掺入放射性同位素如3h或14c的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即3h)和碳-14(即14c)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。11c和18f同位素在pet(正电子发射断层扫描)中特别有用。因为本发明的化合物旨在用于药物组合物，所以很容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯的，更适合地至少75％纯的，以及优选至少85％，特别是至少98％纯的(％是基于重量的重量)。不纯的化合物制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。术语“键”是指当由所述键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的共价连接。键可以是单键、双键、或三键，除非另外说明。在分子图中的两个原子之间的虚线指示另外的键可以在那个位置处存在或不存在。如本文使用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(在医学症状时)互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人类或动物有减少的寿命期限或生活质量。术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病症或障碍。这种给予包括以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种给予还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。本文使用的“fimh抑制剂”或“fimh拮抗剂”是指显示出关于fimh功能/活性不多于约100μm和更典型地不多于约50μm的hai(血凝抑制)滴度或ec>90的化合物，如总体上在本文所述的fimh红血球凝聚hai测定中测量的。“hai或ec>90”是fimh抑制剂/拮抗剂的浓度，其将豚鼠红细胞的细菌凝集减少超过90％。已经发现本文披露的某些化合物显示出对该fimh功能/活性的抑制。在某些实施例中，化合物将显示关于不超过10μm的fimh的ec>90；在另外的实施例中，化合物将显示关于不超过1μm的fimh的ec>90；在又另外的实施例中，化合物将显示关于不超过1μm的fimh的ec>90；在又另外的实施例中，化合物将显示关于不超过250nm的fimh的ec>90；在又另外的实施例中，化合物将显示关于不超过100nm的fimh的ec>90。在又另外的实施例中，化合物将显示关于不超过50nm的fimh的ec>90。在又另外的实施例中，化合物将显示关于不超过10nm的fimh的ec>90，如本文所述的fimh测定中测量的。短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，它们具有合理受益/风险比，可有效用于预定用途。如本文所用，关于病症的“治疗”意指：(1)改善或预防该病症或该病症一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或负责该病症的生物级联中的一个或多个点或(b)该病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与该病症相关的一种或多种症状或作用，或(4)减缓病症或该病症的一种或多种生物学表现的进展。如本文使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。通常，术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在以下文献中描述的：hydrolysisindrugandprodrugmetabolism:chemistry,biochemistry,andenzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学与酶学](testa,bernard和mayer,joachimm.，威利-vhca，苏黎世，瑞士，2003)。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：所述化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供所述化合物。此外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成所述化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用适合的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(所述“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。适用于本文披露的化合物的前药的实例是任选取代的乙酰基、酰胺基和磷酸基团，其中所述基团与分子上的一个或多个羟基附接。本文披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物，所述盐形式包括酸加成盐。适合的盐包括用有机或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以是在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考以下文献：pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse[药用盐：特性、选择与使用](stahl,p.heinrich.威利-vcha，苏黎世，瑞士，2002)。如本文使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适合的化合物的与适合的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、匹伐酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(p-托西酸盐)、以及十一烷酸盐。并且，可以将在于此披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以使用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本发明考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁、以及钙盐等。碱加成盐可以在化合物最后的分离和纯化过程中制备，通过将羧基与适合的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和n,n’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质给予，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是‘可接受的’。适当的配制品取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且是本领域已知的。本文披露的药物组合物可以用本领域中已知的任何方式进行制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠、吸入、鼻内和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)给予的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域公知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。如本文所使用的，术语“本发明的一种或多种化合物”分别意指任何形式的具有式(i)至(xiii)的化合物(如上所定义)，即任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或作为其药学上可接受的盐)及其任何物理形式(例如包括非固体形式(例如，液体或半固体形式))和固体形式(例如，无定形或结晶形式、特定的多晶型、溶剂化物、包括水合物(例如，单-、二-和半-水合物))，以及各种形式的混合物。本发明涉及具有式(i)至(xiii)的化合物，其在本文中提及的定义包括但不限于以下相关的子通式(ii)和(xiii)。在整个说明书中提供的各种基团和具有式(i)至(xiii)的取代基基团或其药学上可接受的盐的替代定义旨在特别描述本文披露的每种化合物，单独地，以及一种或多种化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基基团定义的任何组合。在整个说明书中提供的各种基团和具有式(i)至(xiii)的取代基基团或其药学上可接受的盐的替代定义旨在特别描述本文披露的每种化合物，单独地，以及一种或多种化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基基团定义的任何组合。适合用于口服给予的本文披露的化合物的配制品能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉剂或颗粒剂呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊(pushfitcapsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制造。压制片剂可以通过在适合的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地混合粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂。模制片可以通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑而制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制为提供缓慢或受控释放其中的活性成分。用于口服给药的所有配制品都应当处于适于这种给药方式的剂量。推合式胶囊类可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂类(如淀粉类)，和/或润滑剂类(如滑石粉或硬脂酸镁)以及可任选地稳定剂类相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，还可添加稳定剂。糖衣丸核心配有适宜的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过单次快速静脉注射或连续输注)进行肠胃外给药。用于注射的配制品能以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，且可以含有配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿瓶和小瓶)中，并且可以按粉末形式储存或储存在仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如，盐水或灭菌无热原水)的冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。用于肠胃外给予的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括助悬剂和增稠剂)。适合的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液的粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，所述化合物可用适合的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。对于含服或舌下给予，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂、或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。所述化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。可以将本文披露的某些化合物局部给予，即通过非全身性给予。这包括将本文披露的化合物施用于表皮外部或口腔以及将这样一种化合物滴入直肠、肺、阴道腔、耳、眼以及鼻内，这样使得所述化合物不显著地进入血流。相比之下，全身性给予是指口服给予、静脉内给予、腹膜内给予以及肌内给予。适合用于局部给予的配制品包括适合用于透过皮肤到达炎症位点的液体或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合用于给予于眼、耳或鼻的滴剂。局部给予的活性成分可以是配制品的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，所述活性成分可以是多达10％w/w。在其他实施例中，它可以是少于5％w/w。在某些实施例中，所述活性成分可以是从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可以是配制品的从0.1％至1％w/w。用于通过吸入给予，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的装置来递送。加压包可以包含适合的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量的量的阀门来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入给药，根据本发明的化合物可以采用干燥粉组合物的形式，例如，该化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可借助于吸入器或吹入器给予。优选的单位剂量配制品是含有如下文列举的有效剂量的活性成分或其适当的部分的那些。应当理解的是，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，以上所述配制品可以包括本领域中常规的其他试剂，例如适合用于口服给予的那些可以包括调味剂。化合物可以按从0.1至500mg/kg/天的剂量口服或经由注射给予。针对于成人，剂量范围一般从5mg至2g/天。以离散的单位提供的片剂或其他呈现形式可以便利地含有一定量的一种或多种化合物，所述形式以此剂量或作为此剂量的倍数是有效的，例如，单位包含5mg至500mg，通常约10mg至200mg。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。可以按多种方式给予化合物，例如口服、局部或通过注射。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。另外，给药途径可取决于病症及其严重性而变化。在某些情况下，可以适当地与另一种治疗剂结合给予本文所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐、酯或前药)。仅通过举例，如果当接受本文的化合物之一时患者经历的副作用之一是高血压，那么可以适当地与初始治疗剂组合给予抗高血压剂。或者，仅作为举例，可以通过给予佐剂(即，该佐剂单独可能只有极小治疗益处，但与另一种治疗剂相组合时，带给患者的总体治疗益处得以增强)增强本文描述的化合物之一的治疗有效性。或者，仅通过举例，患者所经历的益处可以通过给予本文所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在涉及给予本文所述化合物之一针对尿路感染的治疗中，增加的治疗益处也可以通过向患者提供针对尿路感染的另一种治疗剂来得到。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症，患者所经历的整体益处可以是两种治疗剂的简单加和，或者这两种治疗剂在患者中可以具有协同益处。在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物)可以按任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，多种治疗剂能以单一的统一的形式或一多种形式提供(仅通过举例，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)。治疗剂之一能以多个剂量给予，或两者都可作为多个剂量来给予。如果不是同时给予，多个剂量之间的时间可以是从几分钟至四周的任何持续时间。因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的fimh介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者给予与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂组合的、有效于减轻或预防受试者中所述障碍的量的本文披露的化合物。在相关的方面，某些实施例提供了治疗组合物，这些治疗组合物包含至少一种本文披露的化合物与一种或多种用于治疗fimh介导的障碍的另外的药剂的组合。通过本文披露的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括细菌感染、克罗恩病和肠易激综合征(ibs)。在某些实施例中，该细菌感染是尿路感染。除了可用于人类治疗外，本文披露的某些化合物和配制品同样可用于兽医治疗宠物、珍奇动物(exoticanimal)及家畜，包括哺乳动物等。更优选的动物包括马、狗以及猫。应注意，本文中的每种化合物可以多种方式适当命名。例如，3-(5-甲基-2-硝基-4-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)苯氧基)苯甲腈和3-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]-苯甲腈是描述实例1的两种方式。这些名称是等效的，并且可以互换使用，以正确描述相同的结构。缩写列表ac＝乙酰基；ac2o＝乙酸酐；bn＝苄基；bnbr＝苄基溴；oso4＝四氧化锇；bcl3＝三氯化硼；naio4＝高碘酸钠；cuso4＝硫酸铜；n-buili＝正丁基锂；cy＝环己基；dba＝二甲氨基苄丙酮；dci＝4,5-二氰基咪唑；ddtt＝3-((二甲基氨基亚甲基)氨基)-3h-1,2,4-二噻唑-5-硫酮；dma＝n,n-二甲基乙酰胺；dmap＝4-二甲基氨基吡啶；dmocp＝2-氯-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷；dmp＝戴斯马丁氧化剂；dmtr＝二甲氧基三苯甲基＝(4-甲氧基苯基)2(苯基)甲基；piv＝新戊酰＝(ch3)3c-c(＝o)-；naoh＝氢氧化钠；nah＝氢化钠；m＝摩尔；nm＝纳摩尔；μm＝微摩尔；ml＝毫升；h＝小时；min.＝分钟；hcl＝氯化氢；h2o＝水；ms＝质谱法；lcms＝液相层析/质谱法；es+＝正离子电离电喷射；1h-nmr＝质子核磁共振；13c-nmr＝碳-13核磁共振；31p-nmr＝磷-31核磁共振；mhz＝兆赫；h＝氢；rt＝rt＝室温；℃＝摄氏度；br2＝溴；nahso3＝亚硫酸氢钠；nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；nmm＝n-甲基吗啉；nmo＝n-甲基吗啉n-氧化物；mw＝微波；kf＝氟化钾；pd(dppf)cl2＝[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯化物；pe＝石油醚；etoac＝ea＝etoac；cdcl3＝氘代氯仿；dmso-d6＝二甲亚砜氘化-6；cd3cn＝氘代乙腈；ltba＝三(叔丁氧基)氢化铝锂＝lialh(ot-bu)3；meoh＝甲醇；naome＝甲醇钠；d2o＝氘化水；prep-hplc＝制备型高压液相色谱，也称为制备型高效液相色谱；dmso＝二甲亚砜；mecn＝ch3cn＝乙腈；ch3i＝甲基碘；nh3＝氨；nh4oh＝氢氧化铵；nis＝n-碘代琥珀酰亚胺；dmf＝n,n-二甲基甲酰胺；k3po4＝磷酸钾，三元；n2＝氮气；py＝吡啶；thf＝四氢呋喃；cs2co3＝碳酸铯；na2co3＝碳酸钠；nahco3＝碳酸氢钠；na2so4＝硫酸钠；tea＝三乙基胺；tbscl＝叔丁基二甲基氯硅烷；tmscl＝三甲基氯硅烷；tms＝三甲基甲硅烷；tmsotf＝三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐；tfa＝三氟乙酸；dcm＝ch2cl2＝二氯甲烷；胡宁氏碱＝dipea＝ipr2net＝n,n-二异丙基乙基胺；k2co3＝碳酸钾；koac＝乙酸钾；μl＝微升；g＝克；mg＝毫克。用于制备化合物的一般合成方法除非另有说明，否则起始材料、试剂和溶剂均购自商业供应商。通常，使用无水溶剂进行所有反应。在配备有自动取样器的varian300mhznmr仪器或varian400mhznmr仪器上测量1hnmr光谱。除非另有说明，否则使用残余溶剂峰作为参考，将化学位移报告为相对于tms的δppm。以下缩写用于表示峰的多重性：s＝单峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；br＝宽。在gilsongx-281上，使用watersc185μm，4.6*50mm和watersprepc185μm，19*150mm反相柱进行高效液相色谱(hplc)，用5:95至95:5的乙腈:具有由0.05％-0.1％tfa组成的缓冲液的水的梯度系统洗脱。在hplc/msd上，使用5:95至95:5的乙腈:具有由0.05％-0.1％tfa组成的缓冲液的水梯度系统，在c18或c8反相柱上以及电喷雾电离(esi)进行质谱(ms)用于检测。通过在merck硅胶板(0.25mm厚，60f254)或millipore硅胶铝板(60f254)上进行的薄层色谱(tlc)监测所有反应，并通过使用uv(254nm)或染料如kmno4、对甲氧基苯甲醛和cam(hannesian染色)可视化。使用预填充的硅胶柱(12g-330g大小)在teledyneiscocombiflash纯化系统上进行硅胶色谱。用于生物测定的所有化合物基于nmr和hplc通过220nm和254nm波长处的吸光度是大于95％纯度的。以下所示的如下一般方案用于合成实例中描述的化合物。利用羟基基团和卤素之间的亲核芳香族取代来提供二芳基醚产物。其他方法利用适当官能化的芳基或杂芳基甘露糖苷(溴化物、硼酸或硼酸酯)与具有适当互补官能度的芳烃或杂芳烃(溴化物、硼酸或硼酸酯)之间的pd介导的“铃木”交叉偶联。本申请中详述的其他实例是通过铜介导的三唑在适当官能化的芳基或杂芳基甘露糖苷叠氮化物和炔烃之间形成‘点击’化学反应获得的。一般合成方案的实例以下方案可以用来实践本发明。方案ia方案ib实例1可使用方案ia中所述的一般合成程序合成。由于硝基基团的存在，中间体103被活化以进行亲核芳香族取代。在碱存在下，103与苯酚或其他芳基醇之间的缩合以给出二芳基醚产物。如方案ib所示，设想了可替代的合成。使用取代反应的替代意义，其中酚类甘露糖苷在碱存在下与适合活化的芳基氟化物例如2-氟硝基苯反应，如所示。方案iia方案iib实例2、3、4、5和6可使用方案iia中所述的一般合成程序合成。叠氮化物取代的甘露糖苷104与乙炔之间的点击反应给出三唑。方案iib中设想了另一种一般合成程序。在该合成中，点击反应的意义是相反的。使乙炔取代的芳基甘露糖苷与芳基叠氮化物反应，以给出指定的三唑产物。方案iii实例7、8、9和10可以使用方案iii中所述的以下一般合成程序合成。先前报道的羧酸105使用许多熟知的技术中的任何一种被活化以进行亲核酰基取代，并且然后与胺反应以给出酰胺产物，如所示。方案iva方案ivb实例11、12、13、14、15、16、17和27可使用方案iva中所述的一般合成程序合成。使用铃木化学将甘露糖苷硼酸酯102与芳基溴偶联。在铃木偶联之后，在碱性条件下除去乙酸酯。实例18可使用方案ivb中所述的一般合成程序合成。在该合成中，铃木偶联的意义相反，其中改性的甘露糖101与芳基硼酸酯是偶联的。下面详细说明铃木偶联的代表性程序。cs2co3(0.52mmol)通过将其添加到圆底烧瓶中进行活化，然后在真空下加热至250℃持续2min，并且然后在真空下冷却至室温持续另外10min，之后持续保持n2气氛。接下来，将所希望的甘露糖溴化物(或硼酸酯)衍生物(0.18mmol)溶解在二噁烷(5ml)中并逐滴添加，随后添加所希望的硼酸酯(或者如果使用甘露糖基硼酸酯，则溴化物)衍生物(0.35mmol)和h2o(1ml)。允许反应在室温下搅拌反应持续5min后，添加pd(pph3)4(0.026mmol)，并将反应烧瓶在高真空下抽空并用n2再加压三次。然后将烧瓶置于已预热至80℃的油浴中，并允许搅拌持续指定的时间(通常为1.5至4h)。将该反应冷却至室温并将溶剂在减压下蒸发。然后将粗反应残余物再溶解于ch2cl2(通常为保持不溶的无色固体副产物)，并通过柱色谱部分纯化。实例22和26可使用方案v中所述的一般合成程序合成。可商购的二酯106通过与r1nh2反应转化为单酰胺，r1nh2直接用于与芳基硼酸酯102的铃木偶联中。未反应的酯部分和乙酸酯保护基团在碱性条件下裂解。然后在标准酰胺形成条件下将游离酸与r2nh2偶合，以给出差异取代的酰胺产物。乙酸脱保护方案：除非另有说明，否则通过将部分纯化的甘露糖苷将乙酸酯保护基团从铃木反应除去至meoh(3-5ml)中，并冷却至0℃。逐滴添加在meoh中的甲醇钠[1m]，直至达到9-10的ph。5min后，除去冰浴，并且将反应物搅拌持续指定的时间。完成后，用h+交换树脂(dowex50wx4-100)中和该反应。通过过滤除去树脂，并将滤液在真空下浓缩。通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化所得残余物。o-甘露糖苷构建单元合成乙酰基2,3,4,6-四-o-苄基-α-d-吡喃甘露糖苷将可商购的2,3,4,6-四-o-苄基-α-d-吡喃甘露糖苷(8.9g，16.46mmol)和dmap(101mg，0.823mmol)溶解于无水吡啶(50ml)中。将反应冷却至0℃，并逐滴添加ac2o(2.33ml，24.69mmol)。15min后，将反应升至室温，并搅拌16h。完成后，将反应冷却至0℃，并用meoh(1ml)淬灭。在真空下除去吡啶，并且然后将残余物重新溶解在ch2cl2(50ml)中并依次用水(20ml)、1nhcl水溶液(2x20ml)、水(20ml)、nahco3饱和水溶液(20ml×2)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac-己烷梯度)纯化，给出所希望化合物，产率95％。报告的分析数据匹配(r.meuwly、a.vasella.helv.chim.acta.[瑞士化学学报]，1986,69,25-34.)。4-溴-2-甲基苯基2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷(101)在室温下在n2气氛下，将bf3-oet2(3.41g，24mmol)逐滴添加至α-d-甘露糖五乙酸酯(3.12g，8mmol)和4-溴-2-甲基苯酚(2.99g，16mmol)在无水ch2cl2(100ml)的溶液中。几分钟后，将混合物加热至回流，并搅拌45h。然后将反应冷却至室温，并用h2o(2×50ml)洗涤。收集ch2cl2层，经na2so4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷梯度洗脱)纯化残留物，以提供化合物101，产率77％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δppm7.18-7.38(m,2h),6.97(d,j＝8.79hz,1h),5.50-5.59(m,1h),5.43-5.50(m,2h),5.32-5.42(m,1h),4.28(dd,j＝5.63,12.50hz,1h),3.99-4.15(m,2h),2.27(s,3h),2.20(s,3h),2.02-2.11(三个单峰,9h)。ms(esi)：实测值：[m+na]+，539.0。2-甲基-4-[4’,4’,5’,5’-四甲基-1’,3’,2’-二氧杂戊硼烷-2’-基]苯基2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷(102)在koac(2.177g，22.18mmol)和pd(dppf)cl2(0.244g，0.33mmol)存在下，在80℃下，甘露糖溴化物101(2.869g，5.55mmol)在无水dmso(50ml)中与双(频哪醇)二硼(1.690g，6.66mmol)反应2.5h。反应完成后，将粗反应混合物减压蒸发，再溶解于etoac(40ml)中并添加h2o(100ml)。然后将反应混合物将用etoac提取(3×40ml)。然后合并有机部分，经na2so4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷梯度洗脱)纯化残留物，以提供化合物102，产率79％。式：c27h37bo12精确质量：564.24分子量：564.391hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.55-7.67(m,2h)7.09(d,j＝8.2hz,1h)5.54-5.60(m,2h)5.48(dd,j＝3.3,1.8hz,1h)5.39(t,j＝12.0hz,1h)4.27-4.33(m,1h)4.03-4.09(m,2h)2.30(s,3h)2.21(s,3h)2.06(s,3h)2.05(d,j＝2.3hz,6h)1.34(s,12h)；esi-ms[m+na]+针对c27h37bo12na+的计算值：587.23，实测值：587.4。4-氟-2-甲基-5-硝基苯基2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷(103)在室温下，在n2下，将α-d-甘露糖五乙酸酯(0.40g，1.02mmol)溶解于无水ch2cl2(10ml)。添加et3n(0.16ml，1.13mmol)，随后添加4-氟-2-甲基-4-硝基苯酚(0.35g，2.05mmol)。在5min内将bf3-oet2(0.39ml，3.06mmol)逐滴添加到反应中，30min后，将温度升至40℃，并将反应搅拌2d。完成后，将粗反应混合物用ch2cl2(20ml)稀释，并且依次用h2o(10ml)、nahco3饱和水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。然后将有机层经na2so4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac-己烷梯度洗脱)纯化残余物，以提供化合物，产率88％。式：c21h24fno12精确质量：501.13分子量：501.411hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.89(d,j＝6.3hz,1h)7.13(d,j＝11.0hz,1h)5.49-5.54(m,2h)5.45-5.47(m,1h)5.36(t,j＝10.0hz,1h)4.25-4.31(m,1h)4.04-4.13(m,2h)2.38(s,3h)2.21(s,3h)2.07(s,3h)2.05(d,j＝2.7hz,6h)；esi-ms[m+na]+针对c21h24fno12na+的计算值：524.12，实测值：524.3。4-叠氮-2-甲基苯基2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷(104)根据报道的文献方案(markiewicz、j.t.；wiest、o.helquist、p.j.org.chem.[有机化学杂志]2010,75(5),4887)，在n2下将101(1.0g，1.93mmol)溶解于etoh(7ml)和h2o(3ml)。添加n,n’-二甲基乙二胺(dmeda)(38μl，0.348mmol)，随后添加nan3(250mg，3.87mmol)、cui(36.8mg，0.19mmol)和l-抗坏血酸钠(23mg，0.116mmol)。将反应物回流2h，并且然后冷却至室温，用etoac(2ml)稀释，并通过添加饱和nh4cl的水溶液(3ml)淬灭。将双相混合物在室温下搅拌1h。将该双相混合物在室温下搅拌1h。然后将溶液通过硅藻土垫过滤，随后用etoac(20ml)和水(5ml)洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，分离各相，并且将水相用etoac(3×10ml)提取。然后合并有机级分并用饱和nahco3水溶液(15ml)和盐水(2×15ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空下浓缩。由于未反应的起始材料101和产物104在tlc上具有相同的保留时间(在etoac:己烷和etoac:dcm中)，所以在通过硅胶柱色谱(etoac-己烷梯度洗脱)进行单次纯化后，仅能够部分纯化残余物，其中首先出来的级分大部分是未反应的101，并且后来出来的级分主要含有产物104。结果，获得104作为部分不纯的材料，产率56％。式：c21h25n3o10精确质量：479.15分子量：479.44esi-ms[m+na]+针对c21h25n3o10na+的计算值：502.14，实测值：502.3。1,2,3,4,6-五-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖将甲基α-d-吡喃甘露糖苷(15g，77.2mmol)和fecl3(1.2g，77.2mmol)于ac2o(90ml)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应通过h2o淬灭，用etoac(3×50ml)提取，将合并的有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，用在石油醚(0-30％)中的乙酸乙酯洗脱，以得到呈黄色油状的标题产物(28.1g，93％产率)。esi-ms[m+na]+针对(c16h22o11na+)的计算值：413.12，实测值：413.05。4-溴-2-甲基苯基-2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷在0℃下，在n2下，向来自先前步骤的产物(10g，25.6mmol)、2-甲基-4-溴-苯酚(4.0g，21.3mmol)于ch2cl2(30ml)中的溶液中逐滴添加bf3oet2(15g，106.5mmol)。允许反应升温至室温并搅拌持续3h，并且然后通过在0℃下添加水(20ml)淬灭，并用ch2cl2(3×20ml)提取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化粗产物，以获得呈黄色油状的标题化合物。esi-ms[m+na]+针对(c21h25bro10na+)的计算值：539.06，实测值：539.0,541.0。4-溴-2-氯苯基2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷(108)遵循han等人的程序(han,z.；pinkner,j.s.；ford,b.；chorell,e.；crowley,j.m.；cusumano,c.k.；campbell,s.；henderson,j.p.；hultgren,s.j.；janetka,j.w,j.med.chem.[药物化学杂志]2012,55(8),3945-3959)。在室温下，在n2气氛下，向α-d-甘露糖五乙酸盐(3.12g，8mmol)和4-溴-2-氯苯酚(2.99g，16mmol)在100ml无水ch2cl2的溶液中逐滴添加bf3oet2(3.41g，24mmol)。几分钟后，将混合物加热至回流，并搅拌45h。然后用水淬灭反应，并用ch2cl2提取。收集ch2cl2层，经na2so4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(etoac-己烷梯度洗脱)纯化残余物，以提供标题化合物，产率46％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δppm7.55(d,j＝2.47hz,1h),7.33(dd,j＝2.47,8.79hz,1h),7.06(d,j＝8.79hz,1h),5.58(dd,j＝3.02,10.16hz,1h),5.52(s,1h),5.49-5.54(m,1h),5.33-5.42(m,1h),4.22-4.32(m,1h),4.04-4.17(m,2h),2.21(s,3h),2.07(s,3h),2.05(s,3h),2.04(s,3h)。ms(esi)：实测值：[m+na]+，561.0。本发明进一步通过如下实例说明。实例13-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]-苄腈(1)在n2下将化合物103(30mg，0.06mmol)溶解于无水dmf(2ml)中，随后添加3-羟基苄腈(14mg，0.12mmol)和cs2co3(59mg，0.179mmol)。在40℃下24h后，添加h2o(10ml)，并将反应混合物用1:1etoac:et2o(3×5ml)提取。然后合并有机级分并用饱和nahco3水溶液(15ml)和盐水(2×15ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空下浓缩。由于也发生乙酸酯的轻微单重和二重脱保护(如通过lcms所检测的)，使用乙酸酯脱保护方案，用在meoh中的甲醇钠直接脱保护粗产物，并通过hplc(c18，15*150mm柱，洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化以给出产物，产率46％。式：c20h20n2o9精确质量：432.12分子量：432.391hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.93(s,1h)7.48-7.55(m,1h)7.43-7.47(m,1h)7.21-7.29(m,2h)7.14(s,1h)5.62(s,1h)4.08-4.10(m,1h)3.92(dd,j＝9.4,3.5hz,1h)3.67-3.85(m,3h)3.50-3.58(m,1h)2.31(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h20n2o9h+的计算值：433.12，实测值：433.3。实例22-甲基-4-[4-(吡啶-3-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]苯基α-d-吡喃甘露糖苷(2)中间体104通过两步程序转换为2：脱保护，随后进行点击反应。首先，通过将叠氮化物104(130mg，0.271mmol)溶解在meoh(3-5ml)中，并冷却至0℃，除去乙酸酯保护基团。逐滴添加在meoh中的甲醇钠[1m]，直至达到9-10的ph。5min后，移去冰浴，并且搅拌反应30min。完成后，用h+交换树脂(dowex50wx4-100)中和反应。过滤树脂，并且将滤液在真空下浓缩，以提供粗4-叠氮基-2-甲基苯基-α-d-吡喃甘露糖苷，将其直接用于下一步骤。将来自前一步骤的产物(113mg)溶解在thf(2ml)中，并添加3-乙炔基吡啶(86mg，0.83mmol)。逐滴添加溶解在h2o(0.5ml)中的抗坏血酸钠(13.2mg，0.069mmol)，随后逐滴添加溶解在h2o(0.5ml)中的cuso4-5h2o(8.4mg，0.32mmol)并将反应在50℃下搅拌2.5h。完成后，减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(甲醇-dcm梯度洗脱)部分纯化残余物。通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))完成进一步纯化，以给出产物，产率52％。式：c20h22n4o6精确质量：414.15分子量：414.411hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm9.25(s,1h)9.07(d,j＝0.8hz,1h)8.60-8.77(m,2h)7.87(dd,j＝8.0,5.7hz,1h)7.59-7.77(m,2h)7.45(d,j＝8.6hz,1h)5.61(s,1h)4.07-4.12(m,1h)3.92-4.00(m,1h)3.77(br.s，，3h)3.54-3.63(m,1h)2.36(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h22n4o6h+的计算值：415.16，实测值：415.3。实例32-甲基-4-[4-(吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]苯基α-d-吡喃甘露糖苷(3)以17％的产率如下获得：遵循用于使用2-乙炔基吡啶制备2的相同的两步脱保护/点击程序。式：c20h22n4o6精确质量：414.15分子量：414.411hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.99(s,1h)8.59-8.73(m,1h)8.20-8.28(m,1h)8.14(td,j＝7.8,1.6hz,1h)7.74(d,j＝2.3hz,1h)7.68(dd,j＝8.8,2.5hz,1h)7.51-7.60(m,1h)7.45(d,j＝8.6hz,1h)5.62(s,1h)4.08-4.12(m,1h)3.97(dd,j＝9.4,2.7hz,1h)3.69-3.83(m,3h)3.54-3.61(m,1h)2.36(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h22n4ch+的计算值：415.16，实测值：415.3。实例42-甲基-4-[4-(苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-苯基α-d-吡喃甘露糖苷(4)以26％的产率如下获得：遵循用于使用苯乙炔制备2的相同的两步脱保护/点击程序。式：c21h23n3o6精确质量：413.16分子量：413.421hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.80(br.s，，1h)7.91(t,j＝5.7hz,2h)7.70-7.75(m,1h)7.62-7.70(m,1h)7.34-7.51(m,4h)5.60(d,j＝3.9hz,1h)4.10(br.s，，1h)3.94-4.01(m,1h)3.70-3.84(m,3h)3.55-3.63(m,1h)2.36(br.s，，3h)；esi-ms[m+h]+针对c21h23n3o6h+的计算值：414.17，实测值：414.3。实例52-甲基-4-[4-(3-羧苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]苯基α-d-吡喃甘露糖苷(5)以68％的产率如下获得：遵循用于使用3-乙炔基苯甲酸制备2的相同的两步脱保护/点击程序。式：c22h23n3o8精确质量：457.15分子量：457.431hnmr(400mhz,二甲亚砜-d6)δppm9.35(s,1h)8.53(s,1h)8.19(d,j＝7.8hz,1h)7.95(d,j＝7.4hz,1h)7.82(br.s，，1h)7.74(d,j＝8.6hz,1h)7.64(t,j＝7.6hz,1h)7.39(d,j＝9.0hz,1h)5.51(s,1h)3.93(br.s，，1h)3.76(dd,j＝9.0,2.7hz,1h)3.63(d,j＝11.3hz,1h)3.45-3.58(m,2h)3.37-3.44(m,1h)2.30(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h23n3o8h+的计算值：458.16，实测值：458.3。实例64-(2’-氯吡啶-4’-基)-2-甲基苯基α-d-吡喃甘露糖苷(6a)和4-[2’-(2”-氯吡啶-4”-基)-吡啶-4’-基]-2-甲基苯基α-d-吡喃甘露糖苷(6b)使用可替代的铃木偶联方案(brown，r.e.等人，美国专利申请10/545,877)，甘露糖溴化物(101)(150mg，0.29mmol)和可商购的2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶(104mg，0.43mmol)在n2下溶解于无水二噁烷(2.0ml)中。添加h2o(1ml)，随后添加饱和na2co3水溶液(0.9ml)。添加pd(dppf)cl2(10.6mg，0.014mmol)，并将反应烧瓶在高真空下抽空并用n2再加压三次。然后将烧瓶置于预热至100℃的油浴中，并允许搅拌持续16h。然后将反应冷却至室温，并用1nhcl水溶液中和反应，并将溶剂减压蒸发。然后将粗反应残余物重新溶解在meoh(5ml)中，并通过ptle40微米过滤器过滤到反应烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃，并且添加在meoh中1m甲醇钠直至ph达到9-10。5min后，将反应升温至室温并且再搅拌30min。此时，通过lcms鉴定了两种产物，预期产物6a和含有自偶联杂环的甘露糖苷产物6b。分离所得残余物并通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tla))纯化，以给出6a，产率38％，和6b，产率8％。6a：式：c18h20clno6精确质量：381.10分子量：381.811hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.34(d,j＝4.7hz,1h)7.71(s,1h)7.51-7.66(m,3h)7.36(d,j＝8.2hz,1h)5.60(s,1h)4.04-4.10(m,1h)3.92-4.00(m,1h)3.66-3.83(m,3h)3.50-3.59(m,1h)2.32(s,3h)。esi-ms[m+h]+针对c18h20cln06h+的计算值：382.11，实测值：382.3。6b：式：c23h23cln2o6精确质量：458.12分子量：458.891hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.69(d,j＝5.1hz,1h)8.49(d,j＝5.1hz,1h)8.22(s,1h)8.17(d,j＝o.8hz,1h)8.06(dd,j＝5.3,1.4hz,1h)7.64-7.76(m,3h)7.38(d,j＝8.6hz,1h)5.61(s,1h)4.08(br.s,1h)3.97(dd,j＝9.4,3.1hz,1h)3.70-3.81(m,3h)3.54-3.61(m,1h)2.34(s,3h)。esi-ms[m+h]+针对c23h23cln2o6h+的计算值：459.13，实测值：459.3。实例73-甲基-3’-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基α-d-吡喃甘露糖苷(7)在n2下，将先前报道的化合物4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基-1,1’联苯-3-甲酸(30mg，0.077mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)(58mg，0.15mmol)溶解于无水dmf(3ml)中，并将反应在0℃下搅拌10min。添加吗啉(20μl，0.23mmol)和二异丙基乙胺(dipea)(40μl，0.23mmol)，并且使反应逐渐升温至室温，并在室温下搅拌24h。减压蒸发溶剂，并通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化残余物，以给出产物，产率51％。式：c24h29no8精确质量：459.19分子量：459.49。esi-ms[m+h]+针对c24h29no8h+的计算值：460.20，实测值：460.4。实例83-甲基-3’-(哌嗪-1-基羰基)联苯-4-基α-d-吡喃甘露糖苷(8)遵循7的合成中使用的相同方案，从相同的前体4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基-[1,1’联苯]-3-甲酸(50mg，0.128mmol)开始，并且与哌嗪(68.36mg，0.79mmol)偶联进行合成。由于反应缓慢，使用大量过量的哌嗪，并且在室温下将反应时间延长至48h，之后减压蒸发溶剂，并通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化残余物，以给出产物，产率25％。式：c24h30n2o7精确质量：458.21分子量：458.50esi-ms[m+h]+针对c24h30n2o7h+的计算值：459.21，实测值：459.4。实例95-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-n-异丙基-3-吡啶甲酰胺(9)使用与7相同的偶联程序，从24和2-氨基丙烷合成。式：c22h28n2o7精确质量：432.19分子量：432.47esi-ms[m+h]+针对c22h28n2o7h+的计算值：433.20，实测值：433.4。实例10n-(青色素5.5)-4’-(α-d-吡喃甘露糖)-3’-甲基-[1,1’联苯]-3-甲酰胺氯化物(10)遵循7的偶联程序，使用在无水dmf(2ml)中的4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基-[1,1’联苯]-3-甲酸(loc.cit.)(12.4mg，0.032mmol)和hatu(12.2mg，0.032mmol)，随后使用可商购的青色素5.5胺(lumiprobe，#70c0)(20mg，0.027mmol)和dipea(28μl，0.16mmol)制备23，以给出产物，产率69％。式：c66h77n4o8+精确质量：1053.57分子量：1054.34esi-ms[m]+针对c66h77n4o8+的计算值：1053.57，实测值：1053.9。实例115-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-3-吡啶羧酸甲酯(11)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的5-溴-3-吡啶羧酸甲酯通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下2h)进行反应，以给出产物，产率34％。式：c20h23no8精确质量：405.14分子量：405.401hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm9.01(d,j＝2.0hz,1h)8.94(d,j＝2.3hz,1h)8.52(t,j＝2.2hz,1h)7.46-7.53(m,2h)7.35(d,j＝8.2hz,1h)5.56(s,1h)4.03-4.07(m,1h)3.96(s,3h)3.91-3.95(m,1h)3.67-3.79(m,3h)3.52-3.58(m,1h)2.31(s,3h)。esi-ms[m+h]+针对c20h23no8h+的计算值：406.15，实测值：406.3。实例123-甲基-5-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)3’-甲基苯基]-1h-吲唑(12)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的5-溴-3-甲基-1h-吲唑通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下2h)进行反应，以给出产物，产率41％。式：c21h24n2o6精确质量：400.16分子量：400.431hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.85(s,1h)7.65(d,j＝8.6hz,1h)7.41-7.52(m,3h)7.29(d,j＝8.6hz,1h)5.54(s,1h)4.08(br.s，，1h)3.98(dd,j＝9.4,3.1hz,1h)3.71-3.82(m,3h)3.60-3.66(m,1h)2.60(s,3h)2.32(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c21h24n2o6h+的计算值：401.17，实测值：401.3。实例135-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-1h-吲唑-3-胺(13)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的5-溴-1h-吲唑-3-胺通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下2h)进行反应，以给出产物，产率4％。式：c20h23n3o6精确质量：401.16分子量：401.411hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.07-8.09(m,1h)7.86(dd,j＝9.0,1.6hz,1h)7.42-7.48(m,3h)7.31(d,j＝8.6hz,1h)5.55(d,j＝1.6hz,1h)4.07-4.09(m,1h)3.97(dd,j＝9.4,3.5hz,1h)3.71-3.82(m,3h)3.58-3.64(m,1h)2.32(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h23n3o6h+的计算值：402.17，实测值：402.4。实例147-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉-1-胺(14)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的7-溴异喹啉-1-胺通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下2h)进行反应，以给出产物，产率36％。式：c22h24n2o6精确质量：412.16分子量：412.441hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.64(s,1h)8.21(d,j＝8.6hz,1h)7.93(d,j＝8.6hz,1h)7.64(s,1h)7.59(d,j＝8.6hz,1h)7.52(d,j＝7.0hz,1h)7.36(d,j＝8.2hz,1h)7.21(d,j＝6.7hz,1h)5.60(s,1h)4.10(br.s，，1h)3.98(dd,j＝9.4,3.1hz,1h)3.72-3.83(m,3h)3.57-3.64(m,1h)2.34(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h24n2o6h+的计算值：413.17，实测值：413.4。实例155-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉(15)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的5-溴异喹啉通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下3h)进行反应，以给出产物，产率39％。式：c22h23no6精确质量：397.15分子量：397.421hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm9.75(s,1h)8.50(d,j＝7.0hz,1h)8.45(d,j＝8.2hz,1h)8.32(d,j＝6.7hz,1h)8.09-8.14(m,1h)8.02-8.08(m,1h)7.44(d,j＝8.2hz,1h)7.30-7.37(m,2h)5.63(d,j＝1.6hz,1h)4.09-4.12(m,1h)3.99(dd,j＝9.4,3.5hz,1h)3.71-3.85(m,3h)3.59-3.65(m,1h)2.35(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h23no6h+的计算值：398.16，实测值：398.4。实例165-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-1(2h)-异喹啉(16)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的5-溴-1(2h)-异喹啉通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下2h)进行反应，以给出产物，产率10％。式：c22h23no7精确质量：413.15分子量：413.421hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.32(d,j＝7.8hz,1h)7.58-7.64(m,1h)7.50-7.57(m,1h)7.34(d,j＝8.2hz,1h)7.15-7.22(m,2h)7.12(d,j＝7.0hz,1h)6.63(d,j＝7.4hz,1h)5.59(s,1h)4.10(br.s.,1h)3.96-4.02(m,1h)3.72-3.85(m,3h)3.61-3.68(m,1h)2.31(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h23no7h+的计算值：414.16，实测值：414.4。实例175-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉-1-胺(17)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的5-溴异喹啉-1-胺通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下2h)进行反应，以给出产物，产率30％。式：c22h24n2o6精确质量：412.16分子量：412.441hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.39-8.46(m,1h)7.84(dd,j＝19.2,7.0hz,2h)7.49-7.55(m,1h)7.36-7.43(m,1h)7.11-7.27(m,3h)5.63(d,j＝4.3hz,1h)4.14(br.s，，1h)3.98-4.06(m,1h)3.74-3.88(m,3h)3.60-3.71(m,1h)2.33(d,j＝5.5hz,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h24n2o6h+的计算值：413.17，实测值：413.4。实例183-甲基-3’-(2h-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基α-d-吡喃甘露糖苷(18)甘露糖溴化物(101)和可商购的b-[3-(2h-四唑-5-基)苯基]硼酸通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h，随后在100℃下1h)，然后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下30min)进行反应，以给出产物，产率3％。式：c20h22n4o6精确质量：414.15分子量：414.411hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.25(s,1h)7.95(d,j＝7.8hz,1h)7.80(d,j＝7.8hz,1h)7.60-7.65(m,1h)7.46-7.54(m,2h)7.33(d,j＝8.2hz,1h)5.57(s,1h)4.07-4.10(m,1h)3.98(dd,j＝9.2,2.9hz,1h)3.70-3.82(m,3h)3.57-3.64(m,1h)2.33(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h22n4o6h+的计算值：415.16，实测值：415.3,(829.62m+h)。实例191,2,3,4-四氢-5-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉(19)将5-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉(han,z.等人，j.med.chem.[药物化学杂志]2012,55(8),3945-3959.)(10mg，0.052mmol)溶解在meoh(3ml)中，并且添加10％wt.pd/c(10mg)。然后将反应物在1个大气压的h2下搅拌5h，随后过滤反应物，并将滤液在真空下浓缩，以给出作为主要产物的19。通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化所得残余物，以给出15，产率42％。式：c21h25no6精确质量：387.17分子量：387.43esi-ms[m+h]+针对c21h25no6h+的计算值：388.18，实测值：388.4。实例20l,2,3,4-四氢-5-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-n-甲基异喹啉(20)将5-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉(han,z.等人，j.med.chem.[药物化学杂志]2012,55(8),3945-3959.)(10mg，0.052mmol)溶解在meoh(3ml)中，并且添加10％wt.pd/c(10mg)。然后将反应物在1个大气压的h2下搅拌48h，随后过滤反应物，并将滤液在真空下浓缩，给出作为主要产物的标题化合物。通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化所得残余物，以给出产物，产率42％。式：c22h27no6精确质量：401.18分子量：401.45esi-ms[m+h]+针对c22h27no6h+的计算值：402.19，实测值：402.4。实例213,4-二氢-7-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-1(2h)-异-喹啉酮(21)将7-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-异喹啉-1-酮(han,z.等人，j.med.chem.[药物化学杂志]2012,55(8),3945-3959.)(30mg，0.073mmol)溶解在meoh(3ml)中，并且添加10％wt.pd/c(30mg)。然后将反应物在1个大气压的h2下搅拌16h，随后过滤反应物，并将滤液在真空下浓缩。通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化所得残余物，以给出产物，产率99％。式：c22h25no7精确质量：415.16分子量：415.441hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.14(s,1h)7.70(d,j＝7.8hz,1h)7.40-7.47(m,2h)7.31(dd,j＝19.4,8.0hz,2h)5.55(s,1h)4.08(br.s，，1h)3.97(d,j＝9.4hz,1h)3.72-3.81(m,3h)3.57-3.65(m,1h)3.49-3.55(m,2h)2.96-3.03(m,2h)2.30(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h25no7h+的计算值：416.17，实测值：416.4,(831.62m+1)。实例22n3-(青色素5.5)-4’-(α-d-吡喃甘露糖)-n5,3’-二甲基-[1,1’联苯]-3,5-二甲酰胺氯化物(22)向含有etoh(5ml)的烧瓶中溶解可商购的5-溴-1,3-苯二羧酸1,3-二甲酯(300mg，1.10mmol)。menh2(33％wt.于etoh中；0.132ml，1.10mmol)，并允许反应物在室温下搅拌16h。完成后，蒸发反应内容物，并且取出粗苯甲酰胺中间体(220mg，0.80mmol)，并通过标准铃木方案与硼酸酯102(225mg，0.40mmol)反应，以给出中间体4’-(α-d-吡喃甘露糖)-n,3’-二甲基-5-[(甲基氨基)羰基]-[1,1’联苯]-3-甲酸甲酯(160mg，0.254mmol)。然后通过将残余物溶解在甲醇(2ml)和thf(2ml)中并添加1mnaoh(2ml)并在室温下搅拌过夜来进行皂化。然后用1mhcl饱和水溶液中和所得的羧酸，并在真空下浓缩。一旦干燥，就遵循7的合成中详述的相同偶联程序和试剂比率将粗羧酸与青色素5.5胺(211mg，0.279mmol)偶联，以给出产物，总产率为3％(从5-溴-1,3-苯二羧酸1,3-二甲酯开始)式：c68h80n5o9+精确质量：1110.60分子量：1111.39esi-ms[m]+针对c68h80n5o9+的计算值：1110.60，实测值：1110.8。实例234’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基-5-[(甲基氨基)羰基]-[1,1’联苯]-3-甲酸(23)向含有etoh(5ml)的烧瓶中溶解可商购的5-溴-1,3-苯二羧酸1,3-二甲酯(300mg，1.10mmol)。menh2(33％wt.于etoh中；0.132ml，1.10mmol)，并允许反应物在室温下搅拌16h。完成后，蒸发反应内容物，并产生作为n-甲基5-溴-3-甲酯基-苯甲酰胺和n-甲基5-溴-3-乙氧甲酰-苯甲酰胺的混合物(220mg，0.80mmol)的粗苯甲酰胺中间体。通过标准铃木方案使混合物与硼酸酯102(225mg，0.40mmol)反应，以给出中间体4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基-5-[(甲基氨基)羰基]-[1,1’联苯]-3-甲酸甲酯(160mg，0.254mmol)。然后通过将残余物溶解在甲醇(2ml)和thf(2ml)中并添加1mnaoh(2ml)并在室温下搅拌过夜来进行皂化。然后用1mhcl饱和水溶液中和所得的羧酸，并在真空下浓缩，以给出标题产物。1hnmr(400mhz,二甲亚砜-d6)δppm8.68-8.74(m,1h)8.35(s,1h)8.29(s,1h)8.25(s,1h)7.59(s,1h)7.55(d,j＝8.6hz,1h)7.29(d,j＝8.6hz,1h)5.47(s,1h)5.04(d,j＝3.5hz,1h)4.84(d,j＝5.1hz,1h)4.75(br.s，，1h)4.45(t,j＝5.7hz,1h)3.90(br.s.,1h)3.72-3.78(m,1h)3.58-3.65(m,1h)3.44-3.57(m,2h)3.37-3.44(m,2h)2.83(d,j＝4.7hz,3h)2.28(s,3h)，esi-ms[m+na]+针对c22h25no9的计算值：448.16，实测值：448.3。式：c22h25no9精确质量：447.15，分子量：447.44，实例245-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-3-吡啶羧酸(24)将11(15mg，0.037mmol)溶解于meoh(2ml)，随后添加0.2mnaoh水溶液(2ml)。将反应物搅拌3小时，并且然后用h+交换树脂(dowex50wx4-100)中和。通过过滤除去树脂，并将滤液在真空下浓缩。冻干所得化合物，以给出纯化合物，产率18％。式：c19h21no8精确质量：391.13分子量：391.371hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.97-9.07(m,1h)8.85-8.93(m,1h)8.50-8.57(m,1h)7.47-7.56(m,2h)7.37(d,j＝8.2hz,1h)5.58(s,1h)4.05-4.09(m,1h)3.94-3.99(m,1h)3.72-3.80(m,3h)3.50-3.61(m,1h)2.33(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c19h21no8h+的计算值：392.13，实测值：392.3。实例256-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(25)甘露糖基硼酸酯(102)和可商购的3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩甲酸甲酯通过标准铃木偶联程序(在80℃下1.5h)反应。接下来，将粗材料溶解于menh2(33％wt.于etoh中；5ml)中，并允许反应物在室温下搅拌16h。完成后，蒸发反应内容物，并且分离并通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化粗材料，以给出标题化合物25，产率15％。式：c19h20n2o8s精确质量：436.09分子量：436.441hnmr(400mhz,二甲亚砜-d6)δppm11.61(s,1h)11.17(s,1h)7.58(s,1h)7.53(d,j＝8.6hz,1h)7.24(d,j＝8.6hz,1h)7.09(s,1h)5.48(s,1h)5.06(d,j＝4.3hz,1h)4.83(d,j＝5.9hz,1h)4.76(d,j＝5.9hz,1h)4.42(t,j＝5.9hz,1h)3.85-3.90(m,1h)3.68-3.75(m,1h)3.56-3.62(m,1h)3.42-3.55(m,3h)2.23(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c19h20n2o8sh+的计算值：437.10，实测值：437.3。实例262-异丙基-7-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-1(2h)-异喹啉酮遵循方案ivb，甘露糖溴化物(101)和2-异丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2h)-酮通过标准铃木偶联程序(80℃下40min)反应，随后首先通过乙酸脱保护方案(在室温下1h)，并且然后使用制备型hplc纯化，条件为：柱：xbridgeshieldprepc18obd柱19×150mm,5μm；流动相a：水与0.05％碳酸氢铵，流动相b：乙腈；流速：20ml/min；梯度：13min内5％b至45％b；254nm，rt：12.5min，以提供呈白色固体的标题化合物(44.0mg，两步25％)。c25h29no7精确质量：455.19分子量：455.50。1hnmr(400mhz,cd3od)5:8.52(d,j＝1.2hz,1h),7.95(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.67(d,j＝7.6hz,1h),7.54-7.51(m,2h),7.44(d,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),6.77(d,7＝7.6hz,1h),5.57(d,j＝1.2hz,1h),5.40-5.30(m,1h),4.09-4.08(m,1h),3.98(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),3.81-3.72(m,3h),3.63-3.58(m,1h),2.33(s,3h),1.43(d,j＝6.8hz,6h)。esi-ms[m+h]+针对(c25h29no7h+)的计算值：456.20，实测值：456.10。实例272-异丙基-3,4-二氢-7-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-甲基苯基]-1(2h)-异喹啉酮遵循方案iva，硼酸酯102和7-溴-2-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮通过标准铃木偶联程序(80℃下40min)反应，随后首先通过乙酸脱保护方案(在室温下2h)，并且然后使用制备型hplc纯化，条件为：柱：xbridgeprepc18obd柱，5μm,19×250mm；流动相a：水与0.05％碳酸氢铵，流动相b：乙腈；流速：20ml/min；梯度：8min内25％b至36％b；254nm；rt：6.62min，以提供呈白色固体的标题化合物(33.0mg，两步27％)。式：c25h31no7精确质量：457.21分子量：457.52。分析数据：1hnmr(300mhz,cd3od)5:8.14(d,j＝1.8hz,1h),7.68(dd,j＝7.4hz,2.1hz,1h),7.45-7.41(m,2h),7.33-7.28(m,2h),5.54(d,j＝1.5hz,1h),5.05-4.96(m,1h),4.08-4.06(m,1h),3.97(dd,j＝9.3hz,3.3hz,1h),3.81-3.70(m,3h),3.63-3.57(m,1h),3.53(t,j＝6.3hz,2h),2.99(t,j＝6.3hz,2h),2.30(s,3h),1.25(d,j＝6.6hz,6h)。esi-ms[m+h]+针对(c25h31no7h+)的计算值：458.22，实测值：458.10。实例282-甲基-4-[4-(2-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]苯基α-d-吡喃甘露糖苷用于制造实例2的两步脱保护/点击程序随后是第二步的改进版，通过将来自第一步的粗4-叠氮-2-甲基苯基-α-d-吡喃甘露糖苷用2-乙炔基苯胺溶解在(2:1，v/v)thf/dmf中(3ml)并搅拌24h。完成后，添加nh4cl饱和水溶液，并将反应搅拌1h。减压蒸发溶剂，并将残余物用dcm/己烷(9:1，v/v)研磨。通过hplc(c18，15*150mm柱；洗脱液：乙腈/水(0.05％tfa))纯化残余固体，以给出标题产物，产率11％。式：c21h24n4o6精确质量：428.17分子量：428.451hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.78-8.93(m,1h),7.75(d,j＝5.0hz,1h),7.51-7.68(m,2h),7.26-7.43(m,2h),7.10(br.s，，2h),5.51(s,1h),4.00(br.s，，1h),3.87(dd,j＝9.4,3.2hz,1h),3.57-3.75(m,3h),3.42-3.52(m,1h),2.14-2.36(m,3h)；esi-ms[m+h]+针对c21h24n4o6h+的计算值：429.18，实测值：429.3。实例292-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]硝基苯以37％的产率遵如下获得：循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用2-硝基苯酚并使用改良体积的dmf(1.0ml)。式：c19h20n2o11准确质量：452.11分子量：452.371hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.00(d,j＝8.2hz,1h),7.96(s,1h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.26-7.33(m,1h),7.12(s,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),5.62(s,1h),4.07-4.11(m,1h),3.92(dd,j＝9.6,3.3hz,1h),3.68-3.84(m,3h),3.54(td,j＝6.3,2.7hz,1h),2.30(s,3h)；esi-ms[m+na]+针对c19h20n2o11na+的计算值：475.10，实测值：475.2。实例30n-(2-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]苯基)乙酰胺以40％的产率如下获得：遵循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用2-对乙酰氨基酚并使用改良体积的dmf(1.0ml)以及25℃的反应温度。式：c21h24n2o10精确质量：464.14分子量：464.431hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.83(d,j＝9.8hz,1h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),7.26(t,j＝7.8hz,1h),7.17(d,j＝7.8hz,1h),7.03(d,j＝7.8hz,1h),6.89(t,j＝7.4hz,1h),5.55-5.65(m,1h),4.05(d,j＝10.6hz,1h),3.85-3.95(m,1h),3.63-3.84(m,3h),3.42-3.58(m,1h),2.20(s,3h),1.97(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c21h24n2o10h+的计算值：465.15，实测值：465.3。实例31n-(3-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]苯基)乙酰胺以45％的产率如下获得：遵循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用3-对乙酰氨基酚并使用改良体积的dmf(1.0ml)以及25℃的反应温度。式：c21h24n2o10精确质量：464.14分子量：464.431hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.87(s,1h),7.20-7.32(m,3h),7.03(s,1h),6.67(d,j＝7.0hz,1h),5.58(s,1h),4.08(d,j＝1.6hz,1h),3.92(dd,j＝9.4,3.5hz,1h),3.68-3.85(m,3h),3.51-3.60(m,1h),2.27(s,3h),2.09(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c21h24n2o10h+的计算值：465.15，实测值：465.2。实例324-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]苄腈以71％的产率如下获得：遵循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用4-羟基苄腈并使用改良体积的dmf(1.0ml)以及25℃持续延长的反应时间24h，随后在40℃下持续24h。式：c20h20n2o9精确质量：432.12分子量：432.391hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.95(s,1h),7.70(d,j＝9.0hz,2h),7.18(s,1h),7.04(d,j＝9.0hz,2h),5.63(s,1h),4.07-4.12(m,1h),3.93(dd,j＝9.6,3.3hz,1h),3.69-3.84(m,3h),3.54(td,j＝6.3,2.7hz,1h),2.32(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h20n2o9h+的计算值：433.12，实测值：433.2。实例33n-(4-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]苯基)乙酰胺以45％的产率如下获得：遵循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用4-对乙酰氨基酚并使用改良体积的dmf(1.0ml)以及25℃的反应温度。式：c21h24n2o10精确质量：464.14分子量：464.431hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.75(s,1h),7.42(d,j＝8.6hz,2h),6.79-6.88(m,3h),5.47(s,1h),3.98(br.s，，1h),3.81(dd,j＝9.4,3.5hz,1h),3.59-3.74(m,3h),3.41-3.48(m,1h),2.15(s,3h),2.01(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c21h24n2o10h+的计算值：465.15，实测值：465.3。实例347-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]异喹啉以37％的产率如下获得：遵循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用7-羟基异喹啉并使用改良体积的dmf(1.0ml)以及25℃的反应温度。式：c22h22n2o9精确质量：458.13分子量：458.421hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm9.39(s,1h),8.38(d,j＝6.3hz,1h),8.28(d,j＝6.7hz,1h),8.20(d,j＝9.0hz,1h),7.92(s,1h),7.86(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h),7.21(s,1h),5.57(s,1h),4.01-4.05(m,1h),3.86(dd,j＝9.6,3.3hz,1h),3.61-3.78(m,3h),3.47(td,j＝6.3,2.7hz,1h),2.26(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h22n2o9h+的计算值：459.14，实测值：459.3。实例352-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]苄腈以40％的产率如下获得：类似于用于制备实例1的两步snar/脱保护程序，使用2-羟基苄腈并使用改良体积的dmf(1.0ml)和25℃持续延长的反应时间24h，随后在40℃下持续24h，然后再添加2当量的2-羟基苄腈和0.5当量的cs2co3，并将反应在40℃下再搅拌48h。式：c20h20n2o9精确质量：432.12分子量：432.391hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.56(t,j＝8.0hz,1h),7.19-7.26(m,2h),6.81(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),5.64(s,1h),4.11(d,j＝2.0hz,1h),3.90-3.99(m,1h),3.69-3.85(m,3h),3.55(td,j＝6.4,2.9hz,1h),2.33(d,j＝1.6hz,3h)；esi-ms[m+h]+针对c20h20n2o9h+的计算值：433.12，实测值：433.2。实例367-[4-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-5-甲基-2-硝基苯氧基]喹啉以40％的产率如下获得：遵循用于制备实例1的相同的两步骤snar/脱保护程序，使用7-羟基喹啉并使用改良体积的dmf(1.0ml)以及25℃的反应温度。式：c22h22n2o9精确质量：458.13分子量：458.421hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.94-9.05(m,2h),8.30(d,j＝9.0hz,1h),8.03(s,1h),7.85(dd,j＝7.8,5.5hz,1h),7.68(dd,j＝9.2,1.8hz,1h),7.32-7.40(m,2h),5.68(s,1h),4.10-4.17(m,1h),3.95(dd,j＝9.4,3.1hz,1h),3.70-3.85(m,3h),3.56(dd,j＝8.8,6.5hz,1h),2.36(s,3h)；esi-ms[m+h]+针对c22h22n2o9h+的计算值：459.14，实测值：459.2。实例373-氯-4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基α-d-吡喃甘露糖苷制备的4-溴-2-氯苯基2,3,4,6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃甘露糖苷(108)和可商购的4-甲基磺酰基苯基硼酸通过标准的铃木偶联程序(在80℃下1.5h)，随后通过乙酸酯脱保护方案(在室温下24h)进行反应，以给出产物，产率76％。式：c19h21clo8s精确质量：444.06分子量：444.88。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.91(d,j＝8.6hz,2h),7.75(d,j＝8.2hz,2h),7.67(d,j＝2.3hz,1h),7.52(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.39(d,j＝8.6hz,1h),5.53(d,j＝1.2hz,1h),4.02(d,j＝2.0hz,1h),3.91(dd,j＝9.4,3.5hz,1h),3.59-3.72(m,3h),3.50-3.57(m,1h),3.05(s,3h)；esi-ms[m+na]+针对c19h21clo8sna+的计算值：467.05，实测值：467.2。实例387-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’,5’-二甲基苯基]-1(2h)-异喹啉酮通过铃木偶联/乙酸酯脱保护程序合成，如下详述。(2r,3r,4s,5s,6r)-2-(乙酰羟甲基酯)-6-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)-四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸盐：在0℃下向甘露糖五乙酸酯和4-溴-2,6-二甲基苯酚(4.6g，23.1mmol)在ch2cl2(60ml)中的溶液中逐滴添加bf3-oet2(47wt％，6ml)。将所得混合物在50℃下搅拌3小时，并且然后冷却至室温并倒入冰水(100ml)中。将混合物用ch2cl2(100ml×3)提取，并将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用在石油醚中的etoac(0-50％)洗脱，以提供呈浅红色固体的标题化合物(1.0g，产率25％)。esi-ms[m+na+]针对(c22h27bro10na+)的计算值：554.07，实测值：554.10。(2r,3r,4s,5s,6r)-2-(乙酰羟甲基酯)-6-(2,6-二甲基-4-(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-7-基)苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸盐在室温下，向来自前一步骤的产物(200mg，0.38mmol)在二噁烷/水(10ml/2ml)中的溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2h)-酮(112.3mg，0.41mmol)、cs2co3(371.4mg，1.14mmol)和pd(pph3)4(21.4mg，0.02mmol)。将所得混合物用n2吹扫并在80℃下搅拌40min。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用在ch2cl2中的meoh(0-20％)洗脱，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(200mg，含有脱ac化合物)。esi-ms[m+h]+针对(c31h33no11h+)的计算值：596.21，实测值：596.20。7-[4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’,5’-二甲基苯基]-1(2h)-异喹啉酮来自前一步骤的产物(200mg)溶解在meoh(10ml)，并冷却至0℃。逐滴添加在meoh中的naome(1m)，直至达到9-10的ph。将反应混合物在该温度下搅拌5min，并且然后在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(0.2ml)淬灭并在真空下浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridgeprepc18obd柱,5um,19*150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：15min内15％b至25％b；254nm；rt：14.78min]纯化残余物，以提供呈白色固体的产物(25.4mg，两步16％)。式：c23h25no7精确质量：427.16分子量：427.45。分析数据：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)58.49(d,j＝1.2hz,1h),7.96(dd,j＝8.4hz,1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.4,1h),7.39(s,2h),7.17(d,j＝7.2hz,1h),6.69(d,j＝6.8hz,1h),5.08(d,j＝1.2hz,1h),4.29-4.27(m,1h),4.10-4.05(m,1h),3.99(dd,j＝5.6hz,3.2hz,1h),3.90-3.77(m,3h),2.40(s,6h)。esi-ms[m+h]+针对(c23h25no7h+)的计算值：428.17，实测值：428.30。实例394’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-氰基-n-甲基-1,1’联苯-3-甲酰胺(2r,3r,4s,5s,6r)-2-(乙酰羟甲基酯)-6-(4-溴-2-氰基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸盐在0℃下，在氮气氛下，向(2r,3s,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2h-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(2.0g，5.13mmol)和5-溴-2-羟基苄腈(1.12g，6.16mmol)于ch2cl2(10ml)中的溶液中添加在et2o中的bf3(2ml，41％-47wt％)。将所得混合物在35℃下搅拌2h。完成后，将反应用水淬灭，用ch2cl2(25ml×3)提取，将有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用在石油醚中的乙酸乙酯(0-25％)洗脱，以提供呈黄色油状的标题化合物(1.8g，78％)。esi-ms[m+nh4]+针对(c21h22brno10nh4+)的计算值：545.08，实测值：545.00,546.95。(2r,3r,4s,5s,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((3-氰基-3’-(甲基氨基甲酰基)-[1,1’-二苯基]-4-基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯在80℃下，在n2下，将(2r,3r,4s,5s,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-溴-2-氰基苯氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(400mg，0.76mmol)、n-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(240mg，0.91mmol)、碳酸铯(742mg，2.28mmol)和pd(pph4)4(44mg，0.038mmol)于二噁烷/水(5ml/1ml)中的混合物搅拌1.5h。完成后，将该反应在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用在二氯甲烷溶液中的甲醇(0-20％)洗脱，以提供呈浅棕色固体的标题产物(140mg，粗品，含有脱ac化合物)。esi-ms[m+nh4]+针对(c29h30n2o11nh4+)的计算值：600.22，实测值：600.10。4’-(α-d-吡喃甘露糖基氧基)-3’-氰基-n-甲基-1,1’联苯-3-甲酰胺将上述获得的(2r,3r,4s,5s,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((3-氰基-3’-(甲基羰基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸(140mg，粗品)溶解于甲醇(4ml)中并在0℃下向该溶液中逐滴添加在ch3oh(0.02n)中的naoch3直至ph达到9-10。将反应混合物在25℃下搅拌1h，并且然后用水(4滴)淬灭并减压浓缩。通过制备型hplc[柱：xbridgeprepc18柱30×150mm,5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内5％b至40％b；220nm；rt：5.4min]纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(35mg，两步11％)。式：c21h22n2o7精确质量：414.14分子量：414.41。分析数据：1hnmr(300mhz,甲醇-d4)58.05(t,j＝1.5hz,1h),7.99-7.92(m,2h),7.83-7.77(m,2h),7.60-7.53(m,2h),5.72(d,j＝1.8hz,1h),4.13(dd,j＝3.3hz,1.8hz,1h),4.01(dd,j＝9.6hz,3.3hz,1h),3.83-3.69(m,3h),3.63-3.57(m,1h),2.95(s,3h)。esi-ms[m+h]+针对(c21h22n2o7h+)的计算值：415.15，实测值：415.05。生物活性测定实例1-39中的化合物作为fimh抑制剂的活性在以下一个或多个测定中说明。预计尚未测试的上述列出的其他化合物也在这个或这些测定中具有活性。hai测定血凝抑制(hai)测定用uti89细菌和豚鼠红细胞进行，如先前所描述(s.j.hultgren、w.r.schwan、a.j.schaeffer、j.l.duncaninfect.immun.[感染免疫]1986,54,613-620)。结果列于表1中。未列出的化合物未经测试。表1.生物膜测定生物膜抑制测定用uti89细菌进行，如先前所描述(l.cegelski、j.s.pinkner、n.d.hammer、c.k.cusumano、c.s.hung、e.chorell、v.aberg、j.n.walker、p.c.seed、f.almqvist、m.r.chapman、s.j.hultgrennaturechem.biol.[自然化学生物学]2009,5,913-919)。结果列于表2中。未列出的化合物未经测试。表2.差示扫描荧光测定法(dsf)在不存在或存在甘露糖苷(100μm)的情况下，将纯化的fimhl(10μm)与5xsyproorange在50μl在20mmhepesph7.5，150mmnacl(hbs)和0.4％dmso中缓冲的反应混合物中组合。通过使反应混合物在23℃下孵育30min来建立结合平衡。然后将这些反应混合物置于96孔透明底部pcr板中，并经受20℃-90℃的熔融曲线，以0.5℃增量15秒进行，每个随后在bio-radcfx96热循环仪(伯乐公司，赫库斯，加利福尼亚州)荧光读取“hex”通道。将熔化曲线使用graphpadprism6(圣地亚哥，加利福尼亚州)拟合到玻尔兹曼方程(y＝a2+(a1-a2)/(1+exp((x-xo)/dx))，其中xo是tm)以确定熔化温度(tm)。熔化温度表示为两个生物重复的平均值和标准误差，每个生物重复由三个技术重复组成。结果显示在表3中。未列出的化合物未经测试。表3.实例#dsf熔化温度(℃)274.4474.11475.12175.0体内测定动物感染细菌在1型菌毛诱导条件(2×24小时在37℃下静态地在lb中)下生长。收获细菌并重悬至0.5在pbs中的a600(600nm处吸光度)。通过吸入异氟烷麻醉8周龄的c3h/hen(harlan)雌性小鼠，并经具有50μl细菌悬浮液的尿道内置管感染，得到1×107至2×107接种物。感染后6小时，在麻醉下通过颈脱位法处死小鼠，并立即收获膀胱并如下所述进行处理。慢性感染(如在cusumano、c.k.等人，scitranslmed[科学转化医学]，2011,3中所描述的)用uti89感染小鼠，并使感染持续2周。在感染后12天，收集尿液并滴定以确定哪些小鼠慢性感染(尿滴度>106)。在感染后2周，用甘露糖苷实例15(50mg/kg)口服治疗慢性感染的小鼠。处理后6小时，杀死小鼠并无菌取出膀胱并在1mlpbs中匀浆，连续稀释，并将它们铺在lb琼脂平板上。在37℃生长16小时后计算cfu，以确定组织滴度。药代动力学分析对于口服给药，将100μl甘露糖苷实例15在10％环糊精中的溶液[10mg/ml(50mg/kg)]用管饲针接种到小鼠胃中。在处理后30min和1、3、6、8和12小时收集尿液，参见图1。将等体积的10μm内标a-甲基-4’-((2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲酰胺添加至尿液。通过加载到c18柱(100mg，waters)上，用30％甲醇洗涤，并用60％甲醇洗脱从尿液中提取甘露糖苷。使用absciexapi-4000qtrap(应用生物系统公司(absciex)，福斯特，加利福尼亚州)分析真空浓缩的洗脱液，其中较低加热毛细管温度为190℃和梯度如下：溶剂b(在0.1％甲酸中的80％乙腈)在5％下保持恒定5min，在45min时保持增加至44％b，然后在65min时增加至95％b。选择反应监测(srm)模式定量用30％的碰撞气体能量进行以下ms/ms转换[前体质量/电荷比(m/z)/产物m/z]：实例15：397/235，参见图2；通过与校准曲线比较实现绝对定量。通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作不同变化和变更，以使它适应不同用途和条件。当前第1页12