本申请要求于2016年5月10日提交的美国申请号62/334,395的优先权权益，其出于所有目的而通过引用并入本文。本发明提供了结合e3泛素连接酶(通常通过cereblon)的杂环化合物(“降解决定子”)，其可原样使用或连接至针对用于治疗目的的经选择靶蛋白的靶向配体，本发明还提供了其使用方法和组合物以及它们的制备方法。
背景技术：
：：蛋白质降解是一种高度受调和必需的维持细胞稳态的进程。通过泛素-蛋白酶体途径(upp)实现对受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。upp实际上是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、dna转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。多个泛素分子通过e3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。有超过600种e3泛素连接酶促进不同蛋白质的体内泛素化，其可分为四个家族：hect结构域e3、u-boxe3、单体ringe3和多亚基e3。一般性参见li等人(plosone，2008，3，1487)，标题为“genome-wideandfunctionalannotationofhumane3ubiquitinligasesidentifiesmulan，amitochondriale3thatregulatestheorganelle’sdynamicsandsignaling.”；berndsen等人(nat.struct.mol.biol.，2014，21，301-307)，标题为“newinsightsintoubiquitine3ligasemechanism”；deshaies等人(ann.rev.biochem.，2009，78，399-434)，标题为“ringdomaine3ubiquitinligases.”；spratt等人(biochem.2014，458，421-437)，标题为“rbre3ubiquitinligases：newstructures，newinsights，newquestions.”；和wang等人(nat.rev.cancer.，2014，14，233-347)，标题为“rolesoff-boxproteinsincancer”。1995年，gosink等人(proc.natl.acad.sci.usa1995，92，9117-9121)在标题为″redirectingthespecificityofubiquitinationbymodifyingubiquitin-conjugatingenzymes″的出版物中提供了工程化肽可以选择性地指导细胞内蛋白质的泛素化的体外概念验证。nawaz等人(proc.natl.acad.sci.u.s.a.1999，96，1858-1862)的标题为″proteasome-dependentdegradationofthehumanestrogenreceptor″的出版物描述了利用泛素-蛋白酶体途径的er降解。proteinex，inc.于1999年2月提交了作为美国专利6,306,663公布的专利申请，其请求保护产生用于激活靶蛋白泛素化的化合物的方法，其包括共价连接能够经由泛素化识别元件与靶蛋白特异性结合的靶蛋白结合元件。proteinex描述该发明可用于控制真核生物中的蛋白质水平。虽然‘663专利可能是基于第一个专利申请来描述如何操纵upp系统以降解体内的所选蛋白的高级概念，但该专利未提供足够的细节以允许技术人员容易地构建所提出化合物的范围。例如，对于泛素化识别元件，技术人员尤其被告知使用标准方法进行药物发现并筛选将与结合酶结合的适当的小分子。proteinex还强调使用肽作为泛素化识别元件，这可能给口服药物施用造成显著困难。从那时起，利用泛素-蛋白酶体途径进行治疗干预已引起科学界的极大兴趣。来自哈佛医学院的zhou等人(mol.cell2000，6，751-756)在标题为″harnessingtheubiquitinationmachinerytotargetthedegradationofspecificcellularproteins″的出版物中描述了一种能够在哺乳动物和酵母细胞中指导泛素化的工程化受体。继20世纪90年代中后期这些早期出版物及其他出版物之后，craigcrews及其同事(耶鲁大学)也认识到能够结合靶蛋白和泛素连接酶的分子可能导致靶蛋白被降解。他们对这样的化合物的首次描述在deshaies等人于2000年9月提交并于2006年5月授权的，标题为“proteolysistargetingchimericpharmaceutical”的美国专利7,041,298中提供，其描述了由与能够结合f-box蛋白β-trcp的肽连接的map-ap-2的小分子结合剂组成的“protac”。‘298专利中的信息也呈现在sakamoto等人(proc.natl.acad.sci.usa2001，98，8554-8559)的标题为″protacs：chimericmoleculesthattargetproteinstotheskp1-cullin-fboxcomplexforubiquitinationanddegradation″的相应出版物中。sakamoto等人(mol.cell.proteomics2003，2，1350-1358)的标题为″developmentofprotacstotargetcancer-promotingproteinsforubiquitinationanddegradation″的出版物描述了一种类似的protac(protac2)，其降解雌激素和雄激素受体而不降解map-ap-2。成功用小分子靶向的第一个e3连接酶是mdm2，其泛素化肿瘤抑制因子p53。靶向配体是vassilev等人(science2004，303，844-848)在标题为″invivoactivationofthep53pathwaybysmall-moleculeantagonistsofmdm2″中鉴定的hdm2/mdm2抑制剂。2004年(schneekloth等人(j.am.chem.soc.2004，126，3748-3754)，标题为″chemicalgeneticcontrolofproteinlevels：selectiveinvivotargeteddegradation″)描述了直接小分子诱导靶蛋白向蛋白酶体募集以在添加到培养细胞中降解的其他实例。schneekloth等人描述了靶向fk506结合蛋白(fkbp12)的降解剂(protac3)，并显示protac2和protac3二者均用绿色荧光蛋白(gfp)成像击中它们各自的靶标。schneekloth等人(chembiochem2005，6，40-46)的标题为″chemicalapproachestocontrollingintracellularproteindegradation″的出版物描述了当时的领域状态。schneekloth等人(bioorg.med.chem.lett.2008，18，5904-5908)的标题为″targetedintracellularproteindegradationinducedbyasmallmolecule：enroutetochemicalproteomics″的出版物描述了由peg连接的两个小分子组成的降解剂，其通过同时结合雄激素受体和泛素e3连接酶而体内降解雄激素受体。crews等人提交的标题为“compoundsusefulforpromotingproteindegradationandmethodsofusingsame”的wo2013/170147描述了包含与连接子(linker)共价结合的蛋白质降解部分的化合物，其中化合物的clogp等于或高于1.5。特别地，该说明书公开了蛋白质降解化合物，其并入了可结合至e3泛素连接酶的某些小分子。在无关的平行研究中，科学家正在研究沙利度胺的毒性。ito等人(science2010，327，1345-1350)，标题为″identificationofaprimarytargetofthalidomideteratogenicity″描述cereblon是一种沙利度胺结合蛋白。cereblon形成e3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，其与受损的dna结合蛋白1相互作用，与cullin4和e2结合蛋白roc1(也称为rbx1)形成e3泛素连接酶复合物，其中它作为底物受体选择用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-cereblon结合可能是沙利度胺致畸性的原因。在1960年代中期发现沙利度胺引起致畸性后，仍然发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂(参见bartlett等人(nat.rev.cancer2004，4，314-322)，标题为″theevolutionofthalidomideanditsimidderivativesasanticanceragents″)。沙利度胺与cereblone3泛素连接酶结合的公开内容导致研究调查将沙利度胺和某些衍生物并入化合物中以靶向破坏蛋白质。2014年在science上发表了两篇开创性论文：g.lu等人，themyelomadruglenalidomidepromotesthecereblon-dependentdestructionofikarosproteins，science，343，305-309(2014)；和j.kronke等人，lenalidomidecausesselectivedegradationofikzf1andikzf3inmultiplemyelomacells，science，343，301-305(2014)。转让给yaleuniversity、glaxosmithkline和cambridgeenterpriselimiteduniversityofcambridge的标题为“compoundsandmethodsfortheenhanceddegradationoftargetproteins&otherpolypeptidesbyane3ubiquitinligase”的u.s.2014/0356322描述了与vhle3泛素连接酶结合的蛋白质降解化合物。还参见buckley等人(j.am.chem.soc.2012，134，4465-4468)，标题为″targetingthevonhippel-lindaue3ubiquitinligaseusingsmallmoleculestodisruptthevhl/hif-1alphainteraction″。转让给arvinasinc.的标题为“imidebasedmodulatorsofproteolysisandassociatedmethodsofuse”的wo2015/160845描述了并入沙利度胺和某些与cereblone3连接酶结合的衍生物的蛋白质降解化合物。该领域的其他出版物包括以下：lu等人(chem.biol.2015，22，755-763)，标题为″hijackingthee3ubiquitinligasecereblontoefficientlytargetbrd4″；bondeson等人(nat.chem.biol.2015，11，611-617)，标题为″catalyticinvivoproteinknockdownbysmall-moleculeprotacs″；gustafson等人(angewandtechemie，internationaleditioninenglish2015，54，9659-9662)，标题为″small-molecule-mediateddegradationoftheandrogenreceptorthroughhydrophobictagging″；lai等人(angewandtechemie，internationaleditioninenglish2016，55，807-810)，标题为″modularprotacdesignforthedegradationofoncogenicbcr-abl″；toure等人(angew.chem.int.ed.2016，55，1966-1973)，标题为″small-moleculeprotacs：newapproachestoproteindegradation″；和winter等人(science2015，348，1376-1381)，标题为″drugdevelopment.phthalimideconjugationasastrategyforinvivotargetproteindegradation″，描述了基于沙利度胺的靶蛋白质降解技术。转让给arvinasinc.的标题为“imidebasedmodulatorsofproteolysisandassociatedmethodsofuse”的u.s.2016/0058872以及转让给arvinasinc.的标题为“estrogen-relatedreceptoralphabasedprotaccompoundsandassociatedmethodsofuse”的u.s.2016/0045607描述了某些雌激素受体降解化合物。虽然在用于体内蛋白质降解的upp的调节领域已取得了进展，但具有另外的化合物和方法以更充分地将upp用于治疗性治疗将是有用的。本发明的一个目的是提供可用于体内降解所选蛋白质的新化合物、方法、组合物和制造方法。技术实现要素：提供了结合e3泛素连接酶(通常通过cereblon)的杂环化合物(“降解决定子”)，其可原样使用或连接至针对用于治疗目的的经选择靶蛋白的靶向配体，还提供了其使用方法和组合物以及它们的制备和制造方法。当与针对靶蛋白的配体(靶向配体)共价连接(连接子)时，本文所述的降解决定子被称为“降解决定子体(degronimer)”，因为它们通过蛋白酶体实现所述靶蛋白的降解。降解决定子体包括与选定的靶蛋白结合(通常非共价结合)的“靶向配体”、与e3连接酶结合(通常非共价结合)的“降解决定子”和任选的将靶向配体共价连接至降解决定子的连接子。本文提供的降解决定子体或其药学上可接受的盐或组合物可用于治疗由与靶向配体结合的靶蛋白所介导的病症。在一个实施方式中，所选靶蛋白源自经历引起医学病症或由医学病症引起的扩增、易位、缺失或倒位事件的基因。在某些方面中，所选靶蛋白已通过引起医学病症或由医学病症引起的磷酸化、乙酰化、酰化(包括丙酰化和巴豆酰化)、n-连接糖基化、酰胺化、羟基化、甲基化、多甲基化、o-连接糖基化、焦谷氨酰化、豆蔻酰化、法尼基化、香叶基化、泛素化、类泛素化或硫酸化中的一种或其组合进行翻译后修饰。在一个替代实施方式中，靶蛋白被靶向配体共价修饰，所述靶向配体已经官能化以产生降解子，并且所述共价配体可以是不可逆的或可逆的。在一个方面中，提供了式i或式ii的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成药学上可接受的组合物；其中：a是cr8r9、c＝o、c＝s、c＝ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；a’是cr1r2、c＝o、c＝s、c＝ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；a”是cr3r4、c＝o、c＝s、c＝ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；x独立地是nh、nr11、ch2、chr12、c(r12)2、o或s；z是o、s、ch2、ch(c1-c4烷基)和c(c1-c4烷基)2；n是0、1、2或3；是单键或双键；r1，r2，r3，r4，r6，r7，r8，r9和r13独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、胺、-nh(脂族基，包括烷基)、-n烷基2；或者r1和r2形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r3和r4形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r6和r7形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r8和r9形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r1和r3形成1、2、3或4碳桥环；或者r1和r7形成1、2、3或4碳桥环；或者r3和r7形成1、2、3或4碳桥环；或者r13和r1形成3、4、5或6碳稠环；或者r13和r6形成3、4、5或6碳稠环；或者r13和r4形成1、2、3或4碳桥环；或者r13和r5形成3、4、5或6碳稠环，其中r5在r13的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中r5不在r13的α碳上；在一个典型实施方式中，w1是c＝o；在另一个典型实施方式中，w2是c＝o；在另一个典型实施方式中，w1和w2二者均是c＝o且x是nh；r5在每种情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、-nh(脂族基，包括烷基)、-n(脂族基，包括烷基)2、-nhso2(脂族基，包括烷基)、-n(烷基)so2(脂族基，包括烷基)、-nhso2(芳基，包括杂芳基)、-n(脂族基，包括烷基)so2芳基、-nhso2烯基、-n(烷基)so2烯基、-nhso2炔基、-n(烷基)so2炔基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环和卤代烷基；或者两个r5取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；r10是连接子-靶向配体；q1、q2、q3和q4独立地选自ch、cr12、n并且其中在某些实施方式中，每个环中氮原子的数目是0、1、2或3(如上下文所允许)，并且其经选择以产生稳定的环和药学上可接受的降解决定子体。当所述q是在六元环(未稠合或稠合)中，且至少一个q是氮时，在如上下文所允许的非限制性实施方式中，所述环可为吡啶、二嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪或四嗪。r11独立地选自烷基、烯基、炔基、c(o)h、-c(o)oh、-c(o)烷基、-c(o)o烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基或杂环；r12独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)(脂族基，包括烷基)、-c(o)o(脂族基，包括烷基)、-nh(脂族基，包括烷基)、-n(脂族基，包括烷基)2、-nhso2(脂族基，包括烷基)、-n(脂族基，包括烷基)so2(脂族基，包括烷基、-nhso2(芳基，包括杂芳基)、-n(脂族基，包括烷基)so2芳基、-nhso2烯基、-n(烷基)so2烯基、-nhso2炔基、-n(烷基)so2炔基、氰基、硝基、亚硝基、-sh，-s烷基、和卤代烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基和杂环；连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；靶向配体是能够结合或结合靶蛋白的部分，并且其中所述靶蛋白是如本文中进一步定义的宿主中疾病的介质；其中在某些实施方式中，所述化合物满足a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m中的至少一项：a.n是1或2；b.r1、r2、r3或r4中的至少一个是烷基；c.r1和r2形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；d.r3和r4形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；e.r6和r7形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；f.r8和r9形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；g.r1和r3形成1或2碳桥环；h.r1和r13形成3、4、5或6碳稠环；i.r4和r13形成1或2碳桥环；j.a是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；k.a’是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2l.a”是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；或m.x是o或s。在一个实施方式中，式i的化合物选自：在本发明的另一个方面中，提供了式iii的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；其中m是1或3，并且其它变量如上所述。连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团。靶向配体是能够结合或结合靶蛋白的部分，并且其中所述靶蛋白是如本下文详细定义的宿主中疾病的介质。式i、式ii和式iii是具有经由连接子与靶向配体(下文更详细地描述)连接的杂环e3泛素连接酶靶向部分(降解决定子)的双功能化合物，所述靶向配体用于募集靶蛋白至e3泛素连接酶而进行降解。在某些实施方式中，所述病症选自良性生长、瘤(neoplasm)、肿瘤(tumor)、癌症、免疫病症、自身免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥、感染(包括病毒感染、细菌感染)、基于淀粉样蛋白的蛋白质病、蛋白质病或纤维化病症。在一个典型的实施方式中，患者是人。可由此类化合物治疗的病症的一个非限制性实例是异常细胞增殖，例如肿瘤或癌症，其中靶蛋白是致癌蛋白或异常细胞增殖途径的信号传导介质，并且其降解降低异常细胞生长。在一个实施方式中，本发明提供了杂环部分，其通过可以具有不同长度和功能的连接子共价连接至靶蛋白配体。在一个实施方式中，杂环降解决定子部分直接连接至靶向配体(即，连接子是键)。在某些实施方式中，连接子可以是将杂环降解决定子连接至靶向配体的任何化学稳定的基团。在典型的实施方式中，连接子具有2至14、15、16、17、18或20或更多个碳原子的链，其中一个或多个碳可被杂原子如o、n、s或p替代，只要所得分子作为药学上可接受的剂型的一部分具有至少2个月、3个月、6个月或1年的稳定保质期，并且其自身是药学上可接受的。在某些实施方式中，所述链在链中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个连续原子。例如，所述链可包括1个或多个乙二醇单元，并且在一些实施方式中，连接子中可具有至少2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多个连续的、部分连续的或不连续的乙二醇单元。在某些实施方式中，所述链具有至少1、2、3、4、5、6、7或8个分支，其可独立地为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基取代基，在一个实施方式中，各个分支具有10、8、6、4、3、2个碳或一个碳。在一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上不可药用的蛋白质，因为它不具有可以被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不能容易地进行变构控制。在另一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上可药用的蛋白质。以下提供了靶蛋白的实例。在一个替代实施方式中，如本文所述的iii、iv或vi的杂环降解决定子可以单独使用(即，不作为降解决定子体的一部分)作为cereblon的体内结合剂，其可以以有效量施用于宿主例如人，其任选地作为药学上可接受的盐，并任选地在药学上可接受的组合物中，用于可以通过调节含cereblone3泛素连接酶蛋白质复合物的功能和/或活性来治疗的任何治疗适应症，所述适应症包括但不限于cereblon结合剂沙利度胺、泊马度胺或来那度胺所已知的用途。在某些替代实施方式中，式iii、iv或vi的化合物可以活化、减少或改变cereblon的天然活性。因此，在本发明的另一方面中，提供了式iv或式v的化合物：或其药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物、前药、和/或药学上可接受的组合物；其中：其中所述变量如上所述，并且要求a、b、c、d、e、f、g、h、i或j中至少一项是：a.r1和r2形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；b.r3和r4形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；c.r6和r7形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；d.r8和r9形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；e.r1和r3形成1或2碳桥环；f.r1和r13形成3、4、5或6元稠环；g.r4和r13形成1或2碳桥环；h.a是p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；i.a’是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；或j.a”是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2。在一个实施方式中，式iii的化合物选自：在本发明的另一个方面中，提供了式vi的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成药学上可接受的组合物；其中所述变量如上所述，并且在某些实施方式中，要求a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m中至少一项是：a.m是3且n不是0；b.r1和r2形成螺环；c.r3和r4形成螺环；d.r6和r7形成螺环；e.r8和r9形成螺环；f.r1和r3形成1或2碳桥环；g.r1和r13形成3、4、5或6碳稠环；h.r4和r13形成1或2碳桥环；i.r13和r5形成3、4、5或6碳稠环；j.r13和r5形成1或2碳桥环；k.a是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；l.a’是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；或m.a”是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；式iv、式v和式vi的化合物不包括连接子或靶向配体。例如，当以有效量施用至包括人在内的宿主而用于治疗医学病症时，这些式iv、式v和式vi化合物可用作可通过与e3连接酶的cereblon亚单位结合而治疗的任何病症的治疗剂。病症包括但不限于异常细胞增殖(包括肿瘤或癌症)、或骨髓增生或淋巴组织增生性病症如b细胞或t细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、威斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症如艾迪生病、乳糜泻(celiacdisease)、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或i型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染；炎性病症，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肝炎。在某些实施方式中，式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物具有至少一个所需的原子同位素取代，其量高于该同位素的天然丰度，即，是富集的。在一个实施方式中，式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物包括一个氘或多个氘原子。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被认为是请求保护的申请的现有技术。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而无意于进行限制。根据以下详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。因此，本发明包括至少以下特征：(a)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)和前药；(b)式i、式ii或式iii的杂环化合物，其用于治疗由选定靶蛋白介导的病症，其中所述化合物包括靶蛋白的靶向配体，并且其中所述杂环化合物任选地通过连接子与靶向配体连接；(c)有效量的式i、式ii或式iii的化合物在治疗具有由靶蛋白介导的病症的患者(包括人)中的用途，所述病症包括异常细胞增殖如肿瘤或癌症、自身免疫病症或炎性病症、心脏病症、传染病或响应这样的治疗的其他病症；(d)有效量的式iv、式v或式vi的化合物在治疗具有异常细胞增殖如肿瘤或癌症、自身免疫病症或炎性病症、心脏病症、传染病或响应这样的治疗的其他病症的患者(包括人)中的用途；(e)式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗医学病症的药物中的用途；(f)用于制备旨在用于治疗病症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物；(g)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物，及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗异常细胞增殖如癌症，包括本文所述的任何癌症；(h)式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗异常细胞增殖如癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物中的用途；(i)用于制备旨在用于治疗性治疗异常细胞增殖如癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物；(j)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物，及其药学上可接受的盐、同位素衍生物和前药，其可用于治疗肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；(k)式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物中的用途；(l)用于制备旨在用于治疗性治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物；(m)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物，及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗免疫、自身免疫或炎性病症；(n)式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗免疫、自身免疫或炎性病症的药物中的用途；(o)用于制备旨在用于治疗免疫、自身免疫或炎性病症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物；(p)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物，及其药学上可接受的盐和前药，其可用于治疗感染，包括病毒感染，其包括但不限于hiv、hbv、hcv和rsv；(q)式i、式ii或式iii的化合物及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗感染(包括病毒感染，其包括但不限于hiv、hbv、hcv和rsv)的药物中的用途；(r)用于制备旨在用于治疗性治疗感染(包括病毒感染，其包括但不限于hiv、hbv、hcv和rsv)的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式i、式ii或式iii的化合物；(s)药物制剂，其包含有效治疗宿主量的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂；(t)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物，其是作为对映异构体或非对映异构体(如相关的)的混合物，包括作为外消旋体；(u)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物，其为对映异构体或非对映异构体(如相关的)富集形式，包括作为分离的对映异构体或非对映异构体(即，大于85、90、95、97或99％纯)；和(v)用于制备含有有效量的如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物的治疗产品的方法。附图说明图1a-1c呈现了类视黄醇x受体(rxr)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1d-1f呈现了一般二氢叶酸还原酶(dhfr)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1g呈现了炭疽芽孢杆菌二氢叶酸还原酶(badhfr)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1h-1j呈现了热休克蛋白90(hsp90)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1k-1q呈现一般激酶和磷酸酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1r-1s呈现了酪氨酸激酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1t呈现了极光激酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1u呈现了蛋白酪氨酸磷酸酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1v呈现了alk靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1w呈现了abl靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1x了呈现jak2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1y-1z呈现了met靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1aa呈现了mtorc1和/或mtorc2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1bb-1cc呈现了肥大/干细胞生长因子受体(scfr)(也称为c-kit受体)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1dd呈现了igf1r和/或ir靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1ee-1ff呈现了hdm2和/或mdm2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1gg-1mm呈现了含溴结构域(bromodomain)bet蛋白靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1nn呈现了hdac靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1oo呈现了raf受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1pp呈现了fkbp受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1qq-1tt呈现了雄激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1uu呈现了雌激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1vv-1ww呈现了甲状腺激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1xx呈现了hiv蛋白酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1yy呈现了hiv整合酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1zz呈现了hcv蛋白酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1aaa呈现了ap1和/或ap2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1bbb-1ccc呈现了mcl-1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1ddd呈现了idh1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1eee-1fff呈现了ras或rask靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1ggg呈现了mertk或mer靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1hhh-1iii呈现了egfr靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1jjj-1kkk呈现了flt3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图1lll呈现了smrca2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2a呈现了激酶抑制剂靶向配体u09-cx-5279(衍生化的)的实例，其中r是连接子的连接点。图2b-2c呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物y1w和y1x(衍生化的))的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，millan等人“designandsynthesisofinhaledp38inhibitorsforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease”j.med.chem.，54：7797(2011)中鉴定的激酶抑制剂。图2d呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物6tp和0tp(衍生化的))的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，schenkel等人“discoveryofpotentandhighlyselectivethienopyridinejanuskinase2inhibitors”j.med.chem.，54(24)：8440-8450(2011)中鉴定的激酶抑制剂。图2e呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物07u)的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，vaneis等人“26-naphthyridinesaspotentandselectiveinhibitorsofthenovelproteinkinasecisozymes”biorg.med.chem.lett.，21(24)：7367-72(2011)中鉴定的激酶抑制剂。图2f呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物ycf)的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，lountos等人“structuralcharacterizationofinhibitorcomplexeswithcheckpointkinase2(chk2)adrugtargetforcancertherapy”j.struct.biol.，176：292(2011)中鉴定的激酶抑制剂。图2g-2h呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂xk9和nxp(衍生化的))的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，lountos等人“structuralcharacterizationofinhibitorcomplexeswithcheckpointkinase2(chk2)adrugtargetforcancertherapy”j.struct.biol.，176：292(2011)中鉴定的激酶抑制剂。图2i-2j呈现了激酶抑制剂靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2k-2m呈现了细胞周期素依赖性激酶9(cdk9)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，baumli等人“thestructureofp-tefb(cdk9/cyclint1)itscomplexwithflavopiridolandregulationbyphosphorylation.”emboj.，27：1907-1918(2008)；bettayeb等人“cdkinhibitorsroscovitineandcr8triggermcl-1down-regulationandapoptoticcelldeathinneuroblastomacells.”genescancer，1：369-380(2010)；baumli等人“halogenbondsformthebasisforselectivep-tefbinhibitionbydrb.”chem.biol.17：931-936(2010)；hole等人“comparativestructuralandfunctionalstudiesof4-(thiazol-5-yl)-2-(phenylamino)pyrimidine-5-carbonitrilecdk9inhibitorssuggestthebasisforisotypeselectivity.”j.med.chem.56：660(2013)；lücking等人“identificationofthepotentandhighlyselectiveptefbinhibitorbay1251152forthetreatmentofcancer-fromp.o.toi.v.applicationviascaffoldhops.”lücking等人u.aacrannualmeeting，4月1-5日，2017washington，d.c.usa。图2n-2p呈现了细胞周期素依赖性激酶4/6(cdk4/6)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，luh.；schulze-gahmenu.；“towardunderstandingthestructuralbasisofcyclin-dependentkinase6specificinhibition.”j.med.chem.，49：3826-3831(2006)；4-(pyrazol-4-yl)-pyrimidinesasselectiveinhibitorsofcyclin-dependentkinase4/6；cho等人(2010)j.med.chem.53：7938-7957；choy.s.等人“fragment-baseddiscoveryof7-azabenzimidazolesaspotenthighlyselectiveandorallyactivecdk4/6inhibitors.”acsmedchemlett3：445-449(2012)；liz.等人“discoveryofamg925aflt3andcdk4dualkinaseinhibitorwithpreferentialaffinityfortheactivatedstateofflt3.”j.med.chem.57：3430-3449(2014)；chenp.等人“spectrumanddegreeofcdkdruginteractionspredictsclinicalperformance.”mol.cancerther.15：2273-2281(2016)。图2q呈现了细胞周期素依赖性激酶12和/或细胞周期素依赖性激酶13靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，zhangt.等人“covalenttargetingofremotecysteineresiduestodevelopcdk12andcdk13inhibitors.”nat.chem.biol.12：876(2016)。图2r-2s呈现了糖皮质激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2t-2u呈现了rasg12c靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2v呈现了her3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点，且r’为图2w呈现了bcl-2或bcl-xl靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2x-2nn呈现了bcl2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，toureb.b.等人“theroleoftheacidityofn-heteroarylsulfonamidesasinhibitorsofbcl-2familyprotein-proteininteractions.”acsmedchemlett，4：186-190(2013)；porterj.等人“tetrahydroisoquinolineamidesubstitutedphenylpyrazolesasselectivebcl-2inhibitors”bioorg.med.chem.lett.19：230(2009)；souersa.j.等人“abt-199apotentandselectivebcl-2inhibitorachievesantitumoractivitywhilesparingplatelets.”naturemed.19：202-208(2013)；angeloaguilar等人“apotentandhighlyefficaciousbcl-2/bcl-xlinhibitor”jmedchem.56(7)：3048-3067(2013)；longchuanbai等人“bm-1197：anovelandspecificbcl-2/bcl-xlinhibitorinducingcompleteandlong-lastingtumorregressioninvivo”plosone9(6)：e99404；faribane′mati1等人“targetingbcl-2/bcl-xlinducesantitumoractivityinuvealmelanomapatient-derivedxenografts”plosone9(1)：e80836；wo2015011396，标题为“novelderivativesofindoleandpyrrolemethodfortheproductionthereofandpharmaceuticalcompositionscontainingsame”；wo2008060569a1，标题为“compoundsandmethodsforinhibitingtheinteractionofbclproteinswithbindingpartners”；“inhibitorsoftheanti-apoptoticbcl-2proteins：apatentreview”expertopin.ther.patents22(1)：2008(2012)；和porter等人“tetrahydroisoquinolineamidesubstitutedphenylpyrazolesasselectivebcl-2inhibitors”bioorgmedchemlett.，19(1)：230-3(2009)。图2oo-2uu呈现了bcl-xl靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，zhi-futao等人“discoveryofapotentandselectivebcl-xlinhibitorwithinvivoactivity”acsmed.chem.lett.，5：1088-1093(2014)；joeld.leverson等人“exploitingselectivebcl-2familyinhibitorstodissectcellsurvivaldependenciesanddefineimprovedstrategiesforcancertherapy”sciencetranslationalmedicine，7：279ra40(2015)；和晶体结构pdb3zk6(guillaumelessene等人“structure-guideddesignofaselectivebcl-xlinhibitor”naturechemicalbiology9：390-397(2013))。图2vv呈现了ppar-γ靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2ww-2yy呈现了靶向egfrl858r突变体的egfr靶向配体(包括埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和达克替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图2zz-2fff呈现了靶向egfrt790m突变体的egfr靶向配体(包括奥希替尼、洛奇替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎替尼、pf-06747775、埃克替尼、来那替尼、艾维替尼、tarloxotinib、pf-0645998、tesevatinib、transtinib、wz-3146、wz8040和cnx-2006)的实例，其中r是连接子的连接点。图2ggg呈现了靶向egfrc797s突变体的egfr靶向配体(包括eai045)的实例，其中r是连接子的连接点。图2hhh呈现了靶向bcr-ablt315i突变体的bcr-abl靶向配体(包括尼洛替尼和达沙替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，晶体结构pdb3cs9。图2iii呈现了靶向bcr-abl的靶向配体(包括尼洛替尼、达沙替尼、普纳替尼和博舒替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图2jjj-2kkk呈现了靶向alkl1196m突变体的alk靶向配体(包括色瑞替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，晶体结构pdb4mkc。图2lll呈现了靶向jak2v617f突变体的jak2靶向配体(包括芦可替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图2mmm呈现了靶向brafv600e突变体的braf靶向配体(包括维罗非尼)的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pbd3og7。图2nnn呈现了braf靶向配体(包括达拉非尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图2ooo呈现了靶向lrrk2r1441c突变体的lrrk2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2ppp呈现了靶向lrrk2g2019s突变体的lrrk2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2qqq呈现了靶向lrrk2i2020t突变体的lrrk2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2rrr-2ttt呈现了靶向pdgfrαt674i突变体的pdgfrα靶向配体(包括ag-1478、chembl94431、多韦替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、janex1、帕唑帕尼、pd153035、索拉非尼、舒尼替尼和whi-p180)的实例，其中r是连接子的连接点。图2uuu呈现了靶向retg691s突变体的ret靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中r是连接子的连接点。图2vvv呈现了靶向retr749t突变体的ret靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中r是连接子的连接点。图2www呈现了靶向rete762q突变体的ret靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中r是连接子的连接点。图2xxx呈现了靶向rety791f突变体的ret靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中r是连接子的连接点。图2yyy呈现了靶向retv804m突变体的ret靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中r是连接子的连接点。图2zzz呈现了靶向retm918t突变体的ret靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中r是连接子的连接点。图2aaaa呈现了脂肪酸结合蛋白靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2bbbb呈现了5-脂氧合酶激活蛋白(flap)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2cccc呈现了kringle结构域v4bvv靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2dddd呈现了乳酰谷胱甘肽裂解酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2eeee-2ffff呈现了mpges-1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2gggg-2jjjj呈现了因子xa靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，maignans.等人“crystalstructuresofhumanfactorxacomplexedwithpotentinhibitors.”j.med.chem.43：3226-3232(2000)；matsusuet.等人“factorxaspecificinhibitorthatinducesthenovelbindingmodelincomplexwithhumanfxa.”(待出版)；晶体结构pdb1iqh、1iqi、1iqk和1iqm；adlerm.等人“crystalstructuresoftwopotentnonamidineinhibitorsboundtofactorxa.”biochemistry41：15514-15523(2002)；roehrigs.等人“discoveryofthenovelantithromboticagent5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-13-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide(bay59-7939)：anoraldirectfactorxainhibitor.”j.med.chem.48：5900(2005)；anselml.等人“discoveryofafactorxainhibitor(3r4r)-1-(22-difluoro-ethyl)-pyrrolidine-34-dicarboxylicacid3-[(5-chloro-pyridin-2-yl)-amide]4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2h-pyridin-1-yl)-phenyl]-amide}asaclinicalcandidate.”bioorg.med.chem.20：5313(2010)；和pintod.j.等人“discoveryof1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4567-tetrahydro-1h-pyrazolo[34-c]pyridine-3-carboxamide(apixabanbms-562247)ahighlypotentselectiveefficaciousandorallybioavailableinhibitorofbloodcoagulationfactorxa.”j.med.chem.50：5339-5356(2007)。图2kkkk呈现了kallikrein7靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，maibaumj.等人“small-moleculefactordinhibitorstargetingthealternativecomplementpathway.”nat.chem.biol.12：1105-1110(2016)。图2llll-2mmmm呈现了cathepsink靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，rankovicz.等人“designandoptimizationofaseriesofnovel2-cyano-pyrimidinesascathepsinkinhibitors”bioorg.med.chem.lett.20：1524-1527(2010)；和caij.等人“trifluoromethylphenylasp2forketoamide-basedcathepsinsinhibitors.”bioorg.med.chem.lett.20：6890-6894(2010)。图2nnnn呈现了cathepsinl靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，kuhnb.等人“prospectiveevaluationoffreeenergycalculationsfortheprioritizationofcathepsinlinhibitors.”j.med.chem.60：2485-2497(2017)。图2oooo呈现了cathepsins靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，jadhavp.k.等人“discoveryofcathepsinsinhibitorly3000328forthetreatmentofabdominalaorticaneurysm”acsmed.chem.lett.5：1138-1142.”(2014)。图2pppp-2ssss呈现了mth1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，kettlej.g.等人“potentandselectiveinhibitorsofmth1probeitsroleincancercellsurvival.”j.med.chem.59：2346(2016)；huberk.v.m.等人“stereospecifictargetingofmth1by(s)-crizotinibasananticancerstrategy.”nature508：222(2014)；gadh.等人“mth1inhibitioneradicatescancerbypreventingsanitationofthedntppool.”nature508：215-221(2014)；nissinkj.w.m.等人“mth1substraterecognition--anexampleofspecificpromiscuity.”plosone11：51154(2016)；和manuelellermann等人“novelclassofpotentandselectiveinhibitorseffacemth1asbroad-spectrumcancertarget.”aacrnationalmeetingabstract5226，2017。图2tttt-2zzzz呈现了mdm2和/或mdm4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，popowiczg.m.等人“structuresoflowmolecularweightinhibitorsboundtomdmxandmdm2revealnewapproachesforp53-mdmx/mdm2antagonistdrugdiscovery.”cellcycle，9(2010)；miyazakim.等人“synthesisandevaluationofnovelorallyactivep53-mdm2interactioninhibitors.”bioorg.med.chem.21：4319-4331(2013)；miyazakim.等人“discoveryofds-5272asapromisingcandidate：apotentandorallyactivep53-mdm2interactioninhibitor.”bioorgmedchem.23：2360-7(2015)；holzerp.等人“discoveryofadihydroisoquinolinonederivative(nvp-cgm097)：ahighlypotentandselectivemdm2inhibitorundergoingphase1clinicaltrialsinp53wttumors.”j.med.chem.58：6348-6358(2015)；gonzalez-lopezdeturisof.等人“rationaldesignandbindingmodedualityofmdm2-p53inhibitors.”j.med.chem.56：4053-4070(2013)；gessierf.等人“discoveryofdihydroisoquinolinonederivativesasnovelinhibitorsofthep53-mdm2interactionwithadistinctbindingmode.”bioorg.med.chem.lett.25：3621-3625(2015)；fryd.c.等人“deconstructionofanutlin：dissectingthebindingdeterminantsofapotentprotein-proteininteractioninhibitor.”acsmedchemlett4：660-665(2013)；dingq.等人“discoveryofrg7388apotentandselectivep53-mdm2inhibitorinclinicaldevelopment.”j.med.chem.56：5979-5983(2013)；wangs.等人“sar405838：anoptimizedinhibitorofmdm2-p53interactionthatinducescompleteanddurabletumorregression.”cancerres.74：5855-5865(2014)；rewy.等人“discoveryofam-7209apotentandselective4-amidobenzoicacidinhibitorofthemdm2-p53interaction.”j.med.chem.57：10499-10511(2014)；bogens.l.等人“discoveryofnovel33-disubstitutedpiperidinesasorallybioavailablepotentandefficacioushdm2-p53inhibitors.”acsmed.chem.lett.7：324-329(2016)；和sund.等人“discoveryofamg232apotentselectiveandorallybioavailablemdm2-p53inhibitorinclinicaldevelopment.”j.med.chem.57：1454-1472(2014)。图2aaaaa-2eeeee呈现了parp1、parp2和/或parp3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，iwashitaa.等人“discoveryofquinazolinoneandquinoxalinederivativesaspotentandselectivepoly(adp-ribose)polymerase-1/2inhibitors.”febslett.579：1389-1393(2005)；晶体结构pdb2rcw(与a861695复合的parp，parkc.h.)；晶体结构pdb2rd6(与a861696复合的parp，parkc.h.)；晶体结构pdb3gn7；miyashiroj.等人“synthesisandsarofnoveltricyclicquinoxalinoneinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase-1(parp-1)”bioorg.med.chem.lett.19：4050-4054(2009)；gandhiv.b.等人“discoveryandsarofsubstituted3-oxoisoindoline-4-carboxamidesaspotentinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)forthetreatmentofcancer.”bioorg.med.chem.lett.20：1023-1026(2010)；penningt.d.等人“optimizationofphenyl-substitutedbenzimidazolecarboxamidepoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors：identificationof(s)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide(a-966492)ahighlypotentandefficaciousinhibitor.”j.med.chem.53：3142-3153(2010)；yen.等人“design，synthesis，andbiologicalevaluationofaseriesofbenzo[de][17]naphthyridin-7(8h)-onesbearingafunctionalizedlongerchainappendageasnovelparp1inhibitors.”j.med.chem.56：2885-2903(2013)；patelm.r.等人“discoveryandstructure-activityrelationshipofnovel23-dihydrobenzofuran-7-carboxamideand23-dihydrobenzofuran-3(2h)-one-7-carboxamidederivativesaspoly(adp-ribose)polymerase-1inhibitors.”j.med.chem.57：5579-5601(2014)；thorsella.g.等人“structuralbasisforpotencyandpromiscuityinpoly(adp-ribose)polymerase(parp)andtankyraseinhibitors.”j.med.chem.60：1262-1271(2012)；晶体结构pdb4rv6(“humanartd1(parp1)catalyticdomainincomplexwithinhibitorrucaparib”，karlbergt.等人)；papeog.m.e.等人“discoveryof2-[1-(44-difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-23-dihydro-1h-isoindole-4-carboxamide(nms-p118)：apotentorallyavailableandhighlyselectiveparp-1inhibitorforcancertherapy.”j.med.chem.58：6875(2015)；kinoshitat.等人“inhibitor-inducedstructuralchangeoftheactivesiteofhumanpoly(adp-ribose)polymerase.”febslett.556：43-46(2004)；和gangloffa.r.等人“discoveryofnovelbenzo[b][14]oxazin-3(4h)-onesaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors.”bioorg.med.chem.lett.23：4501-4505(2013)。图2fffff-2ggggg呈现了parp14靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2hhhhh呈现parp15靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2iiiii呈现了pdz结构域靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2jjjjj呈现了磷脂酶a2结构域靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2kkkkk呈现了蛋白s100-a72wos靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2lllll-2mmmmm呈现了激活蛋白-b靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2nnnnn-2ooooo呈现了sec7靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2ppppp-2qqqqq呈现了pp60src靶向配体的sh2结构域的实例，其中r是连接子的连接点。图2rrrrr呈现了tank1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2sssss呈现了ubc9sumoe2连接酶sf6d靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2ttttt呈现了src靶向配体(包括ap23464)的实例，其中r是连接子的连接点。图2uuuuu-2xxxxx呈现了src-as1和/或srcas2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图2yyyyy呈现了jak3靶向配体(包括托法替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图2zzzzz呈现了abl靶向配体(包括托法替尼和普纳替尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图3a-3b呈现了mek1靶向配体(包括pd318088、曲美替尼和g-573)的实例，其中r是连接子的连接点。图3c呈现了kit靶向配体(包括瑞格非尼)的实例，其中r是连接子的连接点。图3d-3e呈现了hiv逆转录酶靶向配体(包括依法韦仑、替诺福韦、恩曲他滨、利托那韦、雷特格韦和阿扎那韦)的实例，其中r是连接子的连接点。图3f-3g呈现了hiv蛋白酶靶向配体(包括利托那韦、雷特格韦和阿扎那韦)的实例，其中r是连接子的连接点。图3h-3i呈现了ksr1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3j-3l呈现了cnntb1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3m呈现了bcl6靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3n-3o呈现了pak1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3p-3r呈现了pak4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3s-3t呈现了tnik靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3u呈现了men1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3v-3w呈现了erk1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3x呈现了ido1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3y呈现了cbp靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3z-3ss呈现了mcl1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，tanakay.等人“discoveryofpotentmcl-1/bcl-xldualinhibitorsbyusingahybridizationstrategybasedonstructuralanalysisoftargetproteins.”j.med.chem.56：9635-9645(2013)；friberga.等人“discoveryofpotentmyeloidcellleukemia1(mcl-1)inhibitorsusingfragment-basedmethodsandstructure-baseddesign.”j.med.chem.56：15-30(2013)；petrosa.m.等人“fragment-baseddiscoveryofpotentinhibitorsoftheanti-apoptoticmcl-1protein.”bioorg.med.chem.lett.24：1484-1488(2014)；burkej.p.等人“discoveryoftricyclicindolesthatpotentlyinhibitmcl-1usingfragment-basedmethodsandstructure-baseddesign.”j.med.chem.58：3794-3805(2015)；pelzn.f.等人“discoveryof2-indole-acylsulfonamidemyeloidcellleukemia1(mcl-1)inhibitorsusingfragment-basedmethods.”j.med.chem.59：2054-2066(2016)；cliftonm.c.等人“amaltose-bindingproteinfusionconstructyieldsarobustcrystallographyplatformformcl1.”plosone10：e0125010-e0125010(2015)；kotschya等人“themcl1inhibitors63845istolerableandeffectiveindiversecancermodels.nature538：477-482(2016)；ep2886545a1，标题为“newthienopyrimidinederivativesaprocessfortheirpreparationandpharmaceuticalcompositionscontainingthem”；jeffreyw.johannes等人“structurebaseddesignofnon-naturalpeptidicmacrocyclicmcl-1inhibitors”acsmed.chem.lett.(2017)；doi：10.1021/acsmedchemlett.6b00464；brunckom.等人“structure-guideddesignofaseriesofmcl-1inhibitorswithhighaffinityandselectivity.”j.med.chem.58：2180-2194(2015)；taekyulee等人“discoveryandbiologicalcharacterizationofpotentmyeloidcellleukemia-1inhibitors.”febsletters591：240-251(2017)；chenl.等人“structure-baseddesignof3-carboxy-substituted1234-tetrahydroquinolinesasinhibitorsofmyeloidcellleukemia-1(mcl-1).”org.biomol.chem.14：5505-5510(2016)；us2016/0068545，标题为“tetrahydronaphthalenederivativesthatinhibitmcl-1protein”；wo2016207217a1，标题为“preparationofnewbicyclicderivativesaspro-apoptoticagents”；gizem等人“inhibitionofmcl-1throughcovalentmodificationofanoncatalyticlysinesidechain”naturechemicalbiology12：931-936(2016)。图3tt呈现了ash1l靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，晶体结构pdb4ynm(“humanash1lsetdomainincomplexwiths-adenosylmethionine(sam)”rogawskid.s.等人)图3uu-3ww呈现了atad2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，chaikuada.等人“structure-basedapproachestowardsidentificationoffragmentsforthelow-druggabilityatad2bromodomain”medchemcomm5：1843-1848(2014)；poncet-montangeg.等人“observedbromodomainflexibilityrevealshistonepeptide-andsmallmoleculeligand-compatibleformsofatad2.”biochem.j.466：337-346(2015)；harnerm.j.等人“fragment-basedscreeningofthebromodomainofatad2.”j.med.chem.57：9687-9692(2014)；demonte.h.等人“fragment-baseddiscoveryoflow-micromolaratad2bromodomaininhibitors.”j.med.chem.58：5649(2015)；和bamboroughp.等人“structure-basedoptimizationofnaphthyridonesintopotentatad2bromodomaininhibitors.”j.med.chem.58：6151(2015)。图3xx-3aaa呈现了baz2a和baz2b靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb4cuu(“humanbaz2bincomplexwithfragment-6n09645”bradleya.等人)；晶体结构pdb5cua(“secondbromodomainofbromodomainadjacenttozincfingerdomainprotein2b(baz2b)incomplexwith1-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazine”.bradleya.等人)；fergusonf.m.等人“targetinglow-druggabilitybromodomains：fragmentbasedscreeningandinhibitordesignagainstthebaz2bbromodomain.”j.med.chem.56：10183-10187(2013)；marchandj.r.等人“derivativesof3-amino-2-methylpyridineasbaz2bbromodomainligands：insilicodiscoveryandincrystallovalidation.”j.med.chem.59：9919-9927(2016)；drouinl.等人“structureenableddesignofbaz2-icrachemicalprobetargetingthebromodomainsofbaz2aandbaz2b.”j.med.chem.58：2553-2559(2015)；chenp.等人“discoveryandcharacterizationofgsk2801aselectivechemicalprobeforthebromodomainsbaz2aandbaz2b.”j.med.chem.59：1410-1424(2016)。图3bbb呈现了brd1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5ame(“thecrystalstructureofthebromodomainofhumansurfaceepitopeengineeredbrd1aincomplexwith3dconsortiumfragment4-acetyl-piperazin-2-onepearce”，n.m.等人)；晶体结构pdb5amf(“crystalstructureofthebromodomainofhumansurfaceepitopeengineeredbrd1aincomplexwith3dconsortiumfragmentethyl4567-tetrahydro-1h-indazole-5-carboxylate”，pearcen.m.等人)；晶体结构pdb5fg6(“thecrystalstructureofthebromodomainofhumanbrd1(brpf2)incomplexwithof-1chemicalprobe.”，tallantc.等人)；filippakopoulosp.等人“histonerecognitionandlarge-scalestructuralanalysisofthehumanbromodomainfamily.”cell，149：214-231(2012)。图3ccc-3eee呈现了brd2溴结构域1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构pdb2ydw；晶体结构pdb2yek；晶体结构pdb4a9h；晶体结构pdb4a9f；晶体结构pdb4a9i；晶体结构pdb4a9m；晶体结构pdb4akn；晶体结构pdb4alg和晶体结构pdb4uyf。图3fff-3hhh呈现了brd2溴结构域2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构pdb3oni；filippakopoulosp.等人“selectiveinhibitionofbetbromodomains.”nature468：1067-1073(2010)；晶体结构pdb4j1p；mclurek.g.等人“rvx-208：aninducerofapoa-iinhumansisabetbromodomainantagonist.”plosone8：e83190-e83190(2013)；baudm.g.等人“chemicalbiology.abump-and-holeapproachtoengineercontrolledselectivityofbetbromodomainchemicalprobes”science346：638-641(2014)；baudm.g.等人“newsyntheticroutestotriazolo-benzodiazepineanalogues：expandingthescopeofthebump-and-holeapproachforselectivebromoandextra-terminal(bet)bromodomaininhibition”j.med.chem.59：1492-1500(2016)；gosminir.等人“thediscoveryofi-bet726(gsk1324726a)apotenttetrahydroquinolineapoa1up-regulatorandselectivebetbromodomaininhibitor”j.med.chem.57：8111(2014)；晶体结构pdb5ek9(“crystalstructureofthesecondbromodomainofhumanbrd2incomplexwithahydroquinolinoneinhibitor”，tallantc.等人)；晶体结构pdb5bt5；晶体结构pdb5dfd；baudm.g.等人“newsyntheticroutestotriazolo-benzodiazepineanalogues：expandingthescopeofthebump-and-holeapproachforselectivebromoandextra-terminal(bet)bromodomaininhibition”j.med.chem.59：1492-1500(2016)。图3iii-3jjj呈现了brd4溴结构域1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5wuu和晶体结构pdb5f5z。图3kkk-3lll呈现了brd4溴结构域2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，chungc.w.等人“discoveryandcharacterizationofsmallmoleculeinhibitorsofthebetfamilybromodomains”j.med.chem.54：3827(2011)和ranx.等人“structure-baseddesignofgamma-carbolineanaloguesaspotentandspecificbetbromodomaininhibitors”j.med.chem.58：4927-4939(2015)。图3mmm呈现了brdt靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb4flp和晶体结构pdb4kcx。图3nnn-3qqq呈现了brd9靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb4nqn；晶体结构pdb4uit；晶体结构pdb4uiu；晶体结构pdb4uiv；晶体结构pdb4z6h；晶体结构pdb4z6i；晶体结构pdb5e9v；晶体结构pdb5eu1；晶体结构pdb5f1h；和晶体结构pdb5fp2。图3rrr呈现了smarca4pb1和/或smarca2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点，a为n或ch，并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。图3sss-3xxx呈现了另外的溴结构域靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，hewings等人“35-dimethylisoxazolesactasacetyl-lysinebromodomainligands.”j.med.chem.546761-6770(2011)；dawson等人“inhibitionofbetrecruitmenttochromatinasaneffectivetreatmentformll-fusionleukemia.”nature，478，529-533(2011)；us2015/0256700；us2015/0148342；wo2015/074064；wo2015/067770；wo2015/022332；wo2015/015318；和wo2015/011084。图3yyy呈现了pb1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构pdb3mb4；晶体结构pdb4q0n；和晶体结构pdb5fh6。图3zzz呈现了smarca4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构3uvd和晶体结构5dkd。图3aaaa呈现了smarca2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构5dkc和晶体结构5dkh。图3bbbb呈现了trim24(tif1a)和/或brpf1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。图3cccc呈现了trim24(tif1a)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，palmerw.s.等人“structure-guideddesignofiacs-9571：aselectivehigh-affinitydualtrim24-brpf1bromodomaininhibitor.”j.med.chem.59：1440-1454(2016)。图3dddd-3ffff呈现了brpf1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb4uye；晶体结构pdb5c7n；晶体结构pdb5c87；晶体结构pdb5c89；晶体结构pdb5d7x；晶体结构pdb5dya；晶体结构pdb5epr；晶体结构pdb5eq1；晶体结构pdb5etb；晶体结构pdb5ev9；晶体结构pdb5eva；晶体结构pdb5ewv；晶体结构pdb5eww；晶体结构pdb5ffy；晶体结构pdb5fg5；和晶体结构pdb5g4r。图3gggg呈现了cecr2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，moustakimm.等人med.chem.comm.7：2246-2264(2016)和crawfordt.等人journalofmed.chem.59；5391-5402(2016)。图3hhhh-3oooo呈现了crebbp靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点，a为n或ch，并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb3p1d；晶体结构pdb3svh；晶体结构pdb4nr4；晶体结构pdb4nr5；晶体结构pdb4ts8；晶体结构pdb4nr6；晶体结构pdb4nr7；晶体结构pdb4nyw；晶体结构pdb4nyx；晶体结构pdb4tqn；晶体结构pdb5cgp；晶体结构pdb5dbm；晶体结构pdb5ep7；晶体结构pdb5i83；晶体结构pdb5i86；晶体结构pdb5i89；晶体结构pdb5i8g；晶体结构pdb5j0d；晶体结构pdb5ktu；晶体结构pdb5ktw；晶体结构pdb5ktx；晶体结构pdb5tb6。图3pppp呈现了ep300靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5bt3。图3qqqq呈现了pcaf靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，m.ghizzoni等人bioorg.med.chem.18：5826-5834(2010)。图3rrrr呈现了phip靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，molcancerther.7(9)：2621-2632(2008)。图3ssss呈现了taf1和taf1l靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，picauds.等人sciadv2：e1600760-e1600760(2016)。图3tttt呈现了组蛋白去乙酰化酶2(hdac2)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，laufferb.e.j.biol.chem.288：26926-26943(2013)；wagnerf.f.bioorg.med.chem.24：4008-4015(2016)；bressij.c.bioorg.med.chem.lett.20：3142-3145(2010)；和laufferb.e.j.biol.chem.288：26926-26943(2013)。图3uuuu-3vvvv呈现了组蛋白去乙酰化酶4(hdac4)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，burlir.w.j.med.chem.56：9934(2013)；luckhurstc.a.acsmed.chem.lett.7：34(2016)；bottomleym.j.j.biol.chem.283：26694-26704(2008)。图3wwww呈现了组蛋白去乙酰化酶6靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，hardingr.j.(待出版)；haiy.nat.chem.biol.12：741-747，(2016)；和miyakey.nat.chem.biol.12：748(2016)。图3xxxx-3yyyy呈现了组蛋白去乙酰化酶7靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，loberam.nat.chem.biol.9：319(2013)和schuetza.j.biol.chem.283：11355-11363(2008)。图3zzzz-3ddddd呈现了组蛋白去乙酰化酶8靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，whiteheadl.biol.med.chem.19：4626-4634(2011)；tabackmana.a.j.struct.biol.195：373-378(2016)；dowlingd.p.biochemistry47，13554-13563(2008)；somozaj.r.biochemistry12，1325-1334(2004)；decroosc.biochemistry54：2126-2135(2015)；vanninia.proc.natlacad.sci.101：15064(2004)；vanninia.emborep.8：879(2007)；晶体结构pdb5bwz；decroosa.acschem.biol.9：2157-2164(2014)；somozaj.r.biochemistry12：1325-1334(2004)；decroosc.biochemistry54：6501-6513(2015)；decroosa.acschem.biol.9：2157-2164(2014)；和dowlingd.p.biochemistry47：13554-13563(2008)。图3eeeee呈现了组蛋白乙酰转移酶(kat2b)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见chaikuada.j.med.chem.59：1648-1653(2016)；晶体结构pdb1zs5；和zengl.j.am.chem.soc.127：2376-2377(2005)。图3fffff-3ggggg呈现了组蛋白乙酰转移酶(kat2a)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见ringela.e.actacrystallogr.d.struct.biol.72：841-848(2016)。图3hhhhh呈现了组蛋白乙酰转移酶b型催化单元(hat1)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构pdb2p0w。图3iiiii呈现了环amp依赖性转录因子(atf2)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3jjjjj呈现了组蛋白乙酰转移酶(kat5)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3kkkkk-3mmmmm呈现了赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1a(kdm1a)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见mimasus.biochemistry49：6494-6503(2010)；sartoril.j.med.chem.60：1673-1693(2017)；和vianellop.j.med.chem.60：1693-1715(2017)。图3nnnnn呈现了hdac6zn指结构域靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3ooooo-3ppppp呈现了一般赖氨酸甲基转移酶靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图3qqqqq-3ttttt呈现了dot1l靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点，a为n或ch，并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5mvs(“dot1lincomplexwithadenosineandinhibitorcpd1”bec.等人)；晶体结构pdb5mw4(“dot1lincomplexinhibitorcpd7”bec.等人)；晶体结构pdb5drt(“dot1lincomplexinhibitorcpd2”bec.等人)；bec.等人acsmed.lett.8：338-343(2017)；晶体结构pdb5juw“(dot1lincomplexwithss148”yuw.等人structuralgenomicsconsortium)。图3uuuuu呈现了ehmt1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5tuz(“ehmt1incomplexwithinhibitorms0124”，babaultn.等人)。图3vvvvv呈现了ehmt2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5tuy(“ehmt2incomplexwithinhibitorms0124”，babaultn.等人)；pdb晶体结构5ttf(“ehmt2incomplexwithinhibitorms012”，donga.等人)；pdb晶体结构3rjw(donga.等人，structuralgenomicsconsortium)；pdb晶体结构3k5k；liuf.等人j.med.chem.52：7950-7953(2009)；和pdb晶体结构4nvq(“ehmt2incomplexwithinhibitora-366”sweisr.f.等人)。图3wwwww呈现了setd2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5lsy(“setd2incomplexwithcyproheptadine”，tisid.等人)；tisid.等人acschem.biol.11：3093-3105(2016)；晶体结构pdb5lss、5lsx、5lsz、5lt6、5lt7和5lt8；pdb晶体结构4fmu；和zhengw.等人j.am.chem.soc.134：18004-18014(2012)。图3xxxxx-3yyyyy呈现了setd7靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5ayf(“setd7incomplexwithcyproheptadine.”niwah.等人)；pdb晶体结构4jlg(“setd7incomplexwith(r)-pfi-2”，donga.等人)；pdb晶体结构4jds(donga.等人structuralgenomicsconsortium)；pdb晶体结构4e47(walkerj.r.等人structuralgenomicsconsortium；pdb晶体结构3vuz(“setd7incomplexwithaam-1.”niwah.等人)；pdb晶体结构3vvo；和niwah等人actacrystallogr.sect.d69：595-602(2013)。图3zzzzz呈现了setd8靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5th7(“setd8incomplexwithms453”，yuw.等人)和pdb晶体结构5t5g(yuw等人；待出版)。图4a-4b呈现了setdb1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5ke2(“setdb1incomplexwithinhibitorxst06472a”，iqbala.等人)；pdb晶体结构5ke3(“setdb1incomplexwithfragmentmrt0181a”，iqbala.等人)；pdb晶体结构5kh6(“setdb1incomplexwithfragmentmethyl3-(methylsulfonylamino)benzoate”，walkerj.r.等人structuralgenomicsconsortium)；和pdb晶体结构5kco(“setdb1incomplexwith[n]-(4-chlorophenyl)methanesulfonamide”，walkerj.r.等人)。图4c-4p呈现了smyd2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5kjk(“smyd2incomplexwithinhibitoraz13450370”，cowens.d.等人)；pdb晶体结构5kjm(“smyd2incomplexwithaz931”，cowens.d.等人)；pdb晶体结构5kjn(“smyd2incomplexwithaz506”，cowens.d.等人)；pdb晶体结构5arf(“smyd2incomplexwithn-[3-(4-chlorophenyl)-1-{n′-cyano-n-[3-(difluoromethoxy)phenyl]carbamimidoyl}-45-dihydro-1h-pyrazol-4-yl]-n-ethyl-2-hydroxyacetamide”，eggerte.等人)；pdb晶体结构5arg(“smyd2incomplexwithbay598”，eggerte.等人)；pdb晶体结构4ynd(“smyd2incomplexwitha-893”，sweisr.f.等人)；pdb晶体结构4wuy(“smyd2incomplexwithlly-507”，nguyenh.等人)；和pdb晶体结构3s7b(“n-cyclohexyl-n～3～-[2-(34-dichlorophenyl)ethyl]-n-(2-{[2-(5-hydroxy-3-oxo-34-dihydro-2h-14-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}ethyl)-beta-alaninamide”，fergusona.d.等人)。图4q-4r呈现了smyd3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构5h17(“smyd3incomplexwith5′-{[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl][3-(dimethylamino)propyl]amino}-5′-deoxyadenosine”，vanallerg.s.等人)；晶体结构5ccl(“smyd3incomplexwithoxindolecompound”，mitchelll.h.等人)；和晶体结构5ccm(“crystalstructureofsmyd3withsamandepz030456”)。图4s呈现了suv4-20h1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5cpr(“suv4-20h1incomplexwithinhibitora-196”，brombergk.d.等人)。图4t-4aa呈现了野生型雄激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5t8e和5t8j(“androgenreceptorincomplexwith4-(pyrrolidin-1-yl)benzonitrilederivatives”，asanom.等人)；asanom.等人bioorg.med.chem.lett.27：1897-1901(2017)；pdb晶体结构5jjm(“androgenreceptor”，nadalm.等人)；pdb晶体结构5cj6(“androgenreceptorincomplexwith2-chloro-4-[[(1r2r)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrilederivatives”，saeeda.等人)；pdb晶体结构4ql8(“androgenreceptorincomplexwith3-alkoxy-pyrrolo[12-b]pyrazolinesderivatives”，ullricht.等人)；pdb晶体结构4hlw(“androgenreceptorbindingfunction3(bf3)siteofthehumanandrogenreceptorthroughvirtualscreening”，munugantir.s.等人)；pdb晶体结构3v49(“androgenreceptorlbdwithactivatorpeptideandsarminhibitor1”，niquef.等人)；niquef.等人j.med.chem.55：8225-8235(2012)；pdb晶体结构2yhd(“androgenreceptorincomplexwithaf2smallmoleculeinhibitor”，axerio-ciliesp.等人)；pdb晶体结构3rlj(“androgenreceptorligandbindingdomainincomplexwithsarms-22”，bohlc.e.等人)；bohlc.e.等人j.med.chem.54：3973-3976(2011)；pdb晶体结构3b5r(“androgenreceptorligandbindingdomainincomplexwithsarmc-31”，bohlc.e.等人)；bohlc.e.等人bioorg.med.chem.lett.18：5567-5570(2008)；pdb晶体结构2pip(“androgenreceptorligandbindingdomainincomplexwithsmallmolecule”，estebanez-perpinae.等人)；estebanez-perpina.e.proc.natl.acad.sci.104：16074-16079(2007)；pdb晶体结构2pnu(“androgenreceptorligandbindingdomainincomplexwithem5744”，cantinl.等人)；和，pdb晶体结构2hvc(“androgenreceptorligandbindingdomainincomplexwithlgd2226”，wangf.等人)。对于另外的相关配体，参见，matiasp.m.等人“structuralbasisfortheglucocorticoidresponseinamutanthumanandrogenreceptor(ar(ccr))derivedfromanandrogen-independentprostatecancer.”j.med.chem.45：1439(2002)；sackj.s.等人“crystallographicstructuresoftheligand-bindingdomainsoftheandrogenreceptoranditst877amutantcomplexedwiththenaturalagonistdihydrotestosterone.”proc.natl.acad.sci.98：4904-4909(2001)；heb.等人“structuralbasisforandrogenreceptorinterdomainandcoactivatorinteractionssuggestsatransitioninnuclearreceptoractivationfunctiondominance.”mol.cell16：425-438(2004)；pereiradejesus-trank.“comparisonofcrystalstructuresofhumanandrogenreceptorligand-bindingdomaincomplexedwithvariousagonistsrevealsmoleculardeterminantsresponsibleforbindingaffinity.”proteinsci.15：987-999(2006)；bohlc.e.等人“structuralbasisforaccommodationofnonsteroidalligandsintheandrogenreceptor.”molpharmacol.63(1)：211-23(2003)；sunc.等人“discoveryofpotentorally-activeandmuscle-selectiveandrogenreceptormodulatorsbasedonann-aryl-hydroxybicyclohydantoinscaffold.”j.med.chem.49：7596-7599(2006)；nirschla.a.等人“n-aryl-oxazolidin-2-iminemuscleselectiveandrogenreceptormodulatorsenhancepotencythroughpharmacophorereorientation.”j.med.chem.52：2794-2798(2009)；bohlc.e.等人“effectofb-ringsubstitutionpatternonbindingmodeofpropionamideselectiveandrogenreceptormodulators.”bioorg.med.chem.lett.18：5567-5570(2008)；ullricht.等人“3-alkoxy-pyrrolo[12-b]pyrazolinesasselectiveandrogenreceptormodulatorswithidealphysicochemicalpropertiesfortransdermaladministration.”j.med.chem.57：7396-7411(2014)；saeeda.等人“2-chloro-4-[[(1r2r)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrile：atransdermalselectiveandrogenreceptormodulator(sarm)formuscleatrophy.”j.med.chem.59：750-755(2016)；nique等人“discoveryofdiarylhydantoinsasnewselectiveandrogenreceptormodulators.”j.med.chem.55：8225-8235(2012)；和，michaele.jung等人“structure-activityrelationshipforthiohydantoinandrogenreceptorantagonistsforcastration-resistantprostatecancer(crpc).”j.med.chem.53：2779-2796(2010)。图4bb呈现了突变体t877a雄激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构4ogh(‘androgenreceptort877a-ar-lbd”，hsuc.l.等人)和pdb晶体结构2oz7(“androgenreceptort877a-ar-lbd”，bohlc.e.等人)。图4cc呈现了突变体w741l雄激素受体靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构4ojb(“androgenreceptort877a-ar-lbd”，hsuc.l.等人)。图4dd-4ee呈现了雌激素和/或雄激素靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。图5a呈现了阿法替尼，egfr和erbb2/4受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5b呈现了阿西替尼，vegfr1/2/3、pdgfrβ和kit受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5c-5d呈现了博舒替尼，bcr-abl、src、lyn和hck受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5e呈现了卡博替尼，ret、c-met、vegfr1/2/3、kit、trkb、flt3、axl和tie2受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5f呈现了色瑞替尼，alk、igf-1r、insr和ros1受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5g呈现了克唑替尼，alk、c-met、hgfr、ros1和mst1r受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5h呈现了达拉菲尼，b-raf受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5i呈现了达沙替尼，bcr-abl、src、lck、lyn、yes、fyn、kit、epha2和pdgfrβ受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5j呈现了埃罗替尼，egfr受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5k-5m呈现了依维莫司，her2乳腺癌受体、pnet受体、rcc受体、raml受体和sega受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5n呈现了吉非替尼，egfr和pdgfr受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5o呈现了依鲁替尼，btk受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5p-5q呈现了伊马替尼，bcr-abl、kit和pdgfr受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5r-5s呈现了拉帕替尼，egfr和erbb2受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5t呈现了乐伐替尼，vegfr1/2/3、fgfr1/2/3/4、pdgfrα、kit和ret受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5u-5v呈现了尼洛替尼，bcr-abl、pdgrf和ddr1受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5w-5x呈现了尼达尼布，fgfr1/2/3、flt3、lck、pdgfrα/β和vegfr1/2/3受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5y-5z呈现了帕博西尼(palbociclib)，cdk4/6受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5aa呈现了帕唑帕尼，vegfr1/2/3、pdgfrα/β、fgfr1/3、kit、lck、fms和itk受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5bb-5cc呈现了普纳替尼，bcr-abl、t315ivegfr、pdgfr、fgfr、ephr、src家族激酶、kit、ret、tie2和flt3受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5dd呈现了瑞格非尼，vegfr1/2/3、bcr-abl、b-raf、b-raf(v600e)、kit、pdgfrα/β、ret、fgfr1/2、tie2和eph2a的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5ee呈现了芦可替尼，jak1/2受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5ff-5gg呈现了西罗莫司，fkbp12/mtor受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5hh呈现了索拉非尼，b-raf、cdk8、kit、flt3、ret、vegfr1/2/3和pdgfr受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5ii-5jj呈现了舒尼替尼，pdgfrα/β、vegfr1/2/3、kit、flt3、csf-1r、ret的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5kk-5ll呈现了替西罗莫司，fkbp12/mtor的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5mm呈现了托法替尼，jak3受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5nn呈现了曲美替尼，mek1/2受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5oo-5pp呈现了凡德他尼，egfr、vegfr、ret、tie2、brk和ephr的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5qq呈现了维罗非尼，a/b/c-raf、ksr1和b-raf(v600e)受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5rr呈现了idelasib，pi3ka受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5ss呈现了buparlisib，pi3ka受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5tt呈现了taselisib，pi3ka受体的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5uu呈现了copanlisib，pi3ka的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5vv呈现了alpelisib，pi3ka的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图5ww呈现了氯硝柳胺，cnntb1的靶向配体的实例。r是连接子的连接点。图6a-6b呈现了pcaf和gcn5受体1的brd4溴结构域的靶向配体实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5tpx(“discoveryofapcafbromodomainchemicalprobe”)；moustakim，m.等人angew.chem.int.ed.engl.56：827(2017)；pdb晶体结构5mlj(“discoveryofapotent，cellpenetrant，andselectivep300/cbp-associatedfactor(pcaf)/generalcontrolnonderepressible5(gcn5)bromodomainchemicalprobe”)；和humphreys，p.g.等人j.med.chem.60：695(2017)。图6c-6d呈现了g9a(ehmt2)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构3k5k；(“discoveryofa2，4-diamino-7-aminoalkoxyquinazolineasapotentandselectiveinhibitorofhistonelysinemethyltransferaseg9a”)；liu，f.等人j.med.chem.52：7950(2009)；pdb晶体结构3rjw(“achemicalprobeselectivelyinhibitsg9aandglpmethyltransferaseactivityincells”)；vedadi，m.等人nat.chem.biol.7：566(2011)；pdb晶体结构4nvq(“discoveryanddevelopmentofpotentandselectiveinhibitorsofhistonemethyltransferaseg9a”)；和sweis，r.f.等人acsmedchemlett5：205(2014)。图6e-6g呈现了ezh2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5ij8(“polycombrepressivecomplex2structurewithinhibitorrevealsamechanismofactivationanddrugresistance”)；brooun，a.等人natcommun7：11384(2016)；pdb晶体结构5ls6(“identificationof(r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1，2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2，2，2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide(cpi-1205)，apotentandselectiveinhibitorofhistonemethyltransferaseezh2，suitableforphaseiclinicaltrialsforb-celllymphomas”)；vaswani，r.g.等人j.med.chem.59：9928(2016)；和pdb晶体结构5ij8和5ls6。图6h-6i呈现了eed靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构5h15和5h19(“discoveryandmolecularbasisofadiversesetofpolycombrepressivecomplex2inhibitorsrecognitionbyeed”)；li，l.等人plosone12：e0169855(2017)；和pdb晶体结构5h19。图6j呈现了kmt5a(setd8)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，pdb晶体结构5t5g。图6k-6l呈现了dot1l靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构4eki(“conformationaladaptationdrivespotent，selectiveanddurableinhibitionofthehumanproteinmethyltransferasedot1l”)；basavapathruni，a.等人chem.biol.drugdes.80：971(2012)；pdb晶体结构4hra(“potentinhibitionofdot1lastreatmentofmll-fusionleukemia”)；daigle，s.r.等人blood122：1017(2013)；pdb晶体结构5dry(“discoveryofnoveldot1linhibitorsthroughastructure-basedfragmentationapproach”)chen，c.等人acsmed.chem.lett.7：735(2016)；pdb晶体结构5dt2(“discoveryofnoveldot1linhibitorsthroughastructure-basedfragmentationapproach”)；和chen，c.等人acsmed.chem.lett.7：735(2016)。图6m-6n呈现了prmt3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构3smq(“anallostericinhibitorofproteinargininemethyltransferase3”)；siarheyeva，a.等人structure20：1425(2012)；pdb晶体结构4ryl(“apotent，selectiveandcell-activeallostericinhibitorofproteinargininemethyltransferase3(prmt3)”)；和kaniskan，h.u.等人angew.chem.int.ed.engl.54：5166(2015)。图6o呈现了carm1(prmt4)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“structuralbasisforcarm1inhibitionbyindoleandpyrazoleinhibitors.”sack，j.s.等人biochem.j.436：331(2011)中描述的pdb晶体结构2y1x和2y1w以及相关配体。图6p呈现了prmt5靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“aselectiveinhibitorofprmt5withinvivoandinvitropotencyinmclmodels”.chan-penebre，e.nat.chem.biol.11：432(2015)中描述的pdb晶体结构4x61及相关配体。图6q呈现了prmt6靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“arylpyrazolesaspotentinhibitorsofargininemethyltransferases：identificationofthefirstprmt6toolcompound”.mitchell，l.h.等人acsmed.chem.lett.6：655(2015)中描述的pdb晶体结构4y30及相关配体。图6r呈现了lsd1(kdm1a)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“thieno[3，2-b]pyrrole-5-carboxamidesasnewreversibleinhibitorsofhistonelysinedemethylasekdm1a/lsd1.part2：structure-baseddrugdesignandstructure-activityrelationship”.vianello，p.等人j.med.chem.60：1693(2017)中描述的pdb晶体结构5lgu及相关配体。图6s-6t呈现了kdm4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，pdb晶体结构3rvh；“dockingandlinkingoffragmentstodiscoverjumonjihistonedemethylaseinhibitors.”korczynska，m.，等人j.med.chem.59：1580(2016)中描述的pdb晶体结构5a7p及相关配体；和“8-substitutedpyrido[3，4-d]pyrimidin-4(3h)-onederivativesaspotent，cellpermeable，kdm4(jmjd2)andkdm5(jarid1)histonelysinedemethylaseinhibitors.”bavetsias，v.等人j.med.chem.59：1388(2016)中描述的pdb晶体结构3f3c及相关配体。图6u呈现了kdm5靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“structuralanalysisofhumankdm5bguideshistonedemethylaseinhibitordevelopment”.johansson，c.等人nat.chem.biol.12：539(2016)中描述的pdb晶体结构3fun及相关配体和“aninhibitorofkdm5demethylasesreducessurvivalofdrug-tolerantcancercells”.vinogradova，m.等人nat.chem.biol.12：531(2016)中描述的pdb晶体结构5ceh及相关配体。图6v-6w呈现了kdm6靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“aselectivejumonjih3k27demethylaseinhibitormodulatestheproinflammatorymacrophageresponse”.kruidenier，l.等人nature488：404(2012)中描述的pdb晶体结构4ask及相关配体。图6x呈现了l3mbtl3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，pdb晶体结构4fl6。图6y呈现了menin靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“pharmacologicinhibitionofthemenin-mllinteractionblocksprogressionofmllleukemiainvivo”borkin，d.等人cancercell27：589(2015)中描述的pdb晶体结构4x5y及相关配体和“high-affinitysmall-moleculeinhibitorsofthemenin-mixedlineageleukemia(mll)interactioncloselymimicanaturalprotein-proteininteraction”he，s.等人j.med.chem.57：1543(2014)中描述的pdb晶体结构4og8及相关配体。图6z-6aa呈现了hdac6靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。参见例如，pdb晶体结构5kh3和5eei。图6bb呈现了hdac7靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“humanhdac7harborsaclassiiahistonedeacetylase-specificzincbindingmotifandcrypticdeacetylaseactivity.”schuetz，a.等人j.biol.chem.283：11355(2008)中描述的pdb晶体结构3c10及相关配体和“selectiveclassiiahistonedeacetylaseinhibitionviaanon-chelatingzincbindinggroup”.lobera，m.等人nat.chem.biol.9：319(2013)中描述的pdb晶体结构pdb3zns及相关配体。图7a-7c呈现了蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体1型，ptplb靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“structuralbasisforinhibitionoftheproteintyrosinephosphatase1bbyphosphotyrosinepeptidemimetics”groves，m.r.等人biochemistry37：17773-17783(1998)中描述的pdb晶体结构1bzj；“discoveryof[(3-bromo-7-cyano-2-naphthyl)(difluoro)methyl]phosphonicacid，apotentandorallyactivesmallmoleculeptp1binhibitor”.hany，bioorgmedchemlett.18：3200-5(2008)中描述的pdb晶体结构3cwe；″bicyclicandtricyclicthiophenesasproteintyrosinephosphatase1binhibitors.″moretto，a.f.等人bioorg.med.chem.14：2162-2177(2006)中描述的pdb晶体结构2azr和2b07；″structure-baseddesignofproteintyrosinephosphatase-1binhibitors″.black，e.等人bioorg.med.chem.lett.15：2503(2005)和″structuralbasisforinhibitionofprotein-tyrosinephosphatase1bbyisothiazolidinoneheterocyclicphosphonatemimetics.″ala，p.j.等人j.biol.chem.281：32784(2006)中描述的pdb晶体结构pdb2bgd、2bge、2cm7、2cm8、2cma、2cmb、2cmc；″1，2，3，4-tetrahydroisoquinolinylsulfamicacidsasphosphataseptp1binhibitors″.klopfenstein，s.r.等人bioorg.med.chem.lett.16：1574-1578(2006)中描述的pdb晶体结构2f6t和2f6w；″monocyclicthiophenesasproteintyrosinephosphatase1binhibitors：capturinginteractionswithasp48.″wan，z.k.等人bioorg.med.chem.lett.16：4941-4945(2006)中描述的pdb晶体结构2h4g、2h4k、2hb1；“structure-basedoptimizationofproteintyrosinephosphatase-1binhibitors：capturinginteractionswitharginine24”.wan，z.k.等人chemmedchem.3：1525-9(2008)中描述的pdb晶体结构2zn7；″probingacidreplacementsofthiopheneptp1binhibitors.″wan，z.k.等人bioorg.med.chem.lett.17：2913-2920(2007)中描述的pdb晶体结构2nt7、2nta；和转让给novartisag的标题为“thiadiazolederivativesasantidiabeticagents”的wo2008148744a1。还参见，″2-(oxalylamino)-benzoicacidisageneral，competitiveinhibitorofprotein-tyrosinephosphatases″.andersen，h.s.等人j.biol.chem.275：7101-7108(2000)；″structure-baseddesignofalowmolecularweight，nonphosphorus，nonpeptide，andhighlyselectiveinhibitorofprotein-tyrosinephosphatase1b.″iversen，l.f.等人j.biol.chem.275：10300-10307(2000)；和″sterichindranceasabasisforstructure-baseddesignofselectiveinhibitorsofprotein-tyrosinephosphatases″.iversen，l.f.等人biochemistry40：14812-14820(2001)中描述的pdb晶体结构1c84、1c84、1c85、1c86、1c88、118g。图7d呈现了酪氨酸蛋白磷酸酶非受体11型，shp2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，″salicylicacidbasedsmallmoleculeinhibitorfortheoncogenicsrchomology-2domaincontainingproteintyrosinephosphatase-2(shp2).″zhang，x.等人j.med.chem.53：2482-2493(2010)中描述的晶体结构pdb4pvg和305x；和″allostericinhibitionofshp2：identificationofapotent，selective，andorallyefficaciousphosphataseinhibitor.″garciafortanet，j.等人j.med.chem.59：7773-7782(2016)中描述的晶体结构pdb5ehr及相关配体。还参见″allostericinhibitionofshp2：identificationofapotent，selective，andorallyefficaciousphosphataseinhibitor.″garciafortanet，j.等人j.med.chem.59：7773-7782(2016)和“allostericinhibitionofshp2phosphataseinhibitscancersdrivenbyreceptortyrosinekinases.”chen，y.p.等人nature535：148-152(2016)中描述的晶体结构pdb5ehr。图7e呈现了酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22型靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“apotentandselectivesmall-moleculeinhibitorforthelymphoid-specifictyrosinephosphatase(lyp)，atargetassociatedwithautoimmunediseases.”he，y.等人j.med.chem.56：4990-5008(2013)中描述的晶体结构pdb4j51。图7f呈现了清道夫mrna脱帽酶dcps靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“dcpsasatherapeutictargetforspinalmuscularatrophy.″singh，j.等人acschem.biol.3：711-722(2008)中描述的晶体结构pdb3bl7、3bl9、3bla、4qde、4qdv、4qeb及相关配体。图8a-8s呈现了brd4溴结构域1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，filippakopoulos，p.等人“benzodiazepinesandbenzotriazepinesasproteininteractioninhibitorstargetingbromodomainsofthebetfamily”，bioorg.med.chem.20：1878-1886(2012)中的晶体结构pdb3u5k和3u51及相关配体；晶体结构pdb3u5l；dawson，m.a.等人”inhibitionofbetrecruitmenttochromatinasaneffectivetreatmentformll-fusionleukaemia.“nature478：529(2011)中描述的晶体结构pdb3zyu及相关配体；mirguet，o.等人“naphthyridinesasnovelbetfamilybromodomaininhibitors.”chemmedchem9：589(2014)中描述的晶体结构pdb4bw1及相关配体；dittmann，a.等人“thecommonlyusedpi3-kinaseprobely294002isaninhibitorofbetbromodomains”acschem.biol.9：495(2014)中描述的晶体结构pdb4cfl及相关配体；fish，p.v.等人“identificationofachemicalprobeforbromoandextrac-terminalbromodomaininhibitionthroughoptimizationofafragment-derivedhit.”j.med.chem.55：9831-9837(2012)中描述的晶体结构pdb4e96及相关配体；atkinson，s.j.等人“thestructurebaseddesignofdualhdac/betinhibitorsasnovelepigeneticprobes.”medchemcomm5：342(2014)中描述的晶体结构pdb4clb及相关配体；zhang，g.等人“down-regulationofnf-{kappa}btranscriptionalactivityinhiv-associatedkidneydiseasebybrd4inhibition.”j.biol.chem.287：28840-28851(2012)中描述的晶体结构pdb4f3i及相关配体；zhao，l.“fragment-baseddrugdiscoveryof2-thiazolidinonesasinhibitorsofthehistonereaderbrd4bromodomain.”j.med.chem.56：3833-3851(2013)中描述的晶体结构pdb4hxl及相关配体；zhao，l.等人“fragment-baseddrugdiscoveryof2-thiazolidinonesasinhibitorsofthehistonereaderbrd4bromodomain.”j.med.chem.56：3833-3851(2013)中描述的晶体结构pdb4hxs及相关配体；gehling，v.s.等人“discovery，design，andoptimizationofisoxazoleazepinebetinhibitors.”acsmedchemlett4：835-840(2013)中描述的晶体结构pdb4lrg及相关配体；vidler，l.r.“discoveryofnovelsmall-moleculeinhibitorsofbrd4usingstructure-basedvirtualscreening.”等人j.med.chem.56：8073-8088(2013)中描述的晶体结构pdb4mep及相关配体；ember，s.w.等人“acetyl-lysinebindingsiteofbromodomain-containingprotein4(brd4)interactswithdiversekinaseinhibitors”.acschem.biol.9：1160-1171(2014)中描述的晶体结构pdb4nr8和pdb4c77及相关配体；ember，s.w.等人“acetyl-lysinebindingsiteofbromodomain-containingprotein4(brd4)interactswithdiversekinaseinhibitors.”acschem.biol.9：1160-1171(2014)中描述的晶体结构pdb4o7a及相关配体；“acetyl-lysinebindingsiteofbromodomain-containingprotein4(brd4)interactswithdiversekinaseinhibitors.”ember，s.w.等人(2014)acschem.biol.9：1160-1171中描述的晶体结构pdb407b及相关配体；ember，s.w.等人“acetyl-lysinebindingsiteofbromodomain-containingprotein4(brd4)interactswithdiversekinaseinhibitors”.acschem.biol.9：1160-1171(2014)中描述的晶体结构pdb4o7c及相关配体；晶体结构pdb4gpj；theodoulou，n.h.等人“thediscoveryofi-brd9，aselectivecellactivechemicalprobeforbromodomaincontainingprotein9inhibition”.j.med.chem.59：1425(2016)中描述的晶体结构pdb4uix及相关配体；theodoulou，n.h.，等人“thediscoveryofi-brd9，aselectivecellactivechemicalprobeforbromodomaincontainingprotein9inhibition”.j.med.chem.59：1425(2016)中描述的晶体结构pdb4uiz及相关配体；mckeown，m.r.等人“biasedmulticomponentreactionstodevelopnovelbromodomaininhibitors.”j.med.chem.57：9019-9027(2014)中描述的晶体结构pdb4wiv及相关配体；taylor，a.m.等人“discoveryofbenzotriazolo[4，3-d][1，4]diazepinesasorallyactiveinhibitorsofbetbromodomains.”acsmed.chem.lett.7：145-150(2016)中描述的晶体结构pdb4x2i及相关配体；duffy，b.c.“discoveryofanewchemicalseriesofbrd4(1)inhibitorsusingprotein-liganddockingandstructure-guideddesign.”bioorg.med.chem.lett.25：2818-2823(2015)中描述的晶体结构pdb4yh3及相关配体；duffy，b.c.“discoveryofanewchemicalseriesofbrd4(1)inhibitorsusingprotein-liganddockingandstructure-guideddesign.”bioorg.med.chem.lett.25：2818-2823(2015)中描述的晶体结构pdb4yh4及相关配体；taylor，a.m.“discoveryofbenzotriazolo[4，3-d][1，4]diazepinesasorallyactiveinhibitorsofbetbromodomains.”acsmed.chem.lett.7：145-150(2016)中描述的晶体结构pdb4z1q及相关配体；晶体结构pdb4zw1；demont，e.h.“fragment-baseddiscoveryoflow-micromolaratad2bromodomaininhibitors.j.med.chem.58：5649(2015)中描述的晶体结构pdb5a5s及相关配体；bamborough，p.“structure-basedoptimizationofnaphthyridonesintopotentatad2bromodomaininhibitors”j.med.chem.58：6151(2015)中描述的晶体结构pdb5a85及相关配体；sullivan，j.m.“autism-likesyndromeisinducedbypharmacologicalsuppressionofbetproteinsinyoungmice.”j.exp.med.212：1771(2015)中描述的晶体结构pdb5acy及相关配体；waring，m.j.等人“potentandselectivebivalentinhibitorsofbetbromodomains”.nat.chem.biol.12：1097(2016)中描述的晶体结构pdb5ad2及相关配体；chekler，e.l.等人“transcriptionalprofilingofaselectivecrebbindingproteinbromodomaininhibitorhighlightstherapeuticopportunities.”chem.biol.22：1588-1596(2015)中描述的晶体结构pdb5cfw及相关配体；xue，x.等人“discoveryofbenzo[cd]indol-2(1h)-onesaspotentandspecificbetbromodomaininhibitors：structure-basedvirtualscreening，optimization，andbiologicalevaluation”.j.med.chem.59：1565-1579(2016)中描述的晶体结构pdb5cqt及相关配体；hugle，m.等人“4-acylpyrrolederivativesyieldnovelvectorsfordesigninginhibitorsoftheacetyl-lysinerecognitionsiteofbrd4(1)”.j.med.chem.59：1518-1530(2016)中描述的晶体结构pdb5d3r及相关配体；milhas，s.等人“protein-proteininteractioninhibition(2p2i)-orientedchemicallibraryaccelerateshitdiscovery.”(2016)acschem.biol.11：2140-2148中描述的晶体结构pdb5dlx及相关配体；milhas，s.等人“protein-proteininteractioninhibition(2p2i)-orientedchemicallibraryaccelerateshitdiscovery.”acschem.biol.11：2140-2148(2016)中描述的晶体结构pdb5dlz及相关配体；kharenko，o.a.等人“rvx-297-anovelbd2selectiveinhibitorofbetbromodomains.”biochem.biophys.res.commun.477：62-67(2016)中描述的晶体结构pdb5dw2及相关配体；晶体结构pdb5dlx；albrecht，b.k.等人“identificationofabenzoisoxazoloazepineinhibitor(cpi-0610)ofthebromodomainandextra-terminal(bet)familyasacandidateforhumanclinicaltrials.”j.med.chem.59：1330-1339(2016)中描述的晶体结构pdb5his及相关配体；crawford，t.d.等人“discoveryofapotentandselectiveinvivoprobe(gne-272)forthebromodomainsofcbp/ep300”.j.med.chem.59：10549-10563(2016)中描述的晶体结构pdb5ku3及相关配体；bamborough，p.等人“achemicalprobefortheatad2bromodomain.”angew.chem.int.ed.engl.55：11382-11386(2016)中描述的晶体结构pdb5lj2及相关配体；wang，l.“fragment-based，structure-enableddiscoveryofnovelpyridonesandpyridonemacrocyclesaspotentbromodomainandextra-terminaldomain(bet)familybromodomaininhibitors”.j.med.chem.10.1021/acs.jmedchem.7b00017(2017)；转让给boehringeringelheiminternationalgmbh，germany的标题为“benzimidazolederivativesasbrd4inhibitorsandtheirpreparationandseforthetreatmentofcancer”的wo2015169962a1；和转让给dana-farbercancerinstitute，inc，usa的标题为“azolodiazepinederivativesandtheirpreparation，compositionsandmethodsfortreatingneoplasia，inflammatorydiseaseandotherdisorders”的wo2011143669a2中描述的晶体结构pdb5dlx及相关配体。图8t-8v呈现了alk靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，bossi，r.t.等人″crystalstructuresofanaplasticlymphomakinaseincomplexwithatpcompetitiveinhibitors″biochemistry49：6813-6825(2010)中描述的晶体结构pdb2xb7和2xba及相关配体；huang，q.等人″designofpotentandselectiveinhibitorstoovercomeclinicalanaplasticlymphomakinasemutationsresistanttocrizotinib.″j.med.chem.57：1170(2014)中描述的晶体结构pdb2yfx、4ccb、4ccu和4cd0及相关配体；johnson，t.w.等人“discoveryof(10r)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2h-8，4-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile(pf-06463922)，amacrocyclicinhibitorofalk/ros1withpre-clinicalbrainexposureandbroadspectrumpotencyagainstalk-resistantmutations.″j.med.chem.57：4720(2014)中描述的晶体结构pdb4cli、4cmo和4cnh及相关配体；epstein，l.f.等人″ther1275qneuroblastomamutantandcertainatp-competitiveinhibitorsstabilizealternativeactivationloopconformationsofanaplasticlymphomakinase.″j.biol.chem.287：37447-37457(2012)中描述的晶体结构pdb4fny及相关配体；bryan，m.c.等人″rapiddevelopmentofpiperidinecarboxamidesaspotentandselectiveanaplasticlymphomakinaseinhibitors.″j.med.chem.55：1698-1705(2012)中描述的晶体结构pdb4dce及相关配体；gummadi，v.r.等人″discoveryof7-azaindolebasedanaplasticlymphomakinase(alk)inhibitors：wildtypeandmutant(l1196m)activecompoundswithuniquebindingmode.″(2013)bioorg.med.chem.lett.23：4911-4918中描述的晶体结构pdb4joa及相关配体；和tu，c.h.等人″pyrazolylaminederivativesrevealtheconformationalswitchingbetweentypeiandtypeiibindingmodesofanaplasticlymphomakinase(alk).″j.med.chem.59：3906-3919(2016)中描述的晶体结构pdb5iui及相关配体。图8w-8x呈现了btk靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，marcotte，d.j.等人″structuresofhumanbruton′styrosinekinaseinactiveandinactiveconformationssuggestamechanismofactivationfortecfamilykinases.″proteinsci.19：429-439(2010)和kuglstatter，a.等人″insightsintotheconformationalflexibilityofbruton′styrosinekinasefrommultipleligandcomplexstructures”proteinsci.20：428-436″(2011)中描述的晶体结构pdb3gen、3piz及相关配体；lou，y.等人″structure-baseddrugdesignofrn486，apotentandselectivebruton′styrosinekinase(btk)inhibitor，forthetreatmentofrheumatoidarthritis″j.med.chem.58：512-516(2015)中描述的晶体结构pdb3ocs、4ot6及相关配体；liu，j.等人″discoveryof8-amino-imidazo[1，5-a]pyrazinesasreversiblebtkinhibitorsforthetreatmentofrheumatoidarthritis.″acsmed.chem.lett.7：198-203(2016)中描述的晶体结构pdb5fbn和5fbo及相关配体；kuglstatter，a.等人″insightsintotheconformationalflexibilityofbruton′styrosinekinasefrommultipleligandcomplexstructures.″proteinsci.20：428-436(2011)中描述的晶体结构pdb3pix及相关配体；和bujacz，a.等人″crystalstructuresoftheapoformofbeta-fructofuranosidasefrombifidobacteriumlongumanditscomplexwithfructose.″febsj.278：1728-1744(2011)中描述的晶体结构pdb3pij及相关配体。图8y呈现了flt3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，zorn，j.a.等人″crystalstructureoftheflt3kinasedomainboundtotheinhibitorquizartinib(ac220)″.plosone10：e0121177-e0121177(2015)中描述的晶体结构pdb4xuf和4rt7及相关配体。图8z-8aa呈现了tnik靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，masuda，m.等人“tnikinhibitionabrogatescolorectalcancerstemness.”natcommun7：12586-12586(2016)中描述的晶体结构pdb2x7f；晶体结构pdb5ax9和5d7a；及相关配体。图8bb-8cc呈现了ntrk1、ntrk2和ntrk3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，wang，t.等人“discoveryofdisubstitutedimidazo[4，5-b]pyridinesandpurinesaspotenttrkainhibitors.”acsmed.chem.lett.3：705(2012)中描述的晶体结构pdb4aoj及相关配体；stachel，s.j.等人“maximizingdiversityfromakinasescreen：identificationofnovelandselectivepan-trkinhibitorsforchronicpain.”j.med.chem.57：5800-5816(2014)中描述的晶体结构pdb4pmm、4pmp、4pms和4pmt及相关配体；choi，h.s.等人“(r)-2-phenylpyrrolidinesubstitutedimidazopyridazines：anewclassofpotentandselectivepan-trkinhibitors.”acsmed.chem.lett.6：562-567(2015)中描述的晶体结构pdb4yps和4yne及相关配体；bertrand，t.等人“thecrystalstructuresoftrkaandtrkbsuggestkeyregionsforachievingselectiveinhibition.”j.mol.biol.423：439(2012)中描述的晶体结构pdb4at5and4at3及相关配体；和albaugh，p.等人“discoveryofgnf-5837，aselectivetrkinhibitorwithefficacyinrodentcancertumormodels.”acsmed.chem.lett.3：140-145(2012)和choi，h.s.等人“(r)-2-phenylpyrrolidinesubstituteimidazopyridazines：anewclassofpotentandselectivepan-trkinhibitors.”acsmedchemlett6：562-567(2015)中描述的晶体结构pdb3v5q和4ymj及相关配体。图8dd-8ee呈现了fgfr1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，brison，y.等人“functionalandstructuralcharacterizationofalpha-(1-2)branchingsucrasederivedfromdsr-eglucansucrase.”j.biol.chem.287：7915-7924(2012)和mohammadi，m.等人“crystalstructureofanangiogenesisinhibitorboundtothefgfreceptortyrosinekinasedomain.”emboj.17：5896-5904(1998)中描述的晶体结构pdb3tto和2fgi及相关配体；晶体结构pdb4fb3；harrison，c.等人“polyomaviruslargetantigenbindssymmetricalrepeatsattheviralorigininanasymmetricalmanner.”j.virol.87：13751-13759(2013)中描述的晶体结构pdb4rwk及相关配体；sohl，c.d.等人“illuminatingthemolecularmechanismsoftyrosinekinaseinhibitorresistanceforthefgfr1gatekeepermutation：theachilles′heeloftargetedtherapy.”acschem.biol.10：1319-1329(2015)中描述的晶体结构pdb4rwl及相关配体；晶体结构pdb4uwc；tucker，j.a.等人“structuralinsightsintofgfrkinaseisoformselectivity：diversebindingmodesofazd4547andponatinibincomplexwithfgfr1andfgfr4.”structure22：1764(2014)中描述的晶体结构pdb4v01及相关配体；klein，t.等人“structuralanddynamicinsightsintotheenergeticsofactivationlooprearrangementinfgfr1kinase.”nat.commun.6：7877(2015)中描述的晶体结构pdb5a46及相关配体；和patani，h.等人“landscapeofactivatingcancermutationsinfgfrkinasesandtheirdifferentialresponsestoinhibitorsinclinicaluse.”oncotarget7：24252-24268(2016)中描述的晶体结构pdb5ew8及相关配体。图8ff呈现了fgfr2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，chen，h.等人“amolecularbrakeinthekinasehingeregionregulatestheactivityofreceptortyrosinekinases.”mol.cell27：717-730(2007)中描述的晶体结构pdb2pvf及相关配体。图8gg呈现了fgfr4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，lesca，e.等人“structuralanalysisofthehumanfibroblastgrowthfactorreceptor4kinase.”j.mol.biol.426：3744-3756(2014)中描述的晶体结构pdb4tyi及相关配体。图8hh-8ii呈现了met靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb3qti和3zcl；peterson，e.a.等人″discoveryofpotentandselective8-fluorotriazolopyridinec-metinhibitors.″j.med.chem.58：2417-2430(2015)和cui，j.j.等人″lessonsfrom(s)-6-(1-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-[1，2，4]triazolo[4，3-b]pyridazin-3-yl)ethyl)quinoline(pf-04254644)，aninhibitorofreceptortyrosinekinasec-metwithhighproteinkinaseselectivitybutbroadphosphodiesterasefamilyinhibitionleadingtomyocardialdegenerationinrats.″j.med.chem.56：6651(2013)中描述的晶体结构pdb4xmo、4xyf和3zcl及相关配体；boezio，a.a.等人″discoveryof(r)-6-(1-(8-fluoro-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-[1，2，4]triazolo[4，3-a]pyridin-3-yl)ethyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1，6-naphthyridin-5(6h)-one(amg337)，apotentandselectiveinhibitorofmetwithhighunboundtargetcoverageandrobustinvivoantitumoractivity.″j.med.chem.59：2328-2342(2016)中描述的晶体结构pdb5eyd及相关配体；kim，k.s.等人″discoveryofpyrrolopyridine-pyridonebasedinhibitorsofmetkinase：synthesis，x-raycrystallographicanalysis，andbiologicalactivities.″j.med.chem.51：5330-5341(2008)中描述的晶体结构pdb3ce3及相关配体；bellon，s.f.等人″c-metinhibitorswithnovelbindingmodeshowactivityagainstseveralhereditarypapillaryrenalcellcarcinoma-relatedmutations.″j.biol.chem.283：2675-2683(2008)中描述的晶体结构pdb2rfn及相关配体；和smith，b.d.等人″altiratinibinhibitstumorgrowth，invasion，angiogenesis，andmicroenvironment-mediateddrugresistanceviabalancedinhibitionofmet，tie2，andvegfr2.″.mol.cancerther.14：2023-2034(2015)中描述的晶体结构pdb5dg5及相关配体。图8jj呈现了jak1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，zak，m.等人“identificationofc-2hydroxyethylimidazopyrrolopyridinesaspotentjak1inhibitorswithfavorablephysicochemicalpropertiesandhighselectivityoverjak2.”j.med.chem.56：4764-4785(2013)中描述的晶体结构pdb4ivd及相关配体；vasbinder，m.m.等人″identificationofazabenzimidazolesaspotentjak1selectiveinhibitors.″bioorg.med.chem.lett.26：60-67(2016)中描述的晶体结构pdb5e1e及相关配体；simov，v.，等人″structure-baseddesignanddevelopmentof(benz)imidazolepyridonesasjak1-selectivekinaseinhibitors.″bioorg.med.chem.lett.26：1803-1808(2016)中描述的晶体结构pdb5hx8及相关配体；caspers，n.l.等人″developmentofahigh-throughputcrystalstructure-determinationplatformforjak1usinganovelmetal-chelatorsoakingsystem″.actacrystallogr.sect.f72：840-845(2016)；和kettle，j.g.“discoveryofthejak1selectivekinaseinhibitorazd4205”，aacrnationalmeeting，april2017中描述的晶体结构pdb5hx8及相关配体。图8kk-8ll呈现了jak2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，andraos，r.等人″modulationofactivation-loopphosphorylationbyjakinhibitorsisbindingmodedependent.″cancerdiscov2：512-523(2012)中描述的晶体结构pdb3ugc及相关配体；hart，a.c.等人″structure-baseddesignofselectivejanuskinase2imidazo[4，5-d]pyrrolo[2，3-b]pyridineinhibitors.″acsmed.chem.lett.6：845-849(2015)中描述的晶体结构pdb5cf4、5cf5、5cf6和5cf8及相关配体；brasca，m.g.等人″novelpyrrolecarboxamideinhibitorsofjak2aspotentialtreatmentofmyeloproliferativedisorders”bioorg.med.chem.23：2387(2015)中描述的晶体结构pdb5aep及相关配体；farmer，l.j.等人″discoveryofvx-509(decernotinib)：apotentandselectivejanuskinase3inhibitorforthetreatmentofautoimmunediseases.″j.med.chem.58：7195-7216(2015)中描述的晶体结构pdb4ytf、4yth和4yti及相关配体；menet，c.j.等人″triazolopyridinesasselectivejak1inhibitors：fromhitidentificationtoglpg0634.″j.med.chem.57：9323-9342(2014)中描述的晶体结构pdb4ytf、4yth、4yti及相关配体；siu，m.等人″2-amino-[1，2，4]triazolo[1，5-a]pyridinesasjak2inhibitors.″bioorg.med.chem.lett.23：5014-5021(2013)中描述的晶体结构pdb4ji9及相关配体；和，schenkel，l.b.等人″discoveryofpotentandhighlyselectivethienopyridinejanuskinase2inhibitors.″j.med.chem.54：8440-8450(2011)中描述的晶体结构pdb3io7和3iok及相关配体。图8mm呈现了jak3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，lynch，s.m.等人″strategicuseofconformationalbiasandstructurebaseddesigntoidentifypotentjak3inhibitorswithimprovedselectivityagainstthejakfamilyandthekinome.″bioorg.med.chem.lett.23：2793(2013)中描述的晶体结构pdb3zc6及相关配体；和soth，m.等人″3-amidopyrrolopyrazinejakkinaseinhibitors：developmentofajak3vsjak1selectiveinhibitorandevaluationincellularandinvivomodels.″j.med.chem.56：345-356(2013)和jaime-figueroa，s.等人″discoveryofaseriesofnovel5h-pyrrolo[2，3-b]pyrazine-2-phenylethers，aspotentjak3kinaseinhibitors.″bioorg.med.chem.lett.23：2522-2526(2013)中描述的晶体结构pdb4hvd、4i6q和3zep及相关配体。图8nn-8oo呈现了kit靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，mol，c.d.等人“structuralbasisfortheautoinhibitionandsti-571inhibitionofc-kittyrosinekinase.″j.biol.chem.279：31655-31663(2004)中描述的晶体结构pdb1t46及相关配体；和，garner，a.p.等人″ponatinibinhibitspolyclonaldrug-resistantkitoncoproteinsandshowstherapeuticpotentialinheavilypretreatedgastrointestinalstromaltumor(gist)patients.″clin.cancerres.20：5745-5755(2014)中描述的晶体结构pdb4u0i及相关配体。图88pp-8vv呈现了egfr靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构pdb5hcy、4rj4和5cav；heald，r.，“noncovalentmutantselectiveepidermalgrowthfactorreceptorinhibitors：aleadoptimizationcasestudy”，j.med.chem.58，8877-8895(2015)；hanano，e.j.，“discoveryofselectiveandnoncovalentdiaminopyrimidine-basedinhibitorsofepidermalgrowthfactorreceptorcontainingthet790mresistancemutation.“j.med.chem.，57，10176-10191(2014)；chan，b.k.等人“discoveryofanoncovalent，mutant-selectiveepidermalgrowthfactorreceptorinhibitor″j.med.chem.59，9080(2016)；jia，y.等人″overcomingegfr(t790m)andegfr(c797s)resistancewithmutant-selectiveallostericinhibitors″nature534，129(2016)；ward，r.a.″structure-andreactivity-baseddevelopmentofcovalentinhibitorsoftheactivatingandgatekeepermutantformsoftheepidermalgrowthfactorreceptor(egfr)“j.med.chem.56，7025-7048(2013)中描述的晶体结构pdb5d41及相关配体；“discoveryofapotentandselectiveegfrinhibitor(azd9291)ofbothsensitizingandt790mresistancemutationsthatsparesthewildtypeformofthereceptor“j.med.chem.，57(20)，8249-8267(2014)中描述的晶体结构pdb4zau及相关配体；bryan，m.c.等人“pyridonesashighlyselective，noncovalentinhibitorsoft790mdoublemutantsofegfr“acsmed.chem.lett.，7(1)，100-104(2016)中描述的晶体结构pdb5em7及相关配体；zhou，w.等人“novelmutant-selectiveegfrkinaseinhibitorsagainstegfrt790m”nature462(7276)，1070-1074(2009)中描述的晶体结构pdb3ika及相关配体；参见lelais，g.，j.“discoveryof(r，e)-n-(7-chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide(egf816)，anovel，potent，andwtsparingcovalentinhibitorofoncogenic(l858r，exl9del)andresistant(t790m)egfrmutantsforthetreatmentofegfrmutantnon-small-celllungcancers”med.chem.，59(14)，6671-6689(2016)；lee，h.-j.“noncovalentwild-type-sparinginhibitorsofegfrt790m”cancerdiscov.3(2)：168-181(2013)中描述的晶体结构pdb5feq及相关配体；huang，w-s.等人″discoveryofbrigatinib(ap26113)，aphosphineoxide-containing，potent，orallyactiveinhibitorofanaplasticlymphomakinase.″j.med.chem.59：4948-4964(2016)中描述的晶体结构pdb5j7h及相关配体；hennessy，e.j.等人″utilizationofstructure-baseddesigntoidentifynovel，irreversibleinhibitorsofegfrharboringthet790mmutation.″acs.med.chem.lett.7：514-519(2016)中描述的晶体结构pdb4v0g及相关配体；cheng，h.″discoveryof1-{(3r，4r)-3-[({5-chloro-2-[(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)amino]-7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)methyl]-4-methoxypyrrolidin-1-yl}prop-2-en-1-one(pf-06459988)，apotent，wtsparing，irreversibleinhibitoroft790m-containingegfrmutants.″j.med.chem.59：2005-2024(2016)；hao，y.″discoveryandstructuraloptimizationofn5-substituted6，7-dioxo-6，7-dihydropteridinesaspotentandselectiveepidermalgrowthfactorreceptor(egfr)inhibitorsagainstl858r/t790mresistancemutation.″j.med.chem.59：7111-7124(2016)中描述的晶体结构pdb5hg7及相关配体；planken，s.″discoveryofn-((3r，4r)-4-fluoro-1-(6-((3-methoxy-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)amino)-9-methyl-9h-purin-2-yl)pyrrolidine-3-yl)acrylamide(pf-06747775)throughstructure-baseddrugdesign：ahighaffinityirreversibleinhibitortargetingoncogenicegfrmutantswithselectivityoverwild-typeegfr.″j.med.chem.60：3002-3019(2017)中描述的晶体结构pdb5ug8、5ug9和5ugc及相关配体；wang，a.″discoveryof(r)-1-(3-(4-amino-3-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-1h-pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one(chmfl-egfr-202)asanovelirreversibleegfrmutantkinaseinhibitorwithadistinctbindingmode.″j.med.chem.60：2944-2962(2017)；和，juchum，m.″trisubstitutedimidazoleswitharigidizedhingebindingmotifactassingledigitnminhibitorsofclinicallyrelevantegfrl858r/t790mandl858r/t790m/c797smutants：anexampleoftargethopping.”j.med.chem.doi：10.1021/acs.jmedchem.7b00178(2017)中描述的晶体结构pdb5gnk及相关配体。图8ww-8xx呈现了pak1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，rudolph，j.等人“chemicallydiversegroupip21-activatedkinase(pak)inhibitorsimpartacutecardiovasculartoxicitywithanarrowtherapeuticwindow.”j.med.chem.59，5520-5541(2016)和karpovas等人acsmedchemlett.22；6(7)：776-81(2015)。图8yy呈现了pak4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，stabenst，等人jmedchem.13；57(3)：1033-45(2014)和guo，c.等人“discoveryofpyrroloaminopyrazolesasnovelpakinhibitors”j.med.chem.55，4728-4739(2012)。图8zz-8aaa呈现了ido靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，yue，e.w.；等人“discoveryofpotentcompetitiveinhibitorsofindoleamine2，3-dioxygenasewithinvivopharmacodynamicactivityandefficacyinamousemelanomamodel.”j.med.chem.52，7364-7367(2009)；tojo，s.；等人“crystalstructuresandstructure，andactivityrelationshipsofimidazothiazolederivativesasido1inhibitors.”acsmed.chem.lett.5，1119-1123(2014)；mautino，m.r.等人“nlg919，anovelindoleamine-2，3-dioxygenase(ido)-pathwayinhibitordrugcandidateforcancertherapy”abstract491，aacr104thannualmeeting2013；2013年4月6-10日；washington，dc；和wo2012142237，标题为“fusedimidazolederivativesusefulasidoinhibitors”。图8bbb-8eee呈现了erk1和erk2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，blake，j.f.等人“discoveryof(s)-1-(1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1h)-one(gdc-0994)，anextracellularsignal-regulatedkinase1/2(erk1/2)inhibitorinearlyclinicaldevelopment”j.med.chem.59：5650-5660(2016)中描述的晶体结构pdb5k4i和5k4j及相关配体；bagdanoff，j.t.等人“tetrahydropyrrolo-diazepenonesasinhibitorsoferk2kinase”bioorg.med.chem.lett.25，3788-3792(2015)中描述的晶体结构pdb5bvf及相关配体；deng，y.等人“discoveryofnovel，dualmechanismerkinhibitorsbyaffinityselectionscreeningofaninactivekinase”j.med.chem.57：8817-8826(2014)中描述的晶体结构pdb4qyy及相关配体；jha，s.等人“dissectingtherapeuticresistancetoerkinhibition”mol.cancerther.15：548-559(2016)中描述的晶体结构pdb5hd4和5hd7及相关配体；ren，l.等人“discoveryofhighlypotent，selective，andefficacioussmallmoleculeinhibitorsoferk1/2.”j.med.chem.58：1976-1991(2015)中描述的晶体结构pdb4xj0及相关配体；ward，r.a.等人“structure-guideddesignofhighlyselectiveandpotentcovalentinhibitorsoferk1/2.”j.med.chem.58：4790(2015)；burrows，f.等人“ko-947，apotenterkinhibitorwithrobustpreclinicalsingleagentactivityinmapkpathwaydysregulatedtumors”poster#5168，aacrnationalmeeting2017；bhagwat，s.v.等人“discoveryofly3214996，aselectiveandnovelerk1/2inhibitorwithpotentantitumoractivitiesincancermodelswithmapkpathwayalterations.”aacrnationalmeeting2017中描述的晶体结构pdb4zzm、4zzn、4zzo及相关配体；cheng，r.等人″high-resolutioncrystalstructureofhumanmapkapkinase3incomplexwithahighaffinityligand″proteinsci.19：168-173(2010)中描述的晶体结构pdb3fhr和3fxh及相关配体；ward，r.a.等人“structure-guideddiscoveryofpotentandselectiveinhibitorsoferk1/2fromamodestlyactiveandpromiscuouschemicalstartpoint.”j.med.chem.60，3438-3450(2017)中描述的晶体结构pdb5ngu、5nhf、5nhh、5nhj、5nhl、5nho、5nhp和5nhv及相关配体；和oubrie，a.等人“novelatpcompetitivemk2inhibitorswithpotentbiochemicalandcell-basedactivitythroughouttheseries.”bioorg.med.chem.lett.22：613-618(2012)中描述的晶体结构pdb3she和3r1n及相关配体。图8fff-8iii呈现了abl1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，schindler，t.，等人“structuralmechanismforsti-571inhibitionofabelsontyrosinekinase”，science289：1938-1942(2000)；和horio，t.等人“structuralfactorscontributingtotheabl/lyndualinhibitoryactivityof3-substitutedbenzamidederivatives”，bioorg.med.chem.lett.17：2712-2717(2007)中描述的晶体结构pdb1fpu和2e2b及相关配体；cowan-jacob，s.w.等人“structuralbiologycontributionstothediscoveryofdrugstotreatchronicmyelogenousleukaemia”，actacrystallog.sect.d63：80-93(2007)和okram，b.等人“ageneralstrategyforcreating”，chem.biol.13：779-786(2006)中描述的晶体结构pdb2hzn和2hiw及相关配体；weisberg，e.等人“characterizationofamn107，aselectiveinhibitorofnativeandmutantbcr-abl”，cancercell7：129-14(2005)中描述的晶体结构pdb3cs9及相关配体；o′hare，t.等人“ap24534，apan-bcr-ablinhibitorforchronicmyeloidleukemia，potentlyinhibitsthet315imutantandovercomesmutation-basedresistance”，cancercell16：401-412(2009)中描述的晶体结构pdb3ik3及相关配体；jahnke，w.等人“bindingorbending：distinctionofallostericablkinaseagonistsfromantagonistsbyannmr-basedconformationalassay”，j.am.chem.soc.132：7043-7048(2010)中描述的晶体结构pdb3mss及相关配体；zhou，t.等人“structuralmechanismofthepan-bcr-ablinhibitorponatinib(ap24534)：lessonsforovercomingkinaseinhibitorresistance”，chem.biol.drugdes.77：1-11(2011)中描述的晶体结构pdb3oy3及相关配体；chan，w.w.等人“conformationalcontrolinhibitionofthebcr-abl1tyrosinekinase，includingthegatekeepert315imutant，bytheswitch-controlinhibitordcc-2036”，cancercell19：556-568(2011)中描述的晶体结构pdb3qri和3qrk及相关配体；liu，f.等人“discoveryandcharacterizationofanovelpotenttypeiinativeandmutantbcr-ablinhibitor(chmfl-074)forchronicmyeloidleukemia(cml)”，oncotarget7：45562-45574(2016)和young，m.a.等人“structureofthekinasedomainofanimatinib-resistantablmutantincomplexwiththeaurorakinaseinhibitorvx-680”，cancerres.66：1007-1014(2006)中描述的晶体结构pdb5hu9和2f4j及相关配体；tokarski，j.s.等人”thestructureofdasatinib(bms-354825)boundtoactivatedablkinasedomainelucidatesitsinhibitoryactivityagainstimatinib-resistantablmutants”，cancerres.66：5790-5797(2006)；和zhou，t.等人“crystalstructureofthet315imutantofablkinase”，chem.biol.drugdes.70：171-181(2007)中描述的晶体结构pdb2gqg和2qoh及相关配体；tokarski，j.s.等人“thestructureofdasatinib(bms-354825)boundtoactivatedablkinasedomainelucidatesitsinhibitoryactivityagainstimatinib-resistantablmutants”，cancerres.66：5790-5797(2006)和zhou，t.等人“crystalstructureofthet315imutantofablkinase”，chem.biol.drugdes.70：171-181(2007)中描述的晶体结构pdb2gqg和2qoh及相关配体；tokarski，j.s.等人“thestructureofdasatinib(bms-354825)boundtoactivatedablkinasedomainelucidatesitsinhibitoryactivityagainstimatinib-resistantablmutants”，cancerres.66：5790-5797(2006)和zhou，t.等人“crystalstructureofthet315imutantofablkinase”，chem.biol.drugdes.70：171-181(2007)中描述的晶体结构pdb2gqg和2qoh及相关配体；berkholz，d.s.等人“catalyticcycleofhumanglutathionereductasenear1aresolution”j.mol.biol.382：371-384(2008)中描述的晶体结构pdb3dk3和3dk8及相关配体；levinson，n.m.等人“structuralandspectroscopicanalysisofthekinaseinhibitorbosutinibandanisomerofbosutinibbindingtotheabltyrosinekinasedomain”，plosone7：e29828-e29828(2012)中描述的晶体结构pdb3ue4及相关配体；jensen，c.n.等人“structuresoftheapoandfad-boundformsof2-hydroxybiphenyl3-monooxygenase(hbpa)locateactivityhotspotsidentifiedbyusingdirectedevolution”，chembiochem16：968(2015)中描述的晶体结构pdb4cy8及相关配体；cowan-jacob，s.w.等人“structuralbiologycontributionstothediscoveryofdrugstotreatchronicmyelogenousleukaemia”，actacrystallogrdbiolcrystallogr.63(pt1)：80-93(2007)中描述的晶体结构pdb2hz0及相关配体；yang，j.等人“discoveryandcharacterizationofacell-permeable，small-moleculec-ablkinaseactivatorthatbindstothemyristoylbindingsite”，chem.biol.18：177-186(2011)中描述的晶体结构pdb3pyy及相关配体；和kim，m.k.，等人“structuralbasisfordualspecificityofyeastn-terminalamidaseinthen-endrulepathway”，proc.natl.acad.sci.u.s.a.113：12438-12443(2016)中描述的晶体结构pdb5k5v及相关配体。图8jjj呈现了abl2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，salah，e.等人“crystalstructuresofabl-relatedgene(abl2)incomplexwithimatinib，tozasertib(vx-680)，andatypeiinhibitorofthetriazolecarbothioamideclass”，j.med.chem.54：2359(2011)中描述的晶体结构pdb2xyn及相关配体；ha，b.h.等人“structureoftheabl2/argkinaseincomplexwithdasatinib”actacrystallogr.sect.f71：443-448(2015)中描述的晶体结构pdb4xli及相关配体；和salah，e.等人“thecrystalstructureofhumanabl2incomplexwithgleevec”(待出版)中描述的晶体结构pdb3gvu及相关配体。图8kkk-8mmm呈现了akt1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，lippa，b.等人“synthesisandstructurebasedoptimizationofnovelaktinhibitorsbioorg.med.chem.lett.18：3359-3363(2008)；freeman-cook，k.d.等人“designofselective，atp-competitiveinhibitorsofakt”，j.med.chem.53：4615-4622(2010)；blake，j.f.等人“discoveryofpyrrolopyrimidineinhibitorsofakt”，bioorg.med.chem.lett.20：5607-5612(2010)；kallan，n.c.等人“discoveryandsarofspirochromaneaktinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.21：2410-2414(2011)；lin，k“anatp-siteon-offswitchthatrestrictsphosphataseaccessibilityofakt”，sci.signal.5：ra37-ra37(2012)；addie，m.等人“discoveryof4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide(azd5363)，anorallybioavailable，potentinhibitorofaktkinases”，j.med.chem.56：2059-2073(2013)；wu，w.i.，等人“crystalstructureofhumanakt1withanallostericinhibitorrevealsanewmodeofkinaseinhibition.plosone5：12913-12913(2010)；ashwell，m.a.等人“discoveryandoptimizationofaseriesof3-(3-phenyl-3h-imidazo[4，5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amines：orallybioavailable，selective，andpotentatp-independentaktinhibitors”，j.med.chem.55：5291-5310(2012)；和lapierre，j.m.等人“discoveryof3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3h-imidazo[4，5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine(arq092)：anorallybioavailable，selective，andpotentallostericaktinhibitor”，j.med.chem.59：6455-6469(2016)。图8nnn-8ooo呈现了akt2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，davies，t.g.等人“astructuralcomparisonofinhibitorbindingtopkb，pkaandpka-pkbchimera”，j.mol.biol.367：882(2007)中描述的晶体结构pdb2jdo和2jdr及相关配体；saxty，g.等人“identificationofinhibitorsofproteinkinasebusingfragment-basedleaddiscovery”，j.med.chem.50：2293-2296(2007)中描述的晶体结构pdb2uw9及相关配体；mchardy，t.等人“discoveryof4-amino-1-(7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamidesasselective，orallyactiveinhibitorsofproteinkinaseb(akt)”，j.med.chem.53：2239d(2010)中描述的晶体结构pdb2x39和2xh5及相关配体；hadler，k.s.等人“substrate-promotedformationofacatalyticallycompetentbinuclearcenterandregulationofreactivityinaglycerophosphodiesterasefromenterobacteraerogenes’，j.am.chem.soc.130：14129-14138(2008)中描述的晶体结构pdb3d03及相关配体；和rouse，m.b.等人“aminofurazansaspotentinhibitorsofaktkinase”bioorg.med.chem.lett.19：1508-1511(2009)中描述的晶体结构pdb3e87、3e8d和3e88及相关配体。图8ppp呈现了bmx靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，muckelbauer，j.等人“x-raycrystalstructureofbonemarrowkinaseinthexchromosome：atecfamilykinase”，chem.biol.drugdes.78：739-748(2011)中描述的晶体结构pdb3sxr和3sxr及相关配体。图8qqq-8sss呈现了csf1r靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，schubert，c.等人“crystalstructureofthetyrosinekinasedomainofcolony-stimulatingfactor-1receptor(cfms)incomplexwithtwoinhibitors”，j.biol.chem.282：4094-4101(2007)中描述的晶体结构pdb2i0v和2i1m及相关配体；huang，h.等人“designandsynthesisofapyrido[2，3-d]pyrimidin-5-oneclassofanti-inflammatoryfmsinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.18：2355-2361(2008)中描述的晶体结构pdb3bea及相关配体；m.t.，mckay，d.b.overgaard，“structureoftheelastaseofpseudomonasaeruginosacomplexedwithphosphoramidon”(待出版)中描述的晶体结构pdb3dpk及相关配体；illig，c.r.等人“optimizationofapotentclassofarylamidecolony-stimulatingfactor-1receptorinhibitorsleadingtoanti-inflammatoryclinicalcandidate4-cyano-n-[2-(1-cyclohexen-1-yl)-4-[1-[(dimethylamino)acetyl]-4-piperidinyl]phenyl]-1h-imidazole-2-carboxamide(jnj-28312141”，j.med.chem.54：7860-7883(2011)中描述的晶体结构pdb3krj和3krl及相关配体；tap，w.d.等人“structure-guidedblockadeofcsf1rkinaseintenosynovialgiant-celltumor：，nengljmed373：428-437(2015)中描述的晶体结构pdb4r7h及相关配体；meyers，m.j.等人“structure-baseddrugdesignenablesconversionofadfg-inbindingcsf-1rkinaseinhibitortoadfg-outbindingmod”，bioorg.med.chem.lett.20：1543-1547(2010)中描述的晶体结构pdb3lcd和3lcoa及相关配体；zhang，c.等人“designandpharmacologyofahighlyspecificdualfmsandkitkinaseinhibitor”，proc.natl.acad.sci.usa110：5689-5694(2013)中描述的晶体结构pdb4hw7及相关配体；和tap，w.d.等人“structure-guidedblockadeofcsf1rkinaseintenosynovialgiant-celltumor”，nengljmed373：428-437(2015)中描述的晶体结构pdb4r7i及相关配体。图8ttt呈现了csk靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，levinson，n.m.等人“structuralbasisfortherecognitionofc-srcbyitsinactivatorcsk”，cell134：124-134(2008)。图8uuu-8yyy呈现了ddr1靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，canning，p.等人“structuralmechanismsdetermininginhibitionofthecollagenreceptorddr1byselectiveandmulti-targetedtypeiikinaseinhibitors”，j.mol.biol.426：2457(2014)中描述的晶体结构pdb3zos和4bkj及相关配体；kim，h.等人“discoveryofapotentandselectiveddr1receptortyrosinekinaseinhibitor”，acschem.biol.8：2145(2013)中描述的晶体结构pdb4ckr及相关配体；murray，c.w等人“fragment-baseddiscoveryofpotentandselectiveddr1/2inhibitors”，acsmed.chem.lett.6：798-803(2015)中描述的晶体结构pdb5bvk、5bvn和5bvw及相关配体；wang，z.等人“structure-baseddesignoftetrahydroisoquinoline-7-carboxamidesasselectivediscoidindomainreceptor1(ddr1)inhibitors”，j.med.chem.59：5911-5916(2016)中描述的晶体结构pdb5fdp及相关配体；和bartual，s.g.等人“structureofddr1receptortyrosinekinaseincomplexwithd2164inhibitorat2.65angstromsresolution”(待出版)中描述的晶体结构pdb5fdx及相关配体。图8zzz-8cccc呈现了epha2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，heinzlmeir，s.等人“chemicalproteomicsandstructuralbiologydefineepha2inhibitionbyclinicalkinasedrug”，acschem.biol.11：3400-3411(2016)中描述的晶体结构pdb5i9x、5i9y、5ia0和5ia1及相关配体；heinzlmeir，s.等人“crystalstructureofephrina2(epha2)receptorproteinkinasewithdanusertib(pha739358)”，acschembiol113400-3411(2016)中描述的晶体结构pdb5i9z及相关配体；和heinzlmeir，s.等人“chemicalproteomicsandstructuralbiologydefineepha2inhibitionbyclinicalkinasedrug”，acschem.biol.11：3400-3411(2016)中描述的晶体结构pdb5ia2、5ia3、5ia4和5ia5及相关配体。图8dddd-8ffff呈现了epha3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，zhao，h.等人“discoveryofanovelchemotypeoftyrosinekinaseinhibitorsbyfragment-baseddockingandmoleculardynamics”，acsmed.chem.lett.3：834-838(2012)中描述的晶体结构pdb4g2f及相关配体；lafleur，k.等人“optimizationofinhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.2.cellularpotencyimprovementandbindingmodevalidationbyx-raycrystallography”，j.med.chem.56：84-96(2013)中描述的晶体结构pdb4gk2和4gk3及相关配体；lafleur，k.等人“optimizationofinhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.2.cellularpotencyimprovementandbindingmodevalidationbyx-raycrystallography”，j.med.chem.56：84-96(2013)中描述的晶体结构pdb4gk3及相关配体；unzue，a.等人“pyrrolo[3，2-b]quinoxalinederivativesastypesi1/2andiiephtyrosinekinaseinhibitors：structure-baseddesign，synthesis，andinvivovalidation”，j.med.chem.57：6834-6844(2014)中描述的晶体结构pdb4p4c和4p5q及相关配体；unzue，a.等人“pyrrolo[3，2-b]quinoxalinederivativesastypesi1/2andiiephtyrosinekinaseinhibitors：structure-baseddesign，synthesis，andinvivovalidation”，j.med.chem.57：6834-6844(2014)中描述的晶体结构pdb4p5z及相关配体；dong，j.等人“structuralanalysisofthebindingoftypei，i1/2，andiiinhibitorstoephtyrosinekinases”，acsmed.chem.lett.6：79-83(2015)中描述的晶体结构pdb4twn及相关配体；walker，j.r.“kinasedomainofhumanephrintype-areceptor3(epha3)incomplexwithalw-ii-38-3”(待出版)中描述的晶体结构pdb3dzq及相关配体。图8gggg呈现了epha4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，clifton，i.j.等人“thecrystalstructureofisopenicillinnsynthasewithdelta((l)-alpha-aminoadipoyl)-(l)-cysteinyl-(d)-methioninerevealsthioethercoordinationtoiron”，arch.biochem.biophys.516：103(2011)中描述的晶体结构pdb2y60及相关配体和vanlinden，o.p等人“fragmentbasedleaddiscoveryofsmallmoleculeinhibitorsfortheepha4receptortyrosinekinase”，eur.j.med.chem.47：493(2012)中描述的晶体结构pdb2xyu及相关配体。图8hhhh呈现了epha7靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，walker，j.r.等人“kinasedomainofhumanephrintype-areceptor7(epha7)incomplexwithalw-ii-49-7”(待出版)中描述的晶体结构pdb3dko及相关配体.图8iiii-8llll呈现了ephb4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，bardelle，c.等人“inhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.part2：structure-baseddiscoveryandoptimisationof3，5-bissubstitutedanilinopyrimidines”，bioorg.med.chem.lett.18：5717(2008)中描述的晶体结构pdb2vx1及相关配体；bardelle，c.等人“inhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.part3：identificationofnon-benzodioxole-basedkinaseinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.20：6242-6245(2010)中描述的晶体结构pdb2x9f及相关配体；barlaam，b.等人“inhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.part4：discoveryandoptimizationofabenzylicalcoholseries”，bioorg.med.chem.lett.21：2207(2011)中描述的晶体结构pdb2xvd及相关配体；overman，r.c.等人“completingthestructuralfamilyportraitofthehumanephbtyrosinekinasedomains”，proteinsci.23：627(2014)中描述的晶体结构pdb3zew及相关配体；kim，m.h.等人“thedesign，synthesis，andbiologicalevaluationofpotentreceptortyrosinekinaseinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.22：4979(2012)中描述的晶体结构pdb4aw5及相关配体；vasbinder，m.m.等人“discoveryandoptimizationofanovelseriesofpotentmutantb-rafv600eselectivekinaseinhibitors”j.med.chem.56：1996.”，(2013)中描述的晶体结构pdb4bb4及相关配体；bardelle，c.等人“inhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.part1：structure-baseddesignandoptimizationofaseriesof2，4-bis-anilinopyrimidines”，bioorg.med.chem.lett.18：2776-2780(2008)中描述的晶体结构pdb2vwu、2vwv和2vww及相关配体；bardelle，c.等人“inhibitorsofthetyrosinekinaseephb4.part2：structure-baseddiscoveryandoptimisationof3，5-bissubstitutedanilinopyrimidines”，bioorg.med.chem.lett.18：5717(2008)中描述的晶体结构pdb2vwx、2vwy和2vwz及相关配体；和welin，m.等人“substratespecificityandoligomerizationofhumangmpsynthetas”，j.mol.biol.425：4323(2013)中描述的晶体结构pdb2vxo及相关配体。图8mmmm呈现了erbb2靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，aertgeerts，k.等人“structuralanalysisofthemechanismofinhibitionandallostericactivationofthekinasedomainofher2protein”，j.biol.chem.286：18756-18765(2011)中描述的晶体结构及相关配体和ishikawa，t.等人“designandsynthesisofnovelhumanepidermalgrowthfactorreceptor2(her2)/epidermalgrowthfactorreceptor(egfr)dualinhibitorsbearingapyrrolo[3，2-d]pyrimidinescaffold”j.med.chem.54：8030-8050(2011)中描述的晶体结构及相关配体。图8nnnn呈现了erbb3靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，littlefield，p.等人“anatp-competitiveinhibitormodulatestheallostericfunctionoftheher3pseudokinase”，chem.biol.21：453-458(2014)。图8oooo呈现了erbb4靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，qiu，c.等人“mechanismofactivationandinhibitionoftheher4/erbb4kinase”，structure16：460-467(2008)和wood，e.r.等人“6-ethynylthieno[3，2-d]-and6-ethynylthieno[2，3-d]pyrimidin-4-anilinesastunablecovalentmodifiersoferbbkinases”，proc.natl.acad.sci.usa105：2773-2778(2008)。图8pppp-8qqqq呈现了fes靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，filippakopoulos，p.等人“structuralcouplingofsh2-kinasedomainslinksfesandablsubstraterecognitionandkinaseactivation.”cell134：793-803(2008)和hellwig，s.等人“small-moleculeinhibitorsofthec-fesprotein-tyrosinekinase”，chem.biol.19：529-540(2012)。图8rrrr呈现了fyn靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，kinoshita，t.等人“structureofhumanfynkinasedomaincomplexedwithstaurosporine”，biochem.biophys.res.commun.346：840-844(2006)。图8ssss-8vvvv呈现了gsg2(haspin)靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，filippakopoulos，p.等人“crystalstructureofhumanhaspinwithapyrazolo-pyrimidineligand”(待出版)中描述的晶体结构pdb3e7v、pdb3f2n、3fmd及相关配体；eswaran，j.等人“structureandfunctionalcharacterizationoftheatypicalhumankinasehaspin”，proc.natl.acad.sci.usa106：20198-20203(2009)中描述的晶体结构pdb3iq7及相关配体；和chaikuad，a.等人“auniqueinhibitorbindingsiteinerk1/2isassociatedwithslowbindingkinetics”，nat.chem.biol.10：853-860(2014)中描述的和晶体结构pdb4qtc及相关配体。图8wwww-8aaaaa呈现了hck靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，schindler，t.等人“crystalstructureofhckincomplexwithasrcfamily-selectivetyrosinekinaseinhibitor”，mol.cell3：639-648(1999)中描述的晶体结构pdb1qcf及相关配体；burchat，a.等人“discoveryofa-770041，asrc-familyselectiveorallyactivelckinhibitorthatpreventsorganallograftrejection”，bioorg.med.chem.lett.16：118(2006)中描述的晶体结构pdb2c0i和2c0t及相关配体；sabat，m.等人“thedevelopmentof2-benzimidazolesubstitutedpyrimidinebasedinhibitorsoflymphocytespecifickinase(lck)”，bioorg.med.chem.lett.16：5973-5977(2006)中描述的晶体结构pdb2hk5及相关配体；saito，y.等人“apyrrolo-pyrimidinederivativetargetshumanprimaryamlstemcellsinvivo”，scitranslmed5：181ra52-181ra52(2013)中描述的晶体结构pdb3vry、3vs3、3vs6和3vs7及相关配体；和parker，l.j.等人“kinasecrystalidentificationandatp-competitiveinhibitorscreeningusingthefluorescentligandskf86002”，.actacrystallogr.，sect.d70：392-404(2014)中描述的晶体结构pdb4lud及相关配体。图8bbbbb-8fffff呈现了igf1r靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，velaparthi，u.等人“discoveryandinitialsarof3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1h)-onesasinhibitorsofinsulin-likegrowthfactor1-receptor(igf-1r)”，bioorg.med.chem.lett.17：2317-2321(2007)中描述的晶体结构pdb2oj9及相关配体；wittman，m.d.等人“discoveryofa2，4-disubstitutedpyrrolo[1，2-f][1，2，4]triazineinhibitor(bms-754807)ofinsulin-likegrowthfactorreceptor(igf-1r)kinaseinclinicaldevelopment.”，j.med.chem.52：7360-7363(2009)中描述的晶体结构pdb3i81及相关配体；sampognaro，a.j.等人“prolineisosteresinaseriesof2，4-disubstitutedpyrrolo[1，2-f][1，2，4]triazineinhibitorsofigf-1rkinaseandirkinase”，bioorg.med.chem.lett.20：5027-5030(2010)中描述的晶体结构pdb3nw5及相关配体；buchanan，j.l.等人“discoveryof2，4-bis-arylamino-1，3-pyrimidinesasinsulin-likegrowthfactor-1receptor(igf-1r)inhibitors”，bioorg.med.chem.lett.21：2394-2399(2011)中描述的晶体结构pdb3qqu及相关配体；kettle，j.g.等人“discoveryandoptimizationofanovelseriesofdyrk1bkinaseinhibitorstoexploreamekresistancehypothesis”.j.med.chem.58：2834(2015)中描述的晶体结构pdb4d2r及相关配体；monferrer，d.等人“structuralstudiesonthefull-lengthlysr-typeregulatortsarfromcomamonastestosteronit-2revealanovelopenconformationofthetetramericlttrfold”，mol.microbiol.75：1199-1214(2010)中描述的晶体结构pdb3fxq及相关配体；degorce，s.等人“discoveryofazd9362，apotentselectiveorallybioavailableandefficaciousnovelinhibitorofigf-r1”(待出版)中描述的晶体结构pdb5fxs及相关配体；mayer，s.c.等人“leadidentificationtogenerateisoquinolinedioneinhibitorsofinsulin-likegrowthfactorreceptor(igf-1r)forpotentialuseincancertreatment”，bioorg.med.chem.lett.18：3641-3645(2008)中描述的晶体结构pdb2zm3及相关配体；“leadidentificationtogenerate3-cyanoquinolineinhibitorsofinsulin-likegrowthfactorreceptor(igf-1r)forpotentialuseincancertreatment”bioorg.med.chem.lett.19：62-66(2009)中描述的晶体结构pdb3f5p及相关配体；nemecek，c.等人“designofpotentigf1-rinhibitorsrelatedtobis-azaindoles”chem.biol.drugdes.76：100-106(2010)中描述的晶体结构pdb3lvp及相关配体；lesuisse，d.等人“discoveryofthefirstnon-atpcompetitiveigf-1rkinaseinhibitors：advantagesincomparisonwithcompetitiveinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.21：2224-2228(2011)中描述的晶体结构pdb3o23及相关配体；wu，j.等人“small-moleculeinhibitionandactivation-looptrans-phosphorylationoftheigf1receptor”，emboj.27：1985-1994(2008)中描述的晶体结构pdb3d94及相关配体；和stauffer，f.等人“identificationofa5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2，3-d]pyrimidineseriesofigf-1rinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.26：2065-2067(2016)中描述的晶体结构pdb5hzn及相关配体。图8ggggg-8jjjjj呈现了insr靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，katayama，n.等人“identificationofakeyelementforhydrogen-bondingpatternsbetweenproteinkinasesandtheirinhibitors”，proteins73：795-801(2008)中描述的晶体结构pdb2z8c及相关配体；chamberlain，s.d.等人“discoveryof4，6-bis-anilino-1h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidines：potentinhibitorsoftheigf-1rreceptortyrosinekinase”，(2009)bioorg.med.chem.lett.19：469-473中描述的晶体结构pdb3ekk及相关配体；chamberlain，s.d.等人“optimizationof4，6-bis-anilino-1h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidineigf-1rtyrosinekinaseinhibitorstowardsjnkselectivity”，bioorg.med.chem.lett.19：360-364(2009)中描述的晶体结构pdb3ekn及相关配体；sanderson，m.p.等人“bi885578，anoveligf1r/insrtyrosinekinaseinhibitorwithpharmacokineticpropertiesthatdissociateantitumorefficacyandperturbationofglucosehomeostasis”mol.cancerther.14：2762-2772”，(2015)中描述的晶体结构pdb5e1s及相关配体；patnaik，s.等人“discoveryof3，5-disubstituted-1h-pyrrolo[2，3-b]pyridinesaspotentinhibitorsoftheinsulin-likegrowthfactor-1receptor(igf-1r)tyrosinekinase”，bioorg.med.chem.lett.19：3136-3140(2009)中描述的晶体结构pdb3eta及相关配体；stauffer，f.等人“identificationofa5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2，3-d]pyrimidineseriesofigf-1rinhibitors”，bioorg.med.chem.lett.26：2065-2067(2016)中描述的晶体结构pdb5hhw及相关配体；和anastassiadis，t.等人“ahighlyselectivedualinsulinreceptor(ir)/insulin-likegrowthfactor1receptor(igf-1r)inhibitorderivedfromanextracellularsignal-regulatedkinase(erk)inhibitor”，j.biol.chem.288：28068-28077(2013)中描述的晶体结构pdb4ibm及相关配体。图8kkkkk-8ppppp呈现了hbv靶向配体的实例，其中r是连接子的连接点，y是甲基或异丙基，且x是n或c。对于另外的实例和相关配体，参见，weber，o.；等人“inhibitionofhumanhepatitisbvirus(hbv)byanovelnon-nucleosidiccompoundinatransgenicmousemodel.”antiviralres.54，69-78(2002)；deres，k.等人“inhibitionofhepatitisbvirusreplicationbydrug-induceddepletionofnucleocapsids.”science，299，893-896(2003)；stray，s.j.；zlotnick，a.“bay41-4109hasmultipleeffectsonhepatitisbviruscapsidassembly.”j.mol.recognit.19，542-548(2006)；stray，s.j.等人“heteroaryldihydropyrimidineactivatesandcanmisdirecthepatitisbviruscapsidassembly.”proc.natl.acad.sci.u.s.a.，102，8138-8143(2005)；guan，h.等人“thenovelcompoundz060228inhibitsassemblyofthehbvcapsid.”lifesci.133，1-7(2015)；wang，x.y.等人“invitroinhibitionofhbvreplicationbyanovelcompound，gls4，anditsefficacyagainstadefovir-dipivoxil-resistanthbvmutations.”antiviralther.17，793-803(2012)；klumpp，k.等人“high-resolutioncrystalstructureofahepatitisbvirusreplicationinhibitorboundtotheviralcoreprotein.”112，15196-15201(2015)；qiu，z.等人“designandsynthesisoforallybioavailable4-methylheteroaryldihydropyrimidinebasedhepatitisbvirus(hbv)capsidinhibitors.”j.med.chem.59，7651-7666(2016)；zhu，x.等人“2，4-diaryl-4，6，7，8-tetrahydroquinazolin-5(1h)-onederivativesasanti-hbvagentstargetingatcapsidassembly.”bioorg.med.chem.lett.20，299-301(2010)；campagna，m.r.等人“sulfamoylbenzamidederivativesinhibittheassemblyofhepatitisbvirusnucleocapsids.”j.virol.87，6931-6942(2013)；campagna，m.r.等人“sulfamoylbenzamidederivativesinhibittheassemblyofhepatitisbvirusnucleocapsids.”j.virol.87，6931-6942(2013)；wo2013096744a1，标题为“hepatitisbantivialagents”；wo2015138895，标题为“hepatitisbcoreproteinallostericmodulators”；wang，y.j.等人“anovelpyridazinonederivativeinhibitshepatitisbvirusreplicationbyinducinggenome-freecapsidformation.”antimicrob.agentschemother.59，7061-7072(2015)；wo2014033167，标题为“fusedbicyclicsulfamoylderivativesforthetreatmentofhepatitis”；u.s.20150132258，标题为“azepanederivativesandmethodsoftreatinghepatitisbinfections”；和wo2015057945“hepatitisbviralassemblyeffector”。图9是组织成八个亚家族的蛋白质的人溴结构域家族的树状图，其涉及表观遗传信号传导和染色质生物学。可以选择图9中溴结构域家族的任何蛋白质作为根据本发明的靶蛋白。具体实施方式i.定义使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。本文所述的任何式中的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、n-氧化物、异构体的形式；例如旋转异构体，如同每一个都被明确描述一样，除非通过上下文明确排除。术语“一(a)”和“一个/一种(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”意指“和/或”。除非本文另有说明，否则对值的范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值并入说明书中，如同其在本文中单独描述一样。所有范围的端点都包括在该范围内并可独立地组合。除非本文另有说明或者上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另有声明，否则实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。本发明包括具有至少一个所需的原子同位素取代的式i、式ii、式iii和式iv的化合物，其量高于该同位素的天然丰度，即，是富集的。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数的原子，即相同的质子数但不同的中子数的原子。可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(采用例如14c)、反应动力学研究(采用例如2h或3h)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗中。特别地，18f标记的化合物对于pet或spect研究而言可能是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过进行方案中或实施例中公开的程序和下述制备来制备。同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代意指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在任何感兴趣的位置是90、95或99％或更多同位素富集的。在一个非限制性实施方式中，氘在所需位置是90、95或99％富集的。在一个非限制性实施方式中，可以在式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的任何化合物中提供取代氢原子为氘原子。在一个非限制性实施方式中，取代氢原子为氘原子发生在选自本文所述的变量、连接子和靶向配体中任一项的一个或多个基团内。例如，当任何基团是或含有(例如通过取代)甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，cdh2、cd2h、cd3、ch2cd3、cd2cd3、chdch2d、ch2cd3、chdchd2、ocdh2、ocd2h或ocd3等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基组合以形成环时，未取代的碳可为氘代的。本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可经同位素取代(例如，d2o、d6-丙酮、d6-dmso)的那些。溶剂化物可以是液体或固体形式。不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(c＝o)nh2为通过羰基(c＝o)基团的碳连接。“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5或c1-c6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类(species)描述的范围的每个成员的烷基。例如，如本文所用的术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类，因此每个子集被认为是单独公开的。例如，如本文所用的术语c1-c4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷和2，3-二甲基丁烷。在一个替代实施方式中，烷基任选地被取代。术语“烷基”还包括环烷基或碳环基。例如，当使用包括“烷(alk)”的术语时，则“环烷基”或“碳环基”可被视为定义的一部分，除非通过上下文明确排除。例如但不限于术语烷基、烷氧基、卤代烷基等都可被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，所述双键可以沿着链的稳定点存在。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的烯基，如上文针对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”还包括“顺式”和“反式”烯基几何形状，或者“e”和“z”烯基几何形状。在一个替代实施方式中，烯基任选地被取代。术语“烯基”还包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基。“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基，所述三键可以沿着链的任何稳定点存在。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的炔基，如上文针对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个替代实施方式中，炔基任选地被取代。术语“炔基”还包括具有至少一个三键的环烷基或碳环基。“亚烷基”是二价饱和烃。例如，亚烷基可以是1、2、3、4、5、6、7至8个碳的部分、1至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c1-c2亚烷基、c1-c3亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c5亚烷基或c1-c6亚烷基。“亚烯基”是具有至少一个碳-碳双键的二价烃。例如，亚烯基可以是2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c2-c4亚烯基。“亚炔基”是具有至少一个碳-碳三键的二价烃。例如，亚炔基可以是2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c2-c4亚炔基。“卤代(halo)”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是被1个或多个上述卤素原子、至多最大可允许数目的卤素原子取代的支链或直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”意指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。“链”表示所有其他链(长或短或二者)可被视为是其上侧接的直链。当两条或更多条链同样可被认为是主链时，“链”是指导致分子最简单表示的链。“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基。“杂环烷基”是被如本文所定义的杂环基取代的如本文所定义的烷基。“芳基烷基”是被如本文所定义的芳基取代的如本文所定义的烷基。“杂芳基烷基”是被如本文所定义的杂芳基取代的如本文所定义的烷基。如本文所用，“芳基”是指具有芳环系统(“c6-14芳基”)中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环系统(例如，具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括如下的环系统：其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在这样的情况下，碳原子数继续表示芳基环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的碳环基或杂环基可以是4至7或5至7元饱和或部分不饱和的碳环基或杂环基，其任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子，以形成例如3，4-亚甲二氧基苯基。在一个非限制性实施方式中，芳基是侧基。侧基环的实例是被苯基取代的苯基。在一个替代实施方式中，芳基如上所述任选地被取代。在某些实施方式中，芳基是未取代的c6-14芳基。在某些实施方式中，芳基是取代的c6-14芳基。芳基可任选地被一个或多个官能团取代，所述官能团包括但不限于卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环。术语“杂环基”(或“杂环”)包括饱和的和部分饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。杂环基环包含3-8元单环，以及5-16元双环环系统(其可以包括桥连稠合和螺连稠合双环环系统)。它不包括含有-o-o-、-o-s-或-s-s-部分的环。所述“杂环基”基团可任选地例如被1、2、3、4或更多个取代基取代，所述取代基包括但不限于羟基、boc、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、芳烷基、氧代、烷氧基和氨基。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和的和饱和的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1h-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2h-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-1h-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。杂环基还包括其中杂环基与芳基或杂芳基稠合/缩合的基团：例如含有1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基(例如吲哚啉、异吲哚啉)、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基和含有1至2个氧或硫原子的饱和的、部分不饱和的和不饱和的缩合杂环基。术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自o、n和s的杂原子的芳基环系统，其中环氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4h-1，2，4-三唑基、1h-1，2，3-三唑基、2h-1，2，3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。术语“任选取代的”表示本文中基团被部分(moiety)取代，所述部分包括但不限于c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c12环烷基、c3-c12环烯基、c1-c12杂环烷基、c3-c12杂环烯基、c1-c10烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、氨基、c1-c10烷基氨基、c1-c10二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、c1-c10烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、c1-c10烷基亚氨基、芳基亚氨基、c1-c10烷基磺酰亚胺基、芳基磺酰亚胺基、羟基、卤素、硫代、c1-c10烷硫基、芳硫基、c1-c10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。在一个替代实施方式中，如果表明形成稳定的分子并满足本发明的所需目的，则任何合适的基团可以存在于“取代的”或“任选取代的”位置上，并且包括但不限于例如卤素(其可以独立地为f、cl、br或i)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(诸如c2-c6烷酰基)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键的那些；氨基烷基，包括具有多于一个n原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的)；具有例如1至3个独立的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基是示例性的芳基烷基；例如具有1至3个单独的或稠合的环的芳基烷氧基，其中苄基氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个具有一个或多个n、o或s原子的独立或稠合环的饱和或部分不饱和杂环，或具有1至3个具有一个或多个n、o或s原子的独立或稠合环的杂芳基，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的基团可以例如用羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基进一步取代。在某些实施方式中，“任选取代的”包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、烷基(包括c1-c6烷基)、烯基(包括c2-c6烯基)、炔基(包括c2-c6炔基)、-c1-c6烷氧基、烷酰基(包括c2-c6烷酰基)、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、卤代烷基(包括c1-c6卤代烷基)、羟基c1-c6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-c1-c6烷基(杂环基)、c1-c6烷基(杂芳基)、-c1-c6烷基(c3-c7环烷基)、o-c1-c6烷基(c3-c7环烷基)、b(oh)2、磷酸酯、膦酸酯和卤代烷氧基(包括c1-c6卤代烷氧基)。“脂族基”是指饱和或不饱和的直链、支链或环状烃。“脂族基”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分，因此引入这些定义中的每一个。在一个实施方式中，“脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的那些脂族基团。脂族链可以是，例如，单不饱和的、二不饱和的、三不饱和的、或多不饱和的、或炔基。不饱和脂族基团可以是顺式或反式构型。在一个实施方式中，脂族基团含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方式中，脂族基团含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，脂族基团是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5或c1-c6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的脂族基团。例如，如本文所用的术语c1-c6脂族基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，如本文所用的术语c1-c4脂族基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类。在一个实施方式中，脂族基团被一个或多个导致形成稳定部分的官能团取代。术语“杂脂族基”是指在链中含有至少一个杂原子的脂族基部分，例如胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、硅或硼原子代替碳原子。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子是硫。“杂脂族基”在本文中旨在包括但不限于杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。在一个实施方式中，“杂脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂族基团(环状、非环状、取代的、未取代的、支链的或非支链的)。在一个实施方式中，杂脂族基团任选地以导致形成稳定部分的方式被取代。杂脂族部分的非限制性实例是聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-o-烷基-o-烷基、烷基-o-卤代烷基等。“剂型”意指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒剂、球体剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可包括植入物，例如光学植入物。如本文所用的“有效量”意指提供治疗或预防益处的量。如本文所用，“内源性”是指来自生物体、细胞、组织或系统或者在其内部产生的任何物质。如本文所用，术语“外源性”是指从生物体、细胞、组织或系统引入或或者其外部产生的任何物质。如本文所用的术语“调节”意指与不存在治疗或化合物的受试者中的应答水平相比，和/或与在其他方面相同但未治疗的受试者中的应答水平相比，介导受试者中应答水平的可检测的增加或减少。该术语包括扰乱和/或影响天然信号或应答，从而介导受试者(优选人)中有益的治疗性应答。免疫原性组合物的“肠胃外”施用包括，例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)或胸骨内注射，或输注技术。如本文所用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指由通过肽键共价连接的氨基酸残基组成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸，并且对可包含蛋白质或肽序列的最大氨基酸数目没有限制。多肽包括包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用，该术语是指短链，其通常在本领域中例如也称为肽、寡肽和寡聚体；以及较长的链，其通常在本领域中称为蛋白质，其具有许多类型。“多肽”包括，例如，生物学活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。“治疗”疾病，作为本文使用的术语，意指降低受试者经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性。范围：在整个本公开中，本发明的各个方面可以以范围格式呈现了。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便，并且不应被解释为对本发明范围的限制。应当认为范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的个体数值。例如，应当认为对诸如1至6的范围的描述已具体公开了诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范围，以及该范围内的个体数值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围宽度如何，这都适用。如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂，和至少一种其他物质如载体的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可以组合在单一剂型中或以单独的剂型共同提供，并具有所述活性剂共同使用以治疗本文所述的任何病症的说明。如本文所用，“药学上可接受的盐”是所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其无机和有机的、无毒、酸或碱加成盐而被修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐还包括该化合物和化合物盐的溶剂化物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的合适的盐的列表可以在例如remington′spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa.，p.1418(1985)中找到。应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”是指活性化合物与其一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，所述药物组合物/组合通常是安全无毒的，并且在生物学上或其他方面都不会不适于施用至宿主(通常是人)。在一个实施方式中，使用兽医用可接受的赋形剂。“患者”或“宿主”或“受试者”是需要治疗或预防如本文明确描述的任何病症(例如通过可以根据本发明进行降解的天然(野生型)或修饰(非野生型)蛋白质调节，从而产生治疗效果的病症)的人或非人动物。通常，宿主是人。或者，“宿主”还可指例如哺乳动物、灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当施用于宿主时有效提供治疗益处如症状的改善或疾病本身的减少或降低的量。ii.化合物在本发明的一个方面中，提供了式i或式ii的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成药学上可接受的组合物；其中：所述变量如上所定义，其中在某些实施方式中，所述化合物具有以下中至少一项：a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m：a.n是1或2；b.r1、r2、r3或r4中的至少一个是烷基；c.r1和r2形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；d.r3和r4形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；e.r6和r7形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；f.r8和r9形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；g.r1和r3形成1或2碳桥环；h.r1和r13形成3、4、5或6碳稠环；i.r4和r13形成1或2碳桥环；j.a是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；k.a’是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2l.a”是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；或m.x是o或s。式i化合物的非限制性实例包括：式i化合物的另外的非限制性实例包括：在本发明的一个实施方式中，选自：在另外的实施方式中，式i的降解决定子体选自：在另外的实施方式中，式i的降解决定子体选自：在另外的实施方式中，式i的降解决定子体选自：式ii的化合物的非限制性实例包括：在本发明的另一个方面中，提供了式iii的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；其中所述变量如本文所定义。式iii化合物的非限制性实例包括：式iii化合物的另外的非限制性实例包括：在本发明的另一个方面中，提供了式iv或式v的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成药学上可接受的组合物；其中：所述变量如上所定义，并且其中在某些实施方式中，要求a、b、c、d、e、f、g、h、i或j是：a.r1和r2形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；b.r3和r4形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；c.r6和r7形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；d.r8和r9形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；e.r1和r3形成1或2碳桥环；f.r1和r13形成3、4、5或6元稠环；g.r4和r13形成1或2碳桥环；h.a是p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；i.a’是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；或j.a”是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2。式iv化合物的非限制性实例包括：式iv化合物的另外的非限制性实例包括：在一个另外的实施方式中，式iv的降解决定子体选自：在一个另外的实施方式中，式iv的降解决定子体选自：在一个另外的实施方式中，式iv的降解决定子体选自：式v化合物的非限制性实例包括：在本发明的另一个方面中，提供了式vi的化合物：或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成药学上可接受的组合物；其中：a是cr8r9、c＝o、c＝s、c＝ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；a’是cr1r2、c＝o、c＝s、c＝ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；a”是cr3r4、c＝o、c＝s、c＝ch2、so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh、p(o)nh2；x独立地是nh、nr11、ch2、chr12、c(r12)2、o或s；n是0、1、2、3、4或5；m是1或3；是单键或双键；r1，r2，r3，r4，r6，r7，r8，r9和r13独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、胺、-nh烷基、-n烷基2或者r1和r2形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r3和r4形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r6和r7形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r8和r9形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者r1和r3形成1或2碳桥环；或者r1和r7形成1或2碳桥环；或者r3和r7形成1或2碳桥环；或者r13和r1形成3、4、5或6碳稠环；或者r13和r4形成1或2碳桥环；或者r13和r5形成3、4、5或6碳稠环，其中r5在r13的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中r5不在r13的α碳上；在一个典型实施方式中，w1是c＝o；在另一个典型实施方式中，w2是c＝o；在另一个典型实施方式中，w1和w2二者均是c＝o且x是nh；r5在每种情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、-nh烷基、-n(烷基)2，-nhso2烷基、-n(烷基)so2烷基、-nhso2芳基、-n(烷基)so2芳基、-nhso2烯基、-n(烷基)so2烯基、-nhso2炔基、-n(烷基)so2炔基和卤代烷基；或者两个r5取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；q1、q2、q3和q4独立地选自ch、cr12和n；q1、q2、q3和q4中不超过三个是n；r11独立地选自烷基、烯基、炔基、c(o)h、-c(o)oh、-c(o)烷基、-c(o)o烷基；r12独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)烷基、-c(o)o烷基、-nh烷基、-n(烷基)2、-nhso2烷基、-n(烷基)so2烷基、-nhso2芳基、-n(烷基)so2芳基、-nhso2烯基、-n(烷基)so2烯基、-nhso2炔基、-n(烷基)so2炔基、氰基、硝基、亚硝基、-sh，-s烷基和卤代烷基；其中要求a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m是：a.m是3且n不是0；b.r1和r2形成螺环；c.r3和r4形成螺环；d.r6和r7形成螺环；e.r8和r9形成螺环；f.r1和r3形成1或2碳桥环；g.r1和r13形成3、4、5或6碳稠环；h.r4和r13形成1或2碳桥环；i.r13和r5形成3、4、5或6碳稠环；j.r13和r5形成1或2碳桥环；k.a是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；l.a’是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2；或m.a”是so2、s(o)、p(o)o烷基、p(o)nh烷基、p(o)n(烷基)2、p(o)烷基、p(o)oh或p(o)nh2。式vi化合物的非限制性实例包括：式vi化合物的另外的非限制性实例包括在一个实施方式中，上式的部分选自：在一个实施方式中，连接子键合至杂环降解决定子和靶向配体，并且所得分子作为药学上可接受的剂型的一部分具有至少2个月、3个月、6个月或1年的稳定保质期，并且其自身是药学上可接受的。连接子连接子包括在式i、ii和iii的降解决定子体中。连接子是将降解决定子连接到靶向配体的键或化学稳定的基团。本文所述的任何连接子可用于任一方向，即，左端连接至降解决定子且右端连接至靶向连接子，或者左端连接至靶向连接子且右端连接至降解决定子。根据本发明，可以使用任何所需的连接子，只要所得化合物作为药学上可接受的剂型的一部分具有至少2个月、3个月、6个月或1年的稳定保质期，并且其自身是药学上可接受的。在典型的实施方式中，连接子具有2至14、15、16、17、18或20或更多个碳原子的链，其中一个或多个碳可被杂原子如o、n、s或p替代。在某些实施方式中，所述链在链中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续原子。例如，所述链可包括一个或多个乙二醇单元，其可以是连续的、部分连续的或不连续的(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元)。在某些实施方式中，所述链具有至少1、2、3、4、5、6、7或8个连续链，其可具有分支，所述分支可独立地为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基、脂族基、杂脂族基、环烷基或杂环基取代基。在其他实施方式中，连接子可包括乙二醇、丙二醇、乳酸和/或乙醇酸中的一种或多种，或由其组成。通常，丙二醇增加疏水性，而丙二醇增加亲水性。乳酸区段倾向于比乙醇酸区段具有更长的半衰期。本领域已知嵌段和无规乳酸-共-乙醇酸部分以及乙二醇和丙二醇是药学上可接受的，并且可以进行修饰或排列以获得所需的半衰期和亲水性。在某些方面中，根据需要，这些单元可以侧接或散布有其他部分，例如脂族基(包括烷基)、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基等，以实现适当的药物性质。在一个实施方式中，连接子是选自式li、式lii、式liii、式liv、式lv、式lvi和式lvii的部分：其中：x1和x2独立地选自键、nh、nr25、ch2、chr25、c(r25)2、o和s；r20、r21、r22、r23和r24独立地选自键、烷基、-c(o)--c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)烷基、-c(o)o烷基、-c(s)-、-so2-、-s(o)-、-c(s)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-n(烷基)c(o)-、-c(o)n(烷基)-、-o-、-s-、-nh-、-n(烷基)-、-ch(-o-r26)-、-ch(-nhr25)-、-ch(-nh2)-、-ch(-nr252)-、-c(-o-r26)烷基-、-c(-nhr25)烷基-、-c(-nh2)烷基-、-c(-nr252)烷基-、-c(r4r4)-、-烷基(r27)-烷基(r28)-、-c(r27r28)-、-p(o)(or26)o-、-p(o)(or26)-、-nhc(o)nh-、-n(r25)c(o)n(r25)-、-n(h)c(o)n(r25)-、聚乙二醇、聚(乳酸-共-乙醇酸)、烯烃、卤代烷基、烷氧基和炔烃；或者r20、r21、r22、r23和r24除上述那些之外还可以独立地选自杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、聚丙二醇、乳酸、乙醇酸、碳环或-o-(ch2)1-12-o-、-nh-(ch2)1-12-nh-、-nh-(ch2)1-12-o-或-o-(ch2)1-12-nh-、-s-(ch2)1-12-o-、-o-(ch2)1-12-s-、-s-(ch2)1-12-s-、-s-(ch2)1-12-nh-、-nh-(ch2)1-12-s-，(并且其中所述1-12可以独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中一个或多个ch2或nh可以通过替代h为甲基、乙基、环丙基、f(如果在碳上)等进行修饰，如本文所述)，并且任选地，杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或环脂族基散布在链中)。某些非限制性实例包括-o-ch(ch3)-ch(ch3)ch-o-、-o-ch2-ch(ch3)ch-o-、-o-ch(ch3)-ch2ch-o-等。r20、r21、r22、r23和r24中的每一个任选地被一个或多个选自r101的取代基取代，或者替代地如1.定义部分中所述；r25在每种情况下选自：烷基、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)烷基、-c(o)o烷基、烯基、或炔基，或者替代地可为脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基或杂环；r26是氢、烷基、硅烷、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃和炔烃；或者除了这些以外还可以选自芳基、杂芳基、杂环、脂族基和杂脂族基；r27和r28独立地选自氢、烷基、胺，或者与它们所连接的碳原子一起形成c(o)、c(s)、c＝ch2、c3-c6螺碳环、或包含1或2个选自n和o的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环，或者形成1或2碳桥环；r4独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、胺、-nh(脂族基，包括烷基)、-n烷基2；r101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、cn、-coo烷基、cooh、no2、f、cl、br、i、cf3、nh2、nh烷基、n(烷基)2、脂族基、杂脂族基；并且除了这些之外，还可选自脂族基和杂脂族基。在另外的实施方式中，连接子是选自式lviii、lix和lx的部分：其中每个变量如其在式li中所定义。在lviii、lix和lx的替代实施方式中，使用碳环基环代替杂环。以下是可用于本发明的连接子的非限制性实例。基于此阐述，本领域技术人员将理解如何使用将实现本发明目标的全部连接子。作为某些非限制性实例，式li、式lii、式liii、式liv、式lv、式lvi或式lvii包括：在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在一个实施方式中，x1连接至靶向配体。在另一个实施方式中，x2连接至靶向配体。r20、r21、r22、r23和r24的部分的非限制性实例包括：r20、r21、r22、r23和r24的部分的另外的非限制性实例包括：r20、r21、r22、r23和r24的部分的另外的非限制性实例包括：r20、r21、r22、r23和r24的部分的另外的非限制性实例包括：r20、r21、r22、r23和r24的部分的另外的非限制性实例包括：在另外的实施方式中，连接子基团是任选取代的(聚)乙二醇，其具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个乙二醇单元，或任选取代的烷基，其中散布有任选取代的o、n、s、p或si原子。在某些实施方式中，连接子侧接、取代或散布有芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基。在某些实施例中，连接子可以是不对称的或对称的。在一些实施方式中，连接子是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1和约10个乙二醇单元之间、约2至约6个乙二醇单元、约2和5个乙二醇单元之间、约2和4个乙二醇单元之间。在本文所述化合物的任何实施方式中，连接子基团可以是如本文所述的任何合适的部分。在另外的实施方式中，连接子选自：-nr61(ch2)n1-(低级烷基)-，-nr61(ch2)n1-(低级烷氧基)-，-nr61(ch2)n1-(低级烷氧基)-och2-，-nr61(ch2)n1-(低级烷氧基)-(低级烷基)-och2-，-nr61(ch2)n1-(环烷基)-(低级烷基)-och2-，-nr61(ch2)n1-(杂环烷基)-，-nr61(ch2ch2o)n1-(低级烷基)-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-(杂环烷基)-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-芳基-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-(杂芳基)-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-(环烷基)-o-(杂芳基)-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-(环烷基)-o-芳基-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-(低级烷基)-nh-芳基-o-ch2-，-nr61(ch2ch2o)n1-(低级烷基)-o-芳基-ch2，-nr61(ch2ch2o)n1-环烷基-o-芳基-，-nr61(ch2ch2o)n1-环烷基-o-杂芳基-，-nr61(ch2ch2)n1-(环烷基)-o-(杂环)-ch2，-nr61(ch2ch2)n1-(杂环)-(杂环)-ch2，和-nr61-(杂环)-ch2；其中n1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且r61为h、甲基或乙基。在另外的实施方式中，连接子选自：-n(r61)-(ch2)m1-o(ch2)n2-o(ch2)o1-o(ch2)p1-o(ch2)q1-o(ch2)r1-och2-，-o-(ch2)m1-o(ch2)n2-o(ch2)o1-o(ch2)p1-o(ch2)q1-o(ch2)r1-och2-，-o-(ch2)m1-o(ch2)n2-o(ch2)o1-o(ch2)p1-o(ch2)q1-o(ch2)r1-o-；-n(r61)-(ch2)m1-o(ch2)n2-o(ch2)o1-o(ch2)p1-o(ch2)q1-o(ch2)r1-o-；-(ch2)m1-o(ch2)n2-o(ch2)o1-o(ch2)p1-o(ch2)q1-o(ch2)r1-o-；-(ch2)m1-o(ch2)n2-o(ch2)o1-o(ch2)p1-o(ch2)q1-o(ch2)r1-och2-；-o(ch2)m1o(ch2)n2o(ch2)p1o(ch2)q1och2-；-o(ch2)m1o(ch2)n2o(ch2)p1o(ch2)q1och2-；其中m1、n2、o1、p1、q1和r1独立地为1、2、3、4或5；并且r61为h、甲基或乙基。在另外的实施方式中，连接子选自：m1、n2、o1、p1、q2和r1独立地为1、2、3、4或5。在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：其中r71为-o-、-nh、n烷基、杂脂族基、脂族基或-nme。在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在另外的实施方式中，连接子选自：在某些实施方式中，连接子选自：在某些实施方式中，连接子选自：在上述结构中，代表在某些实施方式中，连接子可以是4-24个碳原子的直链，其中直链中的一个或多个碳原子可被氧、氮、酰胺、氟化碳等替换或取代，例如以下：在某些实施方式中，连接子可以是非线性链，并且可以是或包括脂族或芳族或杂芳族环状部分。在某些实施方式中，连接子可包括连续的、部分连续的或非连续的乙二醇单元基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1和约10个乙二醇单元之间、约2至约6个乙二醇单元、约2和5个乙二醇单元之间、约2和4个乙二醇单元之间，例如，1、2、3、4、6、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元。在某些实施方式中，连接子可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氟取代基。在另一个实施方式中，连接子是全氟化的。在又一个实施方式中，连接基是部分或完全氟化的聚醚。氟化连接子的非限制性实例包括：在某些实施方式中，当靶向配体结合多于一种蛋白质(即，不是完全选择性的)时，可通过改变连接子长度来增强选择性，其中配体结合不同结合口袋中的一些其靶标，例如比其他更深或更浅的结合口袋。因此，可以根据需要调整长度。在某些实施方式中，本申请提供了具有以下结构的降解决定子-连接子(dl)：在一个替代实施方式中，本申请提供了具有以下结构的降解决定子-连接子(dl)：其中每个变量如上文式i、式ii、式iii和式li中所述，并且；靶向配体通过紧挨着x2的共价键合至dl。靶蛋白细胞稳态和正常细胞功能如增殖、分化和细胞死亡需要降解细胞蛋白。当该系统变为功能失调或不能识别和减少体内异常蛋白质行为时，疾病状态可能在宿主如人中产生。如本领域技术人员所公知、文献和专利申请中公布以及科学报告中呈现的，大量蛋白质可以引起、调节或扩增体内疾病。因此，在一个实施方式中，本发明的所选降解决定子体可以在体内以有效量施用于有此需要的宿主，以降解介导待治疗的病症的所选蛋白质。所选靶蛋白可以通过作用机制如生物途径的修饰、病原体信号传导或者信号级联或细胞进入的调节来调节人类中的病症。在一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上不可药用的蛋白质，因为它不具有可以被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不能容易地进行变构控制。在另一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上可药用的蛋白质，但出于治疗目的，蛋白质的降解优于抑制。采用靶蛋白的靶向配体募集靶蛋白。通常，降解决定子以非共价方式结合靶蛋白。在一个替代实施方式中，靶蛋白以可为不可逆或可逆的方式与降解决定子共价结合。在一个实施方式中，所选靶蛋白由经历引起医学病症或由医学病症引起的扩增、易位、缺失或倒位事件的基因表达。在某些方面中，所选靶蛋白已通过引起医学病症或由医学病症引起的磷酸化、乙酰化、酰化(包括丙酰化和巴豆酰化)、n-连接糖基化、酰胺化、羟基化、甲基化和多甲基化、o-连接糖基化、焦谷氨酰化、豆蔻酰化、法尼基化、香叶酰香叶酰化(geranylgeranylation)、泛素化、类泛素化或硫酸化中的一种或组合进行翻译后修饰。如本文所考虑的，本发明包括具有与感兴趣的靶蛋白结合的靶向配体的降解决定子体。靶蛋白是可以结合降解决定子体的任何氨基酸序列，通过降解其在体内引起有益的治疗效果。在一个实施方式中，靶蛋白是非内源性肽，例如来自病原体或毒素的肽。在另一个实施方式中，靶蛋白可以是介导病症的内源性蛋白质。内源性蛋白质可以是蛋白质的正常形式或异常形式。例如，靶蛋白可以是在癌细胞中发现的突变蛋白，或者例如其中部分或全部功能获得或功能丧失由核苷酸多态性所编码的蛋白。在一些实施方式中，降解决定子体靶向蛋白质的异常形式而非蛋白质的正常形式。在另一个实施方式中，靶蛋白可介导炎性病症或免疫病症，包括自身免疫病症。在一个实施方式中，靶蛋白是来自病毒的非内源性蛋白质，作为非限制性实例，hiv、hbv、hcv、rsv、hpv、cmv、黄病毒、瘟病毒、冠状病毒、诺罗病毒科等。在一个实施方式中，靶蛋白是来自细菌的非内源性蛋白质，所述细菌可以是例如革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌或其他细菌，并且可以是耐药形式的细菌。在一个实施方式中，靶蛋白是来自真菌的非内源性蛋白质。在一个实施方式中，靶蛋白是来自朊病毒的非内源性蛋白质。在一个实施方式中，靶蛋白是源自真核病原体的蛋白质，所述真核病原体例如原生生物、蠕虫(helminth)等。在一个方面中，靶蛋白介导染色质结构和功能。靶蛋白可介导表观遗传作用如dna甲基化或组蛋白的共价修饰。一个实例是组蛋白去乙酰化酶(hdac1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11)。或者，靶蛋白可以是溴结构域，其是赖氨酸乙酰化的阅读器(例如，brd1、2、3、4、5、6、7、8、9和t)。图9是溴结构域家族蛋白的树形图，所述蛋白例如可充当根据本发明的靶蛋白。靶蛋白的其他非限制性实例是结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、参与凋亡信号传导的蛋白、芳香酶、解旋酶、代谢过程(合成代谢或分解代谢)介质、抗氧化因子、蛋白酶、激酶、氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶、酶调节因子、信号转导子、结构分子、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、细胞运动蛋白、膜融合蛋白、细胞通讯介质、生物过程调节剂、行为蛋白、细胞粘附蛋白、参与细胞死亡的蛋白、参与运输的蛋白(包括蛋白转运蛋白活性、核转运、离子转运蛋白、通道转运蛋白、载体活性、通透酶、分泌酶或分泌介质、电子转运蛋白、伴侣调节因子、核酸结合、转录调节因子、细胞外组织和生物发生调节因子，以及翻译调节因子)。在一个实施方式中，靶蛋白是与已知疾病状态相关的信号级联的调节物。在另一个实施方式中，靶蛋白通过不同于调节信号级联的机制介导病症。如本文另外描述的，真核系统或微生物系统(包括病毒、细菌或真菌)中的任何蛋白质是使用本发明进行蛋白酶体降解的靶标。靶蛋白可以是真核蛋白，并且在一些实施方式中，是人蛋白。在一个实施方式中，靶蛋白是rxr、dhfr、hsp90、激酶、hdm2、mdm2、含溴结构域bet蛋白、hdac、idh1、mcl-1、人赖氨酸甲基转移酶、核激素受体、芳烃受体(ahr)、ras、raf、flt、smarc、ksr、nf2l、ctnb、cblb、bcl。在一个实施方式中，含溴结构域蛋白具有组蛋白乙酰转移酶活性。在一个实施方式中，含溴结构域蛋白是brd2、brd3、brd4、brdt或ash1l。在一个实施方式中，含溴结构域蛋白是非bet蛋白。在一个实施方式中，非bet蛋白是brd7或brd9。在一个实施方式中，flt不是flt3。在一个实施方式中，ras不是rask。在一个实施方式中，raf不是raf1。在一个实施方式中，smarc不是smarc2。在一个实施方式中，ksr不是ksr1。在一个实施方式中，nf2l不是nf2l2。在一个实施方式中，ctnb不是ctnb1。在一个实施方式中，bcl不是bcl6。在一个实施方式中，靶蛋白选自：egfr、flt3、raf1、smrca2、ksr1、nf2l2、ctnb1、cblb、bcl6和rask。在另一个实施方式中，靶蛋白不选自：egfr、flt3、raf1、smrca2、ksr1、nf2l2、ctnb1、cblb、bcl6和rask。在一个实施方式中，靶向配体是egfr配体、flt3配体、raf1配体、smrca2配体、ksr1配体、nf2l2配体、ctnb1配体、cblb配体、bcl6配体或rask配体。在一个实施方式中，靶向配体不是egfr配体、flt3配体、raf1配体、smrca2配体、ksr1配体、nf2l2配体、ctnb1配体、cblb配体、bcl6配体或rask配体。本发明可用于治疗多种疾病状态和/或状况，包括其中蛋白质失调以及患者将从蛋白质降解中受益的任何疾病状态和/或状况。例如，可以选择作为人治疗剂的已知靶标的靶蛋白，并且当并入根据本发明的降解决定子体中时，该治疗剂可以用作靶向配体。这些包括可用于恢复多基因疾病功能的蛋白质，包括例如b7.1和b7、tinfr1m、tnfr2、nadph氧化酶、bclibax和凋亡途径中的其他配偶体(partner)、c5a受体、hmg-coa还原酶、pdev磷酸二酯酶型、pdeiv磷酸二酯酶4型、pdei、pdeii、pdeiii、角鲨烯环化酶抑制剂、cxcr1、cxcr2、一氧化氮(no)合成酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5ht受体、多巴胺受体、g蛋白质例如gq、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫gapdh、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、jawstat、rxr及类似物、hiv1蛋白酶、hiv1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多药耐药(mdr)、蛋白p-糖蛋白(和mrp)、酪氨酸激酶、cd23、cd124、酪氨酸激酶p56lck、cd4、cd5、il-2受体、il-1受体、tnf-αr、icam1、cat+通道、vcam、vla-4整合蛋白、选择蛋白、cd40/cd40l、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38map激酶、ras/raf/mer/erk途径、白介素-1转移酶、半胱天冬酶、hcv、ns3蛋白酶、hcvns3rna解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒3c蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(hsv-i)、蛋白酶、巨细胞病毒(cmv)蛋白酶、聚(adp-核糖)聚合酶、细胞周期素依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转运蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和amp脱氨酶、嘌呤能受体(p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2x1-7)、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、ngf的trka受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶f1k-iikdr、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、her-2/neu、端粒酶抑制、胞质磷脂酶a2和egf受体酪氨酸激酶。另外的蛋白质靶标包括例如蜕皮激素20-单加氧酶、gaba门控氯化物通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道和氯化物通道。更进一步的靶蛋白包括乙酰辅酶a羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮莽草酸-磷酸合酶。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于酪氨酸激酶(例如，aatk、abl、abl2、alk、axl、blk、bmx、btk、csf1r、csk、ddr1、ddr2、egfr、epha1、epha2、epha3、epha4、epha5、epha6、epha7、epha8、epha10、ephb1、ephb2、ephb3、ephb4、ephb6、erbb2、erbb3、erbb4、fer、fes、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、fgr、flt1、flt3、flt4、frk、fyn、gsg2、hck、igf1r、ilk、insr、insrr、irak4、itk、jak1、jak2、jak3、kdr、kit、ksr1、lck、lmtk2、lmtk3、ltk、lyn、matk、mertk、met、mltk、mst1r、musk、npr1、ntrk1、ntrk2、ntrk3、pdgfra、pdgfrb、plk4、ptk2、ptk2b、ptk6、ptk7、ret、ror1、ror2、ros1、ryk、sgk493、src、srms、styk1、syk、tec、tek、tex14、tie1、tnk1、tnk2、tnni3k、txk、tyk2、tyro3、yes1或zap70)。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，酪蛋白激酶2、蛋白激酶a、蛋白激酶b、蛋白激酶c、raf激酶、cam激酶、akt1、akt2、akt3、alk1、alk2、alk3、alk4、auroraa、aurorab、aurorac、chk1、chk2、clk1、clk2、clk3、dapk1、dapk2、dapk3、dmpk、erk1、erk2、erk5、gck、gsk3、hipk、khs1、lkb1、lok、mapkapk2、mapkapk、mnk1、mssk1、mst1、mst2、mst4、ndr、nek2、nek3、nek6、nek7、nek9、nek11、pak1、pak2、pak3、pak4、pak5、pak6、pim1、pim2、plk1、rip2、rip5、rsk1、rsk2、sgk2、sgk3、sik1、stk33、tao1、tao2、tgf-β、tlk2、tssk1、tssk2、ulk1或ulk2)。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于细胞周期素依赖性激酶，例如cdk1、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7、cdk8、cdk9、cdk10、cdk11、cdk12或cdk13。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于富亮氨酸重复激酶(例如，lrrk2)。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于脂质激酶(例如，pik3ca、pik3cb)或鞘氨醇激酶(例如，s1p)。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的含溴结构域bet蛋白，其包括但不限于ash1l、atad2、baz1a、baz1b、baz2a、baz2b、brd1、brd2、brd3、brd4、brd5、brd6、brd7、brd8、brd9、brd10、brdt、brpf1、brpf3、brwd3、cecr2、crebbp、ep300、falz、gcn5l2、kiaa1240、loc93349、mll、pb1、pcaf、phip、prkcbp1、smarca2、smarca4、sp100、sp110、sp140、taf1、taf1l、tif1a、trim28、trim33、trim66、wdr9、zmynd11和mll4。在某些实施方式中，含溴结构域bet蛋白是brd4。在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的核蛋白，其包括但不限于brd2、brd3、brd4、触角足同源结构域蛋白、brca1、brca2、ccaat增强结合蛋白、组蛋白、多梳家族蛋白、高迁移率族蛋白、端粒结合蛋白、fanca、fancd2、fance、fancf、肝细胞核因子、mad2、nf-κb、核受体共激活因子、creb结合蛋白、p55、p107、p130、rb蛋白、p53、c-fos、c-jun、c-mdm2、c-myc和c-rel。在一个实施方式中，靶蛋白是蛋白质或其前体、变体(例如，剪接变体)、突变体(例如，取代、缺失、复制、插入、插入/缺失、延伸等)、同源物、嵌合体、多晶型物、同种型、修饰(例如，通过糖基化、磷酸化、蛋白水解等翻译后修饰)、或重组体。在某些实施方式中，靶蛋白是类视黄醇x受体(rxr)家族的成员，并且所治疗的病症是神经精神病学或神经变性病症。在某些实施方式中，靶蛋白是类视黄醇x受体(rxr)家族的成员，并且所治疗的病症是精神分裂症。在某些实施方式中，靶蛋白是二氢叶酸还原酶(dhfr)，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是二氢叶酸还原酶(dhfr)，并且所治疗的病症是微生物引起的。在某些实施方式中，靶蛋白是来自炭疽芽孢杆菌的二氢叶酸还原酶(badhfr)，并且所治疗的病症是炭疽。在某些实施方式中，靶蛋白是热休克蛋白90(hsp90)，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是激酶或磷酸酶，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是hdm2和或mdm2，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是含溴结构域bet蛋白，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是赖氨酸甲基转移酶，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白属于raf家族，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白属于fkbp家族，并且所治疗的病症是自身免疫病症。在某些实施方式中，靶蛋白属于fkbp家族，并且所治疗的病症是器官排斥。在某些实施方式中，靶蛋白属于fkbp家族，并且预防性地给予化合物以预防器官衰竭。在某些实施方式中，靶蛋白是雄激素受体，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是雌激素受体，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是病毒蛋白，并且所治疗的病症是病毒感染。在某些实施方式中，靶蛋白是病毒蛋白，并且所治疗的病症是hiv、hpv或hcv。在某些实施方式中，靶蛋白是ap-1或ap-2转录因子，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是hiv蛋白酶，并且所治疗的病症是hiv感染。在某些实施方式中，靶蛋白是hiv整合酶，并且所治疗的病症是hiv感染。在某些实施方式中，靶蛋白是hcv蛋白酶，并且所治疗的病症是hcv感染。在某些实施方式中，治疗是预防性的，并且靶蛋白是病毒蛋白。在某些实施方式中，靶蛋白是组蛋白去乙酰化酶(hdac)家族的成员，并且该病症是神经退行性病症。在某些实施方式中，靶蛋白是组蛋白去乙酰化酶(hdac)家族的成员，并且该病症是亨廷顿病、帕金森病、肯尼迪病、肌萎缩侧索硬化症、鲁宾斯坦-泰比综合征或中风。在某些实施方式中，如本文提及的靶蛋白由表达它的基因命名。本领域技术人员将认识到，当基因被称为靶蛋白时，由该基因编码的蛋白质是靶蛋白。例如，由smrca2编码的蛋白质smca2的配体被称为smrca2靶向配体。图9是组织成八个亚家族的蛋白质的人溴结构域家族的树状图，其涉及表观遗传信号传导和染色质生物学。可以选择图9中溴结构域家族的任何蛋白质作为根据本发明的靶蛋白。靶向配体在某些方面中，靶向配体是共价或非共价结合靶蛋白的配体，所述靶蛋白已被选择通过所选的降解决定子体进行蛋白酶体降解。图1a-8jjjjj描述了多种蛋白质的靶向配体，其中r是连接子的连接点。虽然在附图中示例了特定的靶向配体，但是另外的配体和实例可以在附图简述中引用的参考文献中找到，或者是本领域中普遍已知的。在一个实施方式中，靶向配体与已被选择进行降解的内源性蛋白质结合，作为对宿主实现治疗效果的手段。说明性的靶向配体包括：rxr配体、dhfr配体、hsp90抑制剂、激酶抑制剂、hdm2和mdm2抑制剂、靶向含溴结构域人bet蛋白的化合物、hdac抑制剂、mertk的配体、idh1的配体、mcl-1的配体、smrca2的配体、egfr的配体、raf的配体、craf的配体、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳基烃受体(ahr)的化合物等等。靶向配体还考虑包括其药学上可接受的盐、前药和同位素衍生物。在某些方面中，靶向配体与患者或受试者或诊断测定中的脱卤素酶结合，并且为卤代烷(优选c1-c10烷基，其被至少一个卤素基团，优选烷基远端(即，远离连接子)的卤素基团取代。在其他实施方式中，靶向配体是卤代烷基，其中所述烷基的大小范围通常长度为约1或2个碳至约12个碳，通常长度为约2至10个碳，通常长度为约3个碳至约8个碳，更通常长度为约4个碳至约6个碳。卤代烷基通常为线性烷基(尽管也可以使用支链烷基)，并且用至少一个卤素基团(优选单个卤素基团，通常单个氯基团)封端。用于本发明的卤代烷基pt基团优选由化学结构-(ch2)v-卤素表示，其中v为2至约12的任何整数，通常为约3至约8，更通常为约4至约6。卤素可以为任何卤素，但优选为cl或br，更通常为cl。在某些实施方式中，靶向配体是类视黄醇x受体(rxr)激动剂或拮抗剂。非限制性实例包括视黄醇、视黄酸、蓓萨罗丁、二十二碳六烯酸、wo9929324、canankoch等人，标题为“identificationofthefirstretinoidxreceptorhomodimerantagonist”的出版物(j.med.chem.1996，39，3229-3234)、wo9712853、ep0947496a1、wo2016002968中公开的化合物及其类似物。在某些实施方式中，靶向配体是dhfr激动剂或拮抗剂。非限制性实例包括叶酸、甲氨蝶呤、8，10-二脱氮四氢叶酸(8，10-dideazatetrahydrofolate)、tian等人(chem.biol.drugdes.2016，87，444-454)，标题为″synthesis，antifolateandanticanceractivitiesofn5-substituted8，10-dideazatetrahydrofolateanalogues″公开的化合物、kaur等人(biorg.med.chem.lett.2016，26，1936-1940)，标题为″rationalmodificationoftheleadmolecule：enhancementintheanticanceranddihydrofolatereductaseinhibitoryactivity″制备的化合物、wo2016022890、zhang等人(int.j.antimicrob.agents46，174-182)，标题为″newsmall-moleculeinhibitorsofdihydrofolatereductaseinhibitstreptococcusmutans″公开的化合物、singh等人(j.med.chem.2012，55，6381-6390)，标题为″mechanisminspireddevelopmentofrationallydesigneddihydrofolatereductaseinhibitorsasanticanceragents″开发的改良甲氧苄氨嘧啶类似物、wo20111153310/及其类似物。在某些实施方式中，靶向配体源自雌激素、雌激素类似物、serm(选择性雌激素受体调节剂)、serd(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂，或另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂或激动剂。实例是部分抗雌激素雷洛昔芬和他莫昔芬以及完整抗雌激素氟维司群。抗雌激素化合物的非限制性实例提供于转让给astrazeneca的wo2014/19176、wo2013/090921、wo2014/203129，wo2014/203132，和转让给olemapharmaceuticals的us2013/0178445，和美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810，以及us2015/0005286、wo2014/205136和wo2014/205138中。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：serms如双炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬、broparestriol、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、克罗米酚柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫西芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、福美司坦和来曲唑；抗促性腺激素如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。可根据本发明使用的其他雌激素配体描述于美国专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117、wo2011/156518、美国专利号8,455,534和8,299,112、美国专利号9,078,871；8,853,423；8,703,810；us2015/0005286；和wo2014/205138、us2016/0175289、us2015/0258080、wo2014/191726、wo2012/084711；wo2002/013802；wo2002/004418；wo2002/003992；wo2002/003991；wo2002/003990；wo2002/003989；wo2002/003988；wo2002/003986；wo2002/003977；wo2002/003976；wo2002/003975；wo2006/078834；us6821989；us2002/0128276；us6777424；us2002/0016340；us6326392；us6756401；us2002/0013327；us6512002；us6632834；us2001/0056099；us6583170；us6479535；wo1999/024027；us6005102；ep0802184；us5998402；us5780497、us5880137、wo2012/048058和wo2007/087684中。在某些实施方式中，靶向配体是vallee等人(j.med.chem.2011，54，7206-7219)，标题为″tricyclicseriesofheatshockprotein90(hsp90)inhibitorsparti：discoveryoftricyclicimidazo[4，5-c]pyridinesaspotentinhibitorsofthehsp90molecularchaperone″中鉴定的hsp90抑制剂，包括ykb(n-[4-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9h-芴-9-基]-琥珀酰胺)，brough等人(j.med.chem.2008，51，196-218)，标题为″4，5-diarylisoxazolehsp90chaperoneinhibitors：potentialtherapeuticagentsforthetreatmentofcancer″中鉴定的hsp90抑制剂(经修饰)，包括化合物2gj(5-[2，4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺)、hsp90抑制剂格尔德霉素((4e，6z，8s，9s，10e，12s，13r，14s，16r)-13-羟基-8，14，19-三甲氧基-4，10，12，16-四甲基-3，20，22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1](经衍生化)或其任何衍生物(例如17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-aag”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-dmag”))，或wright等人(chem.biol.2004，11，775-785)，标题为″structure-activityrelationshipsinpurine-basedinhibitorbindingtohsp90isoforms″中鉴定的hsp90抑制剂(经修饰)，包括hsp90抑制剂pu3。其他hsp90靶向配体的非限制性实例包括目前处于i期临床试验阶段的snx5422，reddy等人(clin.lymphomamyelomaleuk.2013，13，385-391)，标题为″phaseitrialofthehsp90inhibitorpf-04929113(snx5422)inadultpatientswithrecurrent，refractoryhematologicmalignancies″，或nvp-auy922，其抗癌活性由jensen等人(breastcancerresearch：bcr2008，10，r33-r33)，标题为″nvp-auy922：asmallmoleculehsp90inhibitorwithpotentantitumoractivityinpreclinicalbreastcancermodels″评估。在某些实施方式中，靶向配体是millan等人(j.med.chem.2011，54，7797-7814)，标题为″designandsynthesisofinhaledp38inhibitorsforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease″中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂y1w和y1x，schenkel等人(j.med.chem.2011，54，8440-8450)，标题为″discoveryofpotentandhighlyselectivethienopyridinejanuskinase2inhibitors″中鉴定的激酶抑制剂，包括化合物6tp和0tp，vaneis等人(biorg.med.chem.lett.2011，21，7367-7372)，标题为″2，6-naphthyridinesaspotentandselectiveinhibitorsofthenovelproteinkinasecisozymes″中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂07u和ycf，lountos等人(j.struct.biol.2011，176，292-301)，标题为″structuralcharacterizationofinhibitorcomplexeswithcheckpointkinase2(chk2)，adrugtargetforcancertherapy″中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂xk9和nxp，阿法替尼、fostamatinib、吉非替尼、乐伐替尼、凡德他尼、gleevec、帕唑帕尼、at-9283、tae684、nilotanib、nvp-bsk805、克唑替尼、jnjfms、foretinib、osi-027、osi-930或osi-906。在某些实施方式中，靶向配体是vassilev等人(science2004，303，844-848)，标题为″invivoactivationofthep53pathwaybysmall-moleculeantagonistsofmdm2″和schneekloth等人(bioorg.med.chem.lett.2008，18，5904-5908)，标题为″targetedintracellularproteindegradationinducedbyasmallmolecule：enroutetochemicalproteomics″中鉴定的hdm2/mdm2抑制剂，包括化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1。在某些实施方式中，靶向配体是filippakopoulos等人(nature2010，468，1067-1073)，标题为″selectiveinhibitionofbetbromodomains″中鉴定的人bet溴结构域靶向配体，例如jq1；nicodeme等人(nature2010，468，1119-1123)，标题为″suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic″；chung等人(j.med.chem.2011，54，3827-3838)，标题为″discoveryandcharacterizationofsmallmoleculeinhibitorsofthebetfamilybromodomains″中鉴定的配体；hewings等人(j.med.chem.2011，54，6761-6770)，标题为″3，5-dimethylisoxazolesactasacetyl-lysine-mimeticbromodomainligands″中公开的化合物；dawson等人(nature2011，478，529-533)，标题为″inhibitionofbetrecruitmenttochromatinasaneffectivetreatmentformll-fusionleukaemia″中鉴定的配体；或在以下专利申请us2015/0256700、us2015/0148342、wo2015/074064、wo2015/067770、wo2015/022332、wo2015/015318和wo2015/011084中鉴定的配体。在某些实施方式中，靶向配体是finnin等人(nature1999，401，188-193)，标题为″structuresofahistonedeacetylasehomologueboundtothetsaandsahainhibitors″中鉴定的hdac靶向配体或pctwo0222577中鉴定为式(i)的配体。在某些实施方式中，靶向配体是chang等人(natstructmolbiol2009，16，312-317)，标题为″structuralbasisforg9a-likeproteinlysinemethyltransferaseinhibitionbybix-01294″中鉴定的人赖氨酸甲基转移酶配体、liu等人(jmedchem2009，52，7950-7953)，标题为″discoveryofa2，4-diamino-7-aminoalkoxyquinazolineasapotentandselectiveinhibitorofhistonelysinemethyltransferaseg9a″中鉴定的配体、阿扎胞苷、地西他滨、或其类似物。在某些实施方式中，靶向配体是血管生成抑制剂。血管生成抑制剂的非限制性实例包括：ga-1、雌二醇、睾酮、卵假散囊菌素、烟曲霉素、及其类似物。在某些实施方式中，靶向配体是免疫抑制化合物。免疫抑制化合物的非限制性实例包括：ap21998、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、二丙酸倍氯米松、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、放线菌素、及其类似物。在某些实施方式中，靶向配体是芳基烃受体(ahr)配体。ahr配体的非限制性实例包括：芹黄素、sr1、lgc006及其类似物。在某些实施方式中，靶向配体是mertk或mer靶向配体。mertk靶向配体的非限制性实例包括在wang等人提交的标题均为“pyrimidinecompoundsforthetreatmentofcancer”的wo2013/177168和wo2014/085225中。在某些实施方式中，靶向配体是egfr配体。在某些实施方式中，靶向配体是选自阿法替尼、达克替尼、来那替尼、波齐替尼和卡那替尼或其衍生物的egrf配体。在某些实施方式中，靶向配体是flt3配体。在某些实施方式中，靶向配体是选自坦度替尼、来他替尼、索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼和克雷拉尼(crenolanib)的flt3配体。在某些实施方式中，靶向配体是raf抑制剂。在某些实施方式中，靶向配体是选自达拉非尼、瑞格非尼和维罗非尼的raf抑制剂。在某些实施方式中，靶向配体是craf抑制剂。在一些实施方式中，靶向配体是ubc9sumoe2连接酶5f6d靶向配体，其包括但不限于“insightsintotheallostericinhibitionofthesumoe2enzymeubc9.”hewitt，w.m.，等人(2016)angew.chem.int.ed.engl.55：5703-5707中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是tankl靶向配体，其包括但不限于“structureofhumantankyrase1incomplexwithsmall-moleculeinhibitorspj34andxav939.”kirby，c.a.，cheung，a.，fazal，a.，shultz，m.d.，stams，t，(2012)actacrystallogr.，sect.f68：115-118；和“structure-efficiencyrelationshipof[1，2，4]triazol-3-ylaminesasnovelnicotinamideisosteresthatinhibittankyrases.”shultz，m.d.等人(2013)j.med.chem.56：7049-7059中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是pp60src的sh2结构域靶向配体，其包括但不限于“requirementsforspecificbindingoflowaffinityinhibitorfragmentstothesh2domainofpp60srcareidenticaltothoseforhighaffinitybindingoffulllengthinhibitors，”gudrunlange等人，j.med.chem.2003，46，5184-5195中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是sec7结构域靶向配体，其包括但不限于“thelysosomalproteinsaposinbbindschloroquine，”huta，b.p.等人(2016)chemmedchem11：277中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是激活蛋白-b靶向配体，其包括但不限于“thestructureofcytomegalovirusimmunemodulatorul141highlightsstructuralig-foldversatilityforreceptorbinding”i.nemcovicovaandd.m.zajoncactacryst.(2014).d70，851-862中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是蛋白s100-a72ows靶向配体，其包括但不限于“2wosstructureofhumans100a7incomplexwith2，6ans”doi：10.2210/pdb2wos/pdb；和“identificationandcharacterizationofbindingsitesons100a7，aparticipantincancerandinflammationpathways.”leon，r.，murray等人(2009)biochemistry48：10591-10600中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是磷脂酶a2靶向配体，其包括但不限于“structure-baseddesignofthefirstpotentandselectiveinhibitorofhumannon-pancreaticsecretoryphospholipasea2”schevitz，r.w.等人，nat.struct.biol.1995，2，458-465中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是phip靶向配体，其包括但不限于“apoisedfragmentlibraryenablesrapidsyntheticexpansionyieldingthefirstreportedinhibitorsofphip(2)，anatypicalbromodomain”krojer，t.；等人chem.sci.2016，7，2322-2330中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是pdz靶向配体，其包括但不限于“discoveryoflow-molecular-weightligandsfortheaf6pdzdomain”mangeshjoshi等人angew.chem.int.ed.2006，45，3790-3795中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是parp15靶向配体，其包括但不限于“structuralbasisforlackofadp-ribosyltransferaseactivityinpoly(adp-ribose)polymerase-13/zincfingerantiviralprotein.”karlberg，t.等人，(2015)j.biol.chem.290：7336-7344中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是parp14靶向配体，其包括但不限于“discoveryofligandsforadp-ribosyltransferasesviadocking-basedvirtualscreening.”andersson，c.d.等人，(2012)j.med.chem.55：7706-7718.；“family-widechemicalprofilingandstructuralanalysisofparpandtankyraseinhibitors.”wahlberg，e.等人(2012)nat.biotechnol.30：283-288.；“discoveryofligandsforadp-ribosyltransferasesviadocking-basedvirtualscreening.”andersson，c.d.等人(2012)j.med.chem.55：7706-7718中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是mth1靶向配体，其包括但不限于“mth1inhibitioneradicatescancerbypreventingsanitationofthedntppool”helgegad等人nature，2014，508，215-221中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是mpges-1靶向配体，其包括但不限于“crystalstructuresofmpges-1inhibitorcomplexesformabasisfortherationaldesignofpotentanalgesicandanti-inflammatorytherapeutics.”luz，j.g.等人，(2015)j.med.chem.58：4727-4737中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是flap-5-脂氧合酶激活蛋白靶向配体，其包括但不限于“crystalstructureofinhibitor-boundhuman5-lipoxygenase-activatingprotein，”ferguson，a.d.，mckeever，b.m.，xu，s.，wisniewski，d.，miller，d.k.，yamin，t.t.，spencer，r.h.，chu，l.，ujjainwalla，f.，cunningham，b.r.，evans，j.f.，becker，j.w.(2007)science317：510-512中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是fa结合蛋白靶向配体，其包括但不限于“areal-worldperspectiveonmoleculardesign.”kuhn，b.等人j.med.chem.2016，59，4087-4102中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是bcl2靶向配体，其包括但不限于“abt-199，apotentandselectivebcl-2inhibitor，achievesantitumoractivitywhilesparingplatelets.”souers，a.j.等人(2013)nat.med.(n.y.)19：202-208中描述的那些。在另一个实施方式中，靶向配体是nf2l2靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是ctnnb1靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是cblb靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是bcl6靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是rask靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是tnik靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是men1靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是pi3ka靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是ido1靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是mcl1靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是ptpn2靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是her2靶向配体。在另一个实施方式中，靶向配体是egfr靶向配体。在一个实施方式中，靶向配体选自埃罗替尼(tarceva)、吉非替尼(iressa)、阿法替尼(gilotrif)、洛奇替尼(co-1686)、奥希替尼(tagrisso)、奥莫替尼(olita)、纳曲替尼(asp8273)、纳扎替尼(egf816)、pf-06747775(pfizer)、埃克替尼(bpi-2009)、来那替尼(hki-272；pb272)；艾维替尼(ac0010)、eai045、tarloxotinib(th-4000；pr-610)、pf-06459988(pfizer)、tesevatinib(xl647；exel-7647；kd-019)、transtinib、wz-3146、wz8040、cnx-2006和达克替尼(pf-00299804；pfizer)。连接子可以在不干扰配体与egfr结合的任何位置置于这些靶向配体上。连接子结合位置的非限制性实例在下表中提供。在一个实施方式中，egfr靶向配体结合egfr的l858r突变体。在另一个实施方式中，egfr靶向配体结合egfr的t790m突变体。在另一个实施方式中，egfr靶向配体结合egfr的c797g或c797s突变体。在一个实施方式中，egfr靶向配体选自埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和达克替尼，并结合egfr的l858r突变体。在另一个实施方式中，egfr靶向配体选自奥希替尼、洛奇替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎替尼、pf-06747775、埃克替尼、来那替尼、艾维替尼、tarloxotinib、pf-0645998、tesevatinib、transtinib、wz-3146、wz8040和cnx-2006，并结合egfr的t790m突变体。在另一个实施方式中，egfr靶向配体是eai045并结合egfr的c797g或c797s突变体。在一个实施方式中，通过筛选配体库来选择蛋白靶标和靶向配体对。这样的筛选在duong-ly等人的“kinaseinhibitorprofilingrevealsunexpectedopportunitiestoinhibitdisease-associatedmutantkinases”；cellreports14，772-781february2，2016中例示。在一个实施方式中，通过筛选背景特异性降解的混杂激酶结合配体而发现蛋白靶标和靶向配体对。靶向配体的非限制性实例如下所示并见于“optimizedchemicalproteomicsassayforkinaseinhibitorprofiling”guillaumemédard，fionapachl，benjaminruprecht，susanklaeger，stephanieheinzlmeir，dominichelm，huichaoqiao，xinku，mathiaswilhelm，thomaskuehne，zhixiangwu，antjedittmann，carstenhopf，karlkramer和bernhardkusterj.proteomeres.，2015，14(3)，pp1574-1586中：这些配体可以连接至如下所示的连接子：其中：r是连接子的连接点。根据本发明，靶向配体可以以实现降解决定子体用于治疗用途的所需结果的任何方式与连接子共价结合。在某些非限制性实施方式中，靶向配体与具有不会不利地影响配体与靶蛋白结合的官能团的连接子结合。以下连接点本质上是示例性的，并且本领域普通技术人员将能够确定不同的适当连接点。下面描述的非限制性化合物例示了这些类型的小分子靶向配体中的一些成员。在下表中，r是连接子与靶向配体的连接点。在某些实施方式中，靶向配体是式tl-i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：为a1为s或c＝c；a2为nra5或o；nn1为0、1或2；每个ra1独立地为c1-c3烷基、(ch2)0-3-cn、(ch2)0-3-卤素、(ch2)0-3-oh、(ch2)0-3-c1-c3烷氧基或r；ra2为h、c1-c6烷基、(ch2)0-3-杂环基、(ch2)0-3-苯基或r，其中杂环基包含一个饱和的5或6元环和1-2个选自n、o和s的杂原子，并且任选地被c1-c3烷基取代，并且其中苯基任选地被c1-c3烷基、cn、卤素、oh、c1-c3烷氧基取代；nn2为0、1、2或3；每个ra3独立地为c1-c3烷基、(ch2)0-3-cn、(ch2)0-3-卤素或r；ra4为c1-c3烷基；ra5为h或c1-c3烷基；并且r是连接子的连接点。其中式tl-i的化合物仅被一个r取代。在某些实施方式中，靶向配体是式tl-viii或式tl-ix的化合物：其中式tl-viii或tl-ix的化合物仅被一个r取代。在某些实施方式中，为在某些实施方式中，为在某些实施方式中，a1为s。在某些实施方式中，a1为c＝c。在某些实施方式中，a2为nra5。在进一步的实施方式中，ra5为h。在其他实施方式中，ra5为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，ra5为甲基。在某些实施方式中，a2为o。在某些实施方式中，nn1为0。在某些实施方式中，nn1为1。在某些实施方式中，nn1为2。在某些实施方式中，至少一个ra1为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，至少一个ra1为甲基。在进一步的实施方式中，两个ra1为甲基。在某些实施方式中，至少一个ra1为cn、(ch2)-cn、(ch2)2-cn或(ch2)3-cn。在进一步的实施方式中，至少一个ra1为(ch2)-cn。在某些实施方式中，至少一个ra1为卤素(例如，f、cl或br)、(ch2)-卤素、(ch2)2-卤素或(ch2)3-卤素。在进一步的实施方式中，至少一个ra1为cl、(ch2)-cl、(ch2)2-cl或(ch2)3-cl。在某些实施方式中，至少一个ra1为oh、(ch2)-oh、(ch2)2-oh或(ch2)3-oh。在某些实施方式中，至少一个ra1为c1-c3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)、(ch2)-c1-c3烷氧基、(ch2)2-c1-c3烷氧基或(ch2)3-c1-c3烷氧基。在某些实施方式中，至少一个ra1为甲氧基。在进一步的实施方式中，ra5为h。在其他实施方式中，ra5为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，ra5为h。在其他实施方式中，ra5为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方式中，ra5为甲基。在某些实施方式中，一个ra1为r。在某些实施方式中，ra2为h。在某些实施方式中，ra2为直链c1-c6或支链c3-c6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在进一步的实施方式中，ra2为甲基、乙基或叔丁基。在某些实施方式中，ra2为杂环基、(ch2)-杂环基、(ch2)2-杂环基或(ch2)3-杂环基。在进一步的实施方式中，ra2为(ch2)3-杂环基。在其他实施方式中，杂环基选自吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基和硫代吗啉基。在其他实施方式中，杂环为哌嗪基。在某些实施方式中，杂环基被c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)取代。在某些实施方式中，ra2为苯基、(ch2)-苯基、(ch2)2-苯基或(ch2)3-苯基。在进一步的实施方式中，ra2为苯基。在某些实施方式中，苯基被c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)取代。在某些实施方式中，苯基被cn取代。在某些实施方式中，苯基被卤素(例如，f、cl或br)取代。在某些实施方式中，苯基被oh取代。在某些实施方式中，苯基被c1-c3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)取代。在某些实施方式中，ra2为r。在某些实施方式中，nn2为0。在某些实施方式中，nn2为1。在某些实施方式中，nn2为2。在某些实施方式中，nn2为3。在某些实施方式中，至少一个ra3为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，至少一个ra3为甲基。在某些实施方式中，至少一个ra3为cn、(ch2)-cn、(ch2)2-cn或(ch2)3-cn。在进一步的实施方式中，至少一个ra3为cn。在某些实施方式中，至少一个ra3为卤素(例如，f、cl或br)、(ch2)-卤素、(ch2)2-卤素或(ch2)3-卤素。在进一步的实施方式中，至少一个ra3为cl、(ch2)-cl、(ch2)2-cl或(ch2)3-cl。在进一步的实施方式中，至少一个ra3为cl。在某些实施方式中，一个ra3为r。在其他实施方式中，ra5为h。在其他实施方式中，ra5为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在某些实施方式中，ra4为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，ra4为甲基。在某些实施方式中，ra5为h。在某些实施方式中，ra5为c1-c3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，ra5为甲基。在某些实施方式中，为且a1为s。在某些实施方式中，为且a1为c＝c。在某些实施方式中，为且a1为c＝c。在某些实施方式中，a2为nh，且ra2为(ch2)0-3-杂环基。在进一步的实施方式中，ra2为(ch2)3-杂环基。在某些实施方式中，a2为nh，且ra2为(ch2)0-3-苯基。在进一步的实施方式中，ra2为苯基。在进一步的实施方式中，苯基被oh取代。在某些实施方式中，a2为nh，且ra2为r。在某些实施方式中，a2为nh，且ra2为h或c1-c6烷基。在进一步的实施方式中，ra2为c1-c4烷基。在某些实施方式中，a2为o，且ra2为h或c1-c6烷基。在进一步的实施方式中，ra2为c1-c4烷基。iii.治疗方法式i、ii、iii、iv、v和vi的化合物可以有效量用于治疗患有本文所述的任何病症的有此需要的宿主(包括人)，所述化合物任选地在药学上可接受的载体中。在某些实施方式中，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐，其任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂，即药学上可接受的组合物，其任选地与另一种生物活性剂或药剂组合相组合或交替。如本文所述的式i、ii和iii的化合物或其药学上可接受的盐可用于降解靶蛋白，所述靶蛋白是影响患者(例如人)的病症的介质。由本发明的式i、ii或iii降解决定子体给予的蛋白质水平的减少提供了所涉及疾病状态或状况的治疗，其通过降低细胞(例如，患者的细胞)中该蛋白质的水平而通过靶蛋白进行调节。当与式i、ii或iii结合使用时，术语“疾病状态或状况”意图是指任何疾病状态或状况，其中发生涉及所选靶蛋白的蛋白失调，并且其中患者中这样的蛋白质的降解可以为有此需要的患者提供有益的治疗或症状缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以治愈。当以有效量施用于宿主(包括人)时，式i、ii或iii的化合物可用作治疗剂以治疗肿瘤、癌症(实体、非实体、弥漫性、血液性等)、异常细胞增殖、免疫病症、炎性病症、血液病症、骨髓增生或淋巴组织增生性病症如b细胞或t细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、aml、all、acl、肺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、威斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；自身免疫病症，例如狼疮、克罗恩病、艾迪生病、乳糜泻(celiacdisease)、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或i型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染；炎性病症，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎或肝炎。例如当与式iv、v和vi结合使用时，术语“疾病状态或状况”是指可以通过降低cereblon或含有cereblon的e3连接酶的活性来治疗的任何治疗适应症，其包括但不限于cereblon结合剂沙利度胺、泊马度胺或来那度胺所已知的用途。式iv、v或vi的化合物可经由结合增加、减少或修饰cereblon的活性。cereblon结合剂的用途的非限制性实例是多发性骨髓瘤、血液系统病症如骨髓增生异常综合征、癌症、肿瘤、异常细胞增殖、乳腺癌、前列腺癌、aml、all、acl、肺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、hiv/aids、hbv、hcv、肝炎、克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病、类风湿关节炎、贝赫切特病、结核和骨髓纤维化。其他适应症包括骨髓增生或淋巴组织增生性病症如b细胞或t细胞淋巴瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、维斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症如狼疮、艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、或i型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染，如本文一般性描述的；炎性病状，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎和溃疡性结肠炎。在某些实施方式中，本发明提供了施用有效量的化合物以治疗患有传染病的患者(例如人)，其中治疗靶向传染剂或宿主的靶蛋白(式i、ii、iii)，或通过结合至cereblon或其e3连接酶(式iv、v或vi)而起作用(任选地与另一种生物活性剂组合)。疾病状态或状况可以由以下引起：微生物剂或其他外源性试剂如病毒(作为非限制性实例，hiv、hbv、hcv、hsv、hpv、rsv、cmv、埃博拉病毒、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、ebv、病毒性肺炎、耐药病毒、禽流感、rna病毒、dna病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或嗜肝dna病毒)、细菌(包括但不限于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、脑膜炎、淋病、衣原体科、支原体科等)、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒、寄生虫或其它微生物。在某些实施方式中，采用本发明的化合物治疗的病状是与异常细胞增殖有关的病症。异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫病症和良性或恶性肿瘤诱导。有许多与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如，牛皮癣是人皮肤的良性疾病，通常以增厚鳞屑覆盖的斑块为特征。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。其他过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维化病症、自身免疫病症、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。血管增殖性病症包括血管生成和血管发生性病症。血管组织中斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖均在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。纤维化病症通常是由于细胞外基质的异常形成。纤维化病症的实例包括肝硬化和肾小球系膜增生性细胞病症。肝硬化的特征在于细胞外基质成分的增加，导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起诸如肝脏硬化等的疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中发挥主要作用。肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾脏疾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是自身免疫性疾病，其被认为与自身反应性t细胞的活性有关，并且由针对胶原和ige产生的自身抗体所引起。可包括异常细胞增殖成分的其它疾病包括贝切特氏综合征、急性呼吸窘迫综合征(ards)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、脉管炎、脂质组织细胞增多病、脓毒性休克和一般炎症。皮肤接触性超敏反应和哮喘只是可与显著的发病率相关的免疫反应的两个实例。其他实例包括特应性皮炎、湿疹、斯耶格伦综合征(包括继发于斯耶格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病状可能导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水疱、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、龟裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤对这些疾病的发病机制有重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘的气道和干燥性角膜结膜炎的产生泪液的眼腺。在一个非限制性实施方式中，本发明的化合物用作治疗以下的局部药剂：接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦综合征(包括继发于斯耶格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。该新方法还可用于减少诸如蕈样真菌病的疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼睛，这些化合物还可用于治疗患有其的患者的水性缺陷性干眼状态(例如免疫介导的角膜结膜炎)。根据本发明可治疗的疾病状态包括，例如，哮喘、自身免疫疾病如多发性硬化、各种癌症、纤毛类疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、心境障碍、肥胖、屈光不正、不育、angelman综合征、卡纳万病、乳糜泻、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜兴肌营养不良、血色病、血友病、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病、(pkd1)或4(pkd2)帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。可以通过根据本发明的所公开化合物治疗的其他疾病状态或状况包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(lougehrig病)、神经性厌食、焦虑障碍、动脉粥样硬化、注意力缺陷伴多动障碍、孤独症、双相型障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格-巴二氏综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖、强迫性障碍、惊恐障碍、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、闭塞性血栓性血管炎、多动秽语综合征、血管炎。可以通过根据本发明的所公开化合物治疗的其他疾病状态或状况还包括血浆铜蓝蛋白缺乏症、ii型软骨成长不全、软骨发育不全、尖头、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤性结肠息肉病、ala脱水酶缺乏症、腺苷酸基琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖综合征、肾上腺脑白质营养不良、ala-d卟啉症、ala脱水酶缺乏症、尿黑酸尿、亚历山大病、尿黑酸尿褐黄病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化、阿尔斯特伦综合征、亚历山大病、釉质形成不全、ala脱水酶缺乏症、安德森-法布里病、雄激素不敏感综合征、贫血、弥漫性体血管角质瘤、视网膜血管瘤病(冯希佩尔-林道病)、阿佩尔综合征、蜘蛛脚样指(马凡综合征)、斯蒂克勒综合征、先天性多发性关节弛缓(埃勒斯-当洛斯综合征#关节弛缓型)、共济失调毛细血管扩张症、瑞特综合征、原发性肺高血压、桑德霍夫病、ii型神经纤维瘤病、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、家族性地中海热、本杰明综合征、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(ii型神经纤维瘤病)、因子v莱顿血栓形成倾向、布洛赫-苏兹贝格综合征(色素失调症)、布卢姆综合征、x-连锁铁粒幼红细胞性贫血、博纳维-乌尔里希综合征(特纳综合征)、布尔纳维尔病(结节性硬化)、朊病毒病、伯特-霍格-杜布综合征、脆骨病(成骨不全症)、宽指综合征(broadthumb-halluxsyndrome)(鲁宾斯坦-泰比综合征)、青铜色糖尿病/青铜色肝硬化(血色素沉着病)、延髓性肌萎缩(肯尼迪病)、伯格-格鲁茨综合征(脂蛋白脂酶缺乏症)、cgd慢性肉芽肿症、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合征)、猫叫综合征、cavd(先天性输精管缺如)、caylor心面综合征(cbavd)、cep(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退、软骨营养障碍综合征(软骨发育不全)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-尼汉综合征、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合征、致死性发育异常、科芬-劳里综合征、科凯恩综合征、(家族性腺瘤息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、x-连锁铁粒幼红细胞性贫血、结缔组织病、锥异常面综合征、文库利氏贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病)、铜转运病(门克斯病)、遗传性粪卟啉症、考登综合征、颅面关节变形(克鲁宗综合征)、克-雅病(朊病毒病)、科凯恩综合征、考登综合征、柯什曼-巴滕-施泰纳特综合征(肌强直性营养不良)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、原发性高草酸尿症、脊椎大骨骺发育异常(斯特拉德威克型)、杜兴与贝克尔型肌肉营养不良(dbmd)、乌谢尔综合征、退行性神经疾病(包括德格罗乌稀综合征和德热里纳-索塔斯综合征)、发育障碍、v型远端脊肌萎缩、雄激素不敏感综合征、扩散性球样体硬化(克拉贝病)、狄乔治氏综合征、二氢睾酮受体缺陷、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基酮戊酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德赖希氏共济失调-家族性阵发性多浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺高血压(pph)、胰脏纤维囊性病、脆性x综合征、半乳糖血症、遗传性脑失调、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦布拉德-斯坦德伯格综合征(弹性假黄瘤)、根达病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、霍尔格伦综合征、镰状细胞性贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(hep)、希佩尔-林道病(冯希佩尔-林道病)、亨廷顿病、哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早衰)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色素性贫血、免疫系统病症(包括x连锁重度联合免疫缺陷)、英斯利-阿斯特利综合征、杰克逊-韦斯综合征、朱伯特综合征、莱施-尼汉综合征、杰克逊-韦斯综合征、肾病(包括高草酸尿症)、克莱恩费尔特综合征、克尼斯特发育异常、间隙性痴呆、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病、代谢障碍(包括克尼斯特发育异常)、马凡综合征、运动障碍、莫厄特-威尔逊综合征、囊性纤维化、明克综合征、多发性神经纤维瘤病、南斯-英斯利综合征、南斯-斯威尼软骨发育异常、尼曼-匹克病、诺亚克综合征(法伊弗综合征)、奥斯勒-韦伯-朗迪病、皮奥茨-杰格斯综合征、多囊肾病、多骨性纤维性发育异常(麦丘恩-奥尔布赖特综合征)、皮奥茨-杰格斯综合征、普瑞德-拉巴特-威利综合征、血色素沉着病、原发性高尿酸血综合征(莱施-尼汉综合征)、原发性肺高血压、原发性老年性退行性痴呆、朊病毒病、早衰(哈钦森吉尔福德早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿病)、进行性肌萎缩、脊肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高血压、pxe(弹性假黄瘤)、rb(成视网膜细胞瘤)、雷克林豪森病(神经纤维瘤病i型)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、成视网膜细胞瘤、瑞特综合征、rfals3型、雷克综合征、赖利-戴综合征、鲁西-利维综合征、重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮(saddan)、李-佛美尼综合征、乳房肉瘤、白血病和肾上腺(sbla)综合征、结节状硬化(结节性硬化)、sdat、先天性sed(先天性脊椎骨骺发育异常)、斯特拉德威克sed(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、sedc(先天性脊椎骨骺发育异常)、semd、斯特拉德威克型(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、shprintzen综合征、皮肤色素沉着障碍、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征、南非遗传性卟啉症(变异性卟啉症)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性麻痹、语言与交流障碍、神经鞘脂贮积症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、斯蒂克勒综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(有压力麻痹的倾向的遗传性神经病)。术语“肿瘤”或“癌症”在本说明书通篇中用于表示以下病理过程：其导致癌性或恶性肿瘤(即，通过细胞增殖而通常比正常更快速地生长并且在起始新生长的刺激停止后继续生长的异常组织(实体)或细胞(非实体)。恶性肿瘤表现出正常组织情况下的结构性构造和功能性协调的部分或完全缺乏，并且大多数侵袭周围组织、可转移至若干位点，很可能在企图去除后复现，并且除非充分地治疗否则会导致患者死亡。如本文所用，术语肿瘤用于描述所有癌症疾病状态，并且包括或包含与恶性血源性、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。可以通过本发明公开的化合物单独或与至少一种其它抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、维尔姆斯瘤和畸胎瘤。可以使用根据本发明的所公开化合物治疗的其他癌症包括，例如，急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、b细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、黄体酮和her-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、黄体酮和her-2中的两种为阴性)、雌激素受体阳性、her2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管状a型乳腺癌、管状b型乳腺癌、her2阴性乳腺癌、her2阳性或阴性乳腺癌、黄体酮受体阴性乳腺癌、黄体酮受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性粒细胞白血病(cml)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、原位管癌(dcis)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食管癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(gbm)、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(idc)、浸润性小叶癌(ilc)、炎性乳腺癌(ibc)、肠癌、肝内胆管癌、侵袭性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、原位小叶癌、低级星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间叶性软骨肉瘤、间叶瘤、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状细胞癌、颈癌、混合性胶质瘤、单发性畸胎瘤、口腔癌、粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤(net)、非霍奇金淋巴瘤、非-小细胞肺癌(nsclc)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑素瘤、少突神经胶质瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特氏病、胰腺癌、乳头状癌、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体母细胞瘤、脑垂体腺癌、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(sclc)、小肠癌、脊柱癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未确诊癌、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、t细胞谱系急性淋巴细胞白血病(t-all)、t细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(t-ll)、外周t细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病、前-ball、前-b淋巴瘤、大b-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤、b-细胞all，费城染色体阳性all、费城染色体阳性cml、幼年型髓单核细胞白血病(jmml)、急性早幼粒细胞白血病(aml亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人t细胞慢性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(malt)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、纵隔大b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤(nmzl)；脾边缘区淋巴瘤(smzl)；血管内大b细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；b细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病、不可归类的癌症、脾弥漫性红髓小b-细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如，α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、t细胞/组织细胞富大b-细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的dlbcl；老年人埃-巴二氏病毒病毒(ebv)+dlbcl；原发性纵隔(胸腺)大b-细胞淋巴瘤、原发性皮肤dlbcl、腿型、alk+大b-细胞淋巴瘤、浆细胞性淋巴瘤；hhv8相关的多中心卡斯特曼病所引起的大b-细胞淋巴瘤；具有介于弥漫性大b-细胞淋巴瘤之间的特征的不可归类的b细胞淋巴瘤、或具有介于弥漫性大b-细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征的不可归类的b细胞淋巴瘤。iv.组合疗法所公开的式i、ii、iii、iv、v和vi的化合物可以有效量单独或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂组合使用以治疗患有本文所述病症的宿主(例如人)。术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的所选化合物之外的药剂，其可以与本发明的化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果。在一个实施方式中，本发明的化合物和生物活性剂以它们在体内具有活性的方式在重叠时间段内施用，例如，具有重叠cmax、tmax、auc或其他药代动力学参数的时间段。在另一个实施方式中，将本发明的化合物和生物活性剂施用于不具有重叠药代动力学参数的有此需要的宿主，然而，一个对另一个的治疗效果具有治疗影响。在该实施方式的一个方面中，生物活性剂是免疫调节剂，其包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、pd-l2抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、t细胞激活的v结构域ig抑制子(vista)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面中，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。通过与pd-1受体结合而阻断pd-1和pd-l1的相互作用，进而抑制免疫抑制的pd-1抑制剂包括例如纳武单抗(opdivo)、派姆单抗(keytruda)、pidilizumab、amp-224(astrazeneca和medimmune)、pf-06801591(pfizer)、medi0680(astrazeneca)、pdr001(novartis)、regn2810(regeneron)、shr-12-1(jiangsuhengruimedicinecompany和incytecorporation)、tsr-042(tesaro)和pd-l1/vista抑制剂ca-170(curisinc.)。通过与pd-l1受体结合而阻断pd-1和pd-l1的相互作用，进而抑制免疫抑制的pd-l1抑制剂包括例如阿特珠单抗(tecentriq)、度伐单抗(astrazeneca和medimmune)、kn035(alphamab)和bms-936559(bristol-myerssquibb)。与ctla-4结合并抑制免疫抑制的ctla-4检查点抑制剂包括但不限于ipilimumab、tremelimumab(astrazeneca和medimmune)、agen1884和agen2041(agenus)。lag-3检查点抑制剂包括但不限于bms-986016(bristol-myerssquibb)、gsk2831781(glaxosmithkline)、imp321(primabiomed)、lag525(novartis)，以及pd-1和lag-3双重抑制剂mgd013(macrogenics)。tim-3抑制剂的一个实例是tsr-022(tesaro)。在又一个实施方式中，本文所述的活性化合物之一可以以有效量与有效量的雌激素抑制剂组合或交替施用而用于治疗雌性生殖系统的异常组织，例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌，所述雌激素抑制剂包括但不限于serm(选择性雌激素受体调节剂)、serd(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂或激动剂。部分抗雌激素剂如雷洛昔芬和他莫西芬保留一些雌激素样效应，包括子宫生长的雌激素样刺激，以及还在一些情况中，保留乳腺癌进展过程中的雌激素样作用，其实际刺激肿瘤生长。相反，氟维司群，一种完全抗雌激素，对子宫没有雌激素样作用，并对他莫昔芬耐药性肿瘤有效。抗雌激素化合物的非限制性实例提供于转让给astrazeneca的wo2014/19176；wo2013/090921、wo2014/203129、wo2014/313232；和转让给olemapharmaceuticals的us2013/0178445；和美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810；以及us2015/0005286、wo2014/205136和wo2014/205138中。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：sers如双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌烯(broparestriol)、氯烯雌醚、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、或美洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、福美司坦和来曲唑；和抗促性腺激素如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。可根据本发明使用的其他雌激素配体描述于美国专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117、wo2011/156518、美国专利号8,455,534和8,299,112、美国专利号9,078,871；8,853,423；8,703,810；us2015/0005286；和wo2014/205138、us2016/0175289、us2015/0258080、wo2014/191726、wo2012/084711；wo2002/013802；wo2002/004418；wo2002/003992；wo2002/003991；wo2002/003990；wo2002/003989；wo2002/003988；wo2002/003986；wo2002/003977；wo2002/003976；wo2002/003975；wo2006/078834；us6821989；us2002/0128276；us6777424；us2002/0016340；us6326392；us6756401；us2002/0013327；us6512002；us6632834；us2001/0056099；us6583170；us6479535；wo1999/024027；us6005102；ep0802184；us5998402；us5780497、us5880137、wo2012/048058和wo2007/087684中。在另一个实施方式中，本文所述的活性化合物可以以有效量与有效量的雄激素(如睾酮)抑制剂组合或交替施用而用于治疗男性生殖系统的异常组织如前列腺癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂，或另一形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方式中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。抗雄激素化合物的非限制性实例提供于wo2011/156518和美国专利号8,455,534和8,299,112中。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、topilutamide、醋酸阿比特龙和西米替丁。在一个实施方式中，生物活性剂为alk抑制剂。alk抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、tae684(nvp-tae684)、gsk1838705a、azd3463、asp3026、pf-06463922、恩曲替尼(rxdx-101)和ap26113。在一个实施方式中，生物活性剂为egfr抑制剂。egfr抑制剂的实例包括埃罗替尼(tarceva)、吉非替尼(iressa)、阿法替尼(gilotrif)、洛奇替尼(co-1686)、奥希替尼(tagrisso)、奥莫替尼(olita)、纳曲替尼(asp8273)、纳扎替尼(egf816)、pf-06747775(pfizer)、埃克替尼(bpi-2009)、来那替尼(hki-272；pb272)；阿法替尼(ac0010)、eai045、tarloxotinib(th-400；pr-610)、pf-06459988(pfizer)、tesevatinib(xl647；exel-7647；kd-019)、transtinib、wz-3146、wz8040、cnx-2006和达克替尼(pf-00299804；pfizer)。在一个实施方式中，生物活性剂为her-2抑制剂。her-2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗emtansine和帕妥珠单抗。在一个实施方式中，生物活性剂为cd20抑制剂。cd20抑制剂的实例包括奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、fatumumab、替伊莫单抗、托西莫单抗和奥瑞珠单抗。在一个实施方式中，生物活性剂为jak3抑制剂。jak3抑制剂的实例包括托法替尼(tasocitinib)。在一个实施方式中，生物活性剂为bcl-2抑制剂。bcl-2抑制剂的实例包括venetoclax、abt-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[[3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、abt-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[4-[[(2r)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、abt-263((r)-4-(4-((4′-氯-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、gx15-070(obatoclax甲磺酸盐，(2z)-2-[(5z)-5-[(3，5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素a3、yc137(4-(4，9-二氧代-4，9-二氢萘并[2，3-d]噻唑-2-基氨基)-苯酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4h-色烯-3-甲酸乙酯、尼洛替尼-d3、tw-37(n-[4-[[2-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2，3，4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、apogossypolone(apog2)、ha14-1、at101、sabutoclax、藤黄酸或g3139(oblimersen)。在一个实施方式中，生物活性剂为激酶抑制剂。在一个实施方式中，激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、bruton酪氨酸激酶(btk)抑制剂或脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂，或其组合。pi3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥漫青霉素、去甲氧绿胶霉素、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、pictilisib、palomid529、zstk474、pwt33597、cudc-907，以及aezs-136、duvelisib、gs-9820、bkm120、gdc-0032(taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-d][1，4]苯并氧氮杂-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、mln-1117((2r)-1-苯氧基-2-丁基氢(s)-甲基磷酸酯；或甲基(氧代){[(2r)-1-苯氧基-2-丁基]氧基}鳞))、byl-719((2s)-n1-[4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1，2-吡咯烷二甲酰胺)、gsk2126458(2，4-二氟-n-{2-(甲基氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、tgx-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮)、gsk2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1h-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐)、kin-193((r)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4h-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、tgr-1202/rp5264、gs-9820((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)、gs-1101(5-氟-3-苯基-2-([s)]-1-[9h-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3h-喹唑啉-4-酮)、amg-319、gsk-2269557、sar245409(n-(4-(n-(3-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、bay80-6946(2-氨基-n-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑酮)、as252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(z)-亚基]-噻唑烷-2，4-二酮)、cz24832(5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-n-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、buparlisib(5-[2，6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、gdc-0941(2-(1h-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3，2-d]嘧啶)、gdc-0980((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(也称为rg7422))、sf1126((8s，14s，17s)-14-(羧基甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3，6，9，12，15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4h-色烯-2-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7，10，13，16-四氮杂十八-18-酸酯)、pf-05212384(n-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-n′-[4-(4，6-二-4-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、ly3023414、bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1h-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)(达托里昔布)、xl-765(n-(3-(n-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、以及gsk1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮)、px886([(3ar，6e，9s，9ar，10r，11as)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a，11a-二甲基-1，4，7-三氧代-2，3，3a，9，10，11-六氢茚并[4，5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))、ly294002、azd8186、pf-4989216、pilaralisib、gne-317、pi-3065、pi-103、nu7441(ku-57788)、hs173、vs-5584(sb2343)、czc24832、tg100-115、a66、ym201636、cay10505、pik-75、pik-93、as-605240、bgt226(nvp-bgt226)、azd6482、voxtalisib、alpelisib、ic-87114、tgi100713、ch5132799、pki-402、copanlisib(bay80-6946)、xl147、pik-90、pik-293、pik-294、3-ma(3-甲基腺嘌呤)、as-252424、as-604850、apitolisib(gdc-0980；rg7422)，以及wo2014/071109中描述的具有下式的结构：btk抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为pci-32765)(imbruvicatm)(1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、二苯胺基嘧啶基的抑制剂如avl-101和avl-291/292(n-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(avilatherapeutics)(参见美国专利公开号2011/0117073，其整体并入本文)、达沙替尼([n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、lfm-a13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-n-(2，5-二溴苯基)丙烯酰胺)、gdc-0834([r-n-(3-(6-(4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、cgi-5604-(叔丁基)-n-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、cgi-1746(4-(叔丁基)-n-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、cnx-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺)、cta056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6(5h)-酮)、gdc-0834((r)-n-(3-(6-((4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、gdc-0837((r)-n-(3-(6-((4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、hm-71224、acp-196、ono-4059(onopharmaceuticals)、prt062607(4-((3-(2h-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1r，2s)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、ql-47(1-(1-丙烯酰基二氢吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[h][1，6]萘啶-2(1h)-酮)，以及rn486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2h-异喹啉-1-酮)，以及能够抑制btk活性的其它分子，例如akinleye等人，journalofhematology&oncology，2013，6：59中公开的那些btk抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。syk抑制剂包括，例如，cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、entospletinib(6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺)、fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢盐)、fostamatinib二钠盐((6-((5-氟-2-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-3-氧代-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3h)-基)甲基磷酸钠)、bay61-3606(2-(7-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺hcl)、ro9021(6-[(1r，2s)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸酰胺)、伊马替尼(格列卫；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-n-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星孢菌素、gsk143(2-(((3r，4r)-3-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、pp2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺)、prt-060318(2-(((1r，2s)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、prt-062607(4-((3-(2h-1，2，3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1r，2s)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、r112(3，3′-((5-氟嘧啶-2，4-二基)双(氮烷二基))二酚)、r348(3-乙基-4-甲基吡啶)、r406(6-((5-氟-2-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、ym193306(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、er-27319(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、化合物d(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、prt060318(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、木樨草素(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，以其整体并入本文)、芹黄素(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、槲皮素(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、漆黄素(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、杨梅黄酮(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)、桑色素(参见singh等人discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors，j.med.chem.2012，55，3614-3643，其整体并入本文)。在一个实施方式中，生物活性剂为mek抑制剂。mek抑制剂是众所周知的，并包括例如，曲美替尼/gskl120212(n-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2h-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/as703026/msc1935369((s)-n-(2，3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、xl-518/gdc-0973(1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2s)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)、refametinib/bay869766/rdea119(n-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、pd-0325901(n-[(2r)-2，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、tak733((r)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3h，8h)-二酮)、mek162/arry438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)、r05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、wx-554、r04987655/ch4987655(3，4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1，2-氧氮杂环己-2基)甲基)苯甲酰胺)，或azd8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、u0126-etoh、pd184352(ci-1040)、gdc-0623、bi-847325、考比替尼、pd98059、bix02189、bix02188、binimetinib、sl-327、tak-733、pd318088。在一个实施方式中，生物活性剂为raf抑制剂。raf抑制剂是已知的，并且包括例如威罗菲尼(vemurafinib)(n-[3-[[5-(4-氯苯基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、az628(3-(2-氰基丙-2-基)-n-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、nvp-bhg712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、raf-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-n-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-bromoaldisine(2-溴-6，7-二氢-1h，5h-吡咯并[2，3-c]氮杂卓-4，8-二酮)、raf激酶抑制剂iv(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-基)苯酚)、索拉非尼n-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-n-甲基-2吡啶甲酰胺1-氧化物)、plx-4720、达拉非尼(gsk2118436)、gdc-0879、raf265、az628、sb590885、zm336372、gw5074、tak-632、cep-32496、ly3009120和gx818(encorafenib)。在一个实施方式中，生物活性剂为akt抑制剂，其包括但不限于mk-2206、gsk690693、哌立福辛、(krx-0401)、gdc-0068、曲西瑞宾、azd5363、和厚朴酚(honokiol)、pf-04691502和米替福新、flt-3抑制剂，其包括但不限于p406、多韦替尼、奎扎替尼(ac220)、amuvatinib(mp-470)、坦度替尼(mln518)、enmd-2076和kw-2449，或其组合。在一个实施方式中，生物活性剂为mtor抑制剂。mtor抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(afinitor)、替西罗莫司、ridaforolimus、西罗莫司和地磷莫司(deforolimus)。mek抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼/gskl120212(n-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2h-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/as703026/msc1935369((s)-n-(2，3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、xl-518/gdc-0973(1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2s)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)(cobimetinib)、refametinib/bay869766/rdeal19(n-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、pd-0325901(n-[(2r)-2，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、tak733((r)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3d]嘧啶-4，7(3h，8h)-二酮)、mek162/arry438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6甲酰胺)、r05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、wx-554、r04987655/ch4987655(3，4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1，2-氧氮杂己环-2基)甲基)苯甲酰胺)或azd8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。在一个实施方式中，生物活性剂为ras抑制剂。ras抑制剂的实例包括但不限于reolysin和sig12dloder。在一个实施方式中，生物活性剂为hsp抑制剂。hsp抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)和根赤壳菌素。另外的生物活性化合物包括，例如，依维莫司、曲贝替定、abraxane、tlk286、av-299、dn-101、帕洛帕尼、gsk690693、rta744、on0910.na、azd6244(arry-142886)、amn-107、tki-258、gsk461364、azd1152、enzastaurin、凡德他尼、arq-197、mk-0457、mln8054、pha-739358、r-763、at-9263、flt-3抑制剂、vegfr抑制剂、极光激酶抑制剂、pik-1调节剂、hdac抑制剂、c-met抑制剂、parp抑制剂、cdk抑制剂、igfr-tk抑制剂、抗hgf抗体、粘附斑激酶抑制剂、map激酶激酶(mek)抑制剂、vegf捕获抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、伊朵堤卡林(edotecarin)、粉防己碱、鲁吡替康、替米利芬、奥利默森、替西木单抗、伊匹木单抗、棉酚、bio111、131-i-tm-601、alt-110、bio140、cc8490、西仑吉、吉马替康、il13-pe38qqr、ino1001、ipdr1krx-0402、鲁坎松、ly317615、neuradiab、维特斯彭(vitespan)、rta744、sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、xr311、罗米地辛、ads-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5′-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、zk-304709、塞利西利(seliciclib)；pd0325901、azd-6244、卡培他滨、n-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-l-谷氨酸二钠七水合物、喜树碱、peg标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、des(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗、imc-1c11、chir-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌嗪甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、ag-013736、ave-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、cp-724714；tak-165、hki-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡那替尼、abx-egf抗体、爱必妥(erbitux)、ekb-569、pki-166、gw-572016、ionafarnib、bms-214662、替比法尼；氨磷汀、nvp-laq824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素a、fk-228、su11248、索拉非尼、krn951、氨鲁米特、安吖啶(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、l-天冬酰胺酶、卡介苗(bcg)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、柔红霉素(daunorubicin)、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫(gleevec)、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(mechlorethamine)、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式维甲酸、苯丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马立马司他(marimastat)、col-3、新伐司他、bms-275291、角鲨胺、内皮抑素、su5416、su6668、emd121974、白介素-12、im862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西米替丁、曲妥珠单抗、白介素融合毒素(denileukindiftitox)、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素b、bms-247550、bms-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、era-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、吲哚昔酚(idoxifene)、tse-424、hmr-3339、zk186619、拓扑替康、ptk787/zk222584、vx-745、pd184352、雷帕霉素、40-o-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、ap-23573、rad001、abt-578、bc-210、ly294002、ly292223、ly292696、ly293684、ly293646、渥曼青霉素、zm336372、l-779，450、peg-非格司亭、达贝泊汀(darbepoetin)、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、peg化干扰素α-2a、干扰素α-2a、peg化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、peg-l-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥(nitrogenmustard)、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomabtiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲嘧胺、蓓萨罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、nk-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、促红细胞生成素、依泊汀α、达贝泊汀α及其混合物。在一个实施方式中，生物活性剂选自但不限于甲磺酸伊马替尼达沙替尼尼洛替尼博舒替尼曲妥珠单抗曲妥珠单抗-dm1、帕妥珠单抗(perjetatm)、拉帕替尼吉非替尼埃罗替尼西妥昔单抗帕尼单抗凡德他尼维罗非尼伏立诺他罗米地辛蓓萨罗丁阿利维a酸维甲酸卡非佐米(kyprolistm)、普拉曲沙贝伐单抗ziv-阿柏西普索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼瑞格非尼和卡博替尼(cometriqtm)。在某些方面中，生物活性剂是抗炎剂、化疗剂、放疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。合适的化疗生物活性剂包括但不限于放射活性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括对细胞存活力有害的任何药剂)，以及含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般的抗癌药剂包括：长春新碱或脂质体长春新碱柔红霉素(道诺霉素(daunomycin)或)或多柔比星阿糖胞苷(cytarabine)(胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、ara-c或)、l-天冬酰胺酶或peg-l-天冬酰胺酶(聚乙二醇天冬酰胺酶或)、依托泊苷(vp-16)、替尼泊苷6-巯基嘌呤(6-mp或)、甲氨蝶呤、环磷酰胺泼尼松、地塞米松(decadron)、伊马替尼达沙替尼尼洛替尼博舒替尼和普纳替尼(iclusigtm)。另外的合适的化疗剂的实例包括但不限于1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素d、亚德里亚霉素(adriamycin)、阿地白介素(aldesleukin)、烷化剂、别嘌呤醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(amc)、抗有丝分裂剂、顺式-二氯二胺铂(ii)(ddp)(顺铂)、二氨基二氯铂(diaminodichloroplatinum)、蒽环霉素(anthracycline)、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、活bcg(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、甲酰四氢叶酸钙(calciumleucouorin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(ccnu)、卡莫司汀(bsnu)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、缀合雌激素、环磷酰胺、环硫酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素b、环磷酰胺(cytoxan)、达卡巴嗪、放线菌素d、放线菌素d(以前为放线菌素)、盐酸柔红霉素(daunirubicinhcl)、柠檬酸柔红霉素(daunorucbicincitrate)、地尼白介素(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、二羟基蒽二酮(dihydroxyanthracindione)、多西紫杉醇、甲磺酸多拉司琼、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌l-天冬酰胺酶、吐根碱(emetine)、依泊汀-α(epoetin-α)、欧文氏菌属l-天冬酰胺酶(erwinial-asparaginase)、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸盐(etidronate)、依托泊苷嗜橙菌因子(etoposidecitrororumfactor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿核苷(floxuridine)、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽d、盐酸格兰西龙(granisetronhcl)、羟基脲(hydroxyurea)、盐酸艾达霉素(idarubicinhcl)、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、盐酸左旋四咪唑、利多卡因、洛莫司汀、类美登素、盐酸二氯甲二乙胺(mechlorethaminehcl)、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司那、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光神霉素、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼(ondansetronhcl)、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸匹鲁卡品、皮利霉素(plimycin)、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙莫司亭、链脲佐菌素、他莫昔芬、紫杉酚、替尼泊苷(teniposide)、替尼泊苷(tenoposide)、睾内酯(testolactone)、丁卡因(tetracaine)、噻依派(thioepa)苯丁酸氮芥(chlorambucil)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。可以与本文公开的降解决定子体组合施用的另外的治疗剂可以包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2me2、非纳索特、瓦他拉尼、凡德他尼、阿非赛特、伐洛昔单抗、依他珠单抗(medi-522)、西仑吉肽(cilengitide)、埃罗替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多韦替尼、figitumumab、阿塞西普(atacicept)、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白介素(aldesleukine)、阿利珠单抗(atlizumab)、托珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、卢卡珠单抗、达昔珠单抗(dacetuzumab)、hll1、hun901-dm1、阿替莫德(atiprimod)、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、吗佐米德(marizomib)、他斯霉素(tanespimycin)、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸那非那韦、硫酸印地那韦、倍林司他、帕比司他、吗帕珠单抗(mapatumumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、杜拉乐明(dulanermin)、abt-737、奥利默森(oblimersen)、皮替德辛(plitidepsin)、他匹莫德(talmapimod)、p276-00、恩佐塔辛(enzastaurin)、替吡法尼(tipifarnib)、哌立福新、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、azd4547、利妥木单抗、奥沙利铂(eloxatin)、pd0332991、ribociclib(lee011)、amebaciclib(ly2835219)、hdm201、氟维司群(faslodex)、依西美坦(aromasin)、pim447、芦可替尼(inc424)、bgj398、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、培美曲塞(alimta)和雷莫芦单抗(imc-1121b)。在本发明的一个方面中，所公开的化合物与抗感染剂组合施用，所述抗感染剂例如但不限于抗hiv剂、抗hcv剂、抗hbv剂或其他抗病毒剂或抗细菌剂。在一个实施方式中，抗hiv剂可以是，但不限于，例如，核苷类逆转录酶抑制剂(nrti)、其他非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等。核苷类/核苷酸类逆转录酶抑制剂(nrti)包括但不限于阿巴卡韦或abc(ziagen)、地达诺新或ddl(videx)、恩曲他滨或ftc(emtriva)、拉米夫定或3tc(epivir)、ddc(扎西他滨)、司他夫定或d4t(zerit)、替诺福韦(tenofovircor)tdf(viread)、d-d4fc(reverset)和齐多夫定或azt或zdv(retrovir)。非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrti)包括但不限于地拉夫定(rescriptor)、依法韦仑(sustiva)、依曲韦林(intelence)、奈韦拉平(viramune)和利匹韦林(edurant)。抗hiv蛋白酶抑制剂(pi)包括但不限于阿扎那韦或atv(reyataz)、地瑞那韦或drv(prezista)、膦沙那韦或fpv(lexiva)、茚地那韦或idv(crixivan)、洛匹那韦+利托那韦或lpv/r(kaletra)、奈非那韦或nfv(viracept)、利托那韦或rtv(norvir)、沙奎那韦或sqv(invirase)、替拉那韦或tpv(aptivus)、可比司他(tybost)、阿扎那韦+可比司他或atv/cobi(evotaz)、地瑞那韦+可比司他或drv/cobi(prezcobix)。抗hiv融合抑制剂包括但不限于恩夫韦地或enf或t-20(fuzeon)。抗hiv剂还包括但不限于马拉维若或mvc(selzentry)。抗hiv整合酶抑制剂包括但不限于度鲁特韦(tivicay)、埃替拉韦(vitekta)、雷特格韦(isentress)。抗hiv组合剂包括阿巴卡韦+度鲁特韦+拉米夫定或abc/dtg/3tc(triumeq)、阿巴卡韦+拉米夫定或abc/3tc(epzicom)、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定或abc/3tc/zdv(trizivir)、依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦或efv/ftc/tdf(atripla，tribuss)、埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺或evg/cobi/ftc/taf或ecf/taf(genvoya；(stribild)、恩曲他滨+利匹韦林+替诺福韦或ftc/rpv/taf(odefsey)；恩曲他滨+利匹韦林+替诺福韦或ftc/rpv/tdf(complera)、恩曲他滨+替诺福韦或taf/ftc(descovy)、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯(truvada)以及拉米夫定+齐多夫定或3tc/zdv(combivir)。其他抗hiv化合物包括但不限于racivir、l-fddc、l-fd4c、sqvm(甲磺酸沙奎那韦)、idv(茚地那韦)、sqv(沙奎那韦)、apv(安普那韦)、lpv(洛匹那韦)、融合抑制剂如t20等，fuseon及其混合物，包括目前处于临床试验或开发中的抗hiv化合物。其他抗hiv剂可用于与根据本发明的经公开化合物共同施用。nnrti可选自奈韦拉平(bi-r6-587)、地拉夫定(u-90152s/t)、依法韦仑(dmp-266)、uc-781(n-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2甲基3-呋喃硫代酰胺)、依曲韦林(tmc125)、曲韦定(ly300046.hcl)、hi-236、hi-240、hi-280、hi-281、利匹韦林(tmc-278)、msc-127、hby097、dmp266、黄芩苷(tjn-151)adam-ii(3′，3′-二氯-4′，4″-二甲氧基-5′，5″-双(甲氧基羰基)-6，6-二苯基己烯酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(烯基二芳基甲烷类似物，adam类似物)、(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2′-吲哚甲酰胺)、aap-bhap(u-104489或pnu-104489)、卡普韦林(ag-1549，s-1153)、阿替韦啶(u-87201e)、金精三羧酸(sd-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[n-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰基氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、u88204e、双(2-硝基苯基)砜(nsc633001)、胡桐素a(nsc675451)、胡桐素b、6-苄基-5-甲基-2-(环己基氧基)嘧啶-4-酮(dabo-546)、dpc961、e-ebu、e-ebu-dm、e-epseu、e-epu、膦甲酸(foscavir)、hept(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯基硫代)胸腺嘧啶)、hept-m(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫代)胸腺嘧啶)、hept-s(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯基硫代)-2-硫代胸腺嘧啶)、海棠果素p、l-737，126、米歇尔胺a(nsc650898)、米歇尔胺b(nsc649324)、米歇尔胺f、6-(3，5-二甲基苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3，5-二甲基苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、npps、e-bptu(nsc648400)、奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪基)-3h-1，2-二噻吩-3-硫酮)、n-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-n′-(2-噻唑基)硫脲(pettcl，f衍生物)、n-{2-(2，6-二氟苯乙基]-n′-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{pett衍生物)、n-{2-(2，6-二氟苯乙基]-n′-[2-(5-甲基吡啶基]硫脲{pett吡啶基衍生物)、n-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-n′-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、n-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-n′-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、n-(2-苯乙基)-n′-(2-噻唑基)硫脲(ly-73497)、l-697，639、l-697，593、l-697，661、342-(4，7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1h)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1h)-硫酮、r82150、r82913、r87232、r88703、r89439(洛韦胺)、r90385、s-2720、舒拉明钠、tbz(噻唑并苯并咪唑，nsc625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(r)-9b-(3，5-二甲基苯基-2，3-二氢噻唑并[2，3-a]异吲哚-5(9bh)-酮、替韦拉平(r86183)、uc-38和uc-84等。在本发明的一个方面中，当用于治疗hcv感染时，所公开的化合物可以与另一种抗hcv剂组合施用。抗hcv剂在本领域中是已知的。迄今为止，已批准多种固定剂量药物组合用于治疗hcv。(gileadsciences，inc.)含有ns5a抑制剂雷迪帕韦和ns5b抑制剂索非布韦。technivietm(abbvie，inc.)是一种固定剂量组合，其含有奥比他韦，一种ns5a抑制剂；帕利瑞韦，一种ns3/4a蛋白酶抑制剂；和利托那韦，一种cyp3a抑制剂。daklinzatm(达卡他韦，bristol-myerssquibb)是一种适用于与索非布韦一起用于治疗慢性基因型3感染的hcvns5a抑制剂。zepatiertm(merck&co.)最近被批准用于治疗慢性hcv基因型1和4。zepatiertm是一种固定剂量组合产品，其含有elbasvir，一种hcvns5a抑制剂；和格佐普韦，一种hcvns3/4a蛋白酶抑制剂。zepatiertm与或不与利巴韦林一起适用。(gileadsciences，inc.)是一种含有索非布韦和维帕他韦的固定剂量组合片剂。另外的抗hcv剂及其组合包括以下中描述的那些：美国专利号：9,382,218；9,321,753；9,249,176；9,233,974；9,221,833；9,211,315；9,194,873；9,186,369；9,180,193；9,156,823；9,138,442；9,133,170；9,108,999；9,090,559；9,079,887；9,073,943；9,073,942；9,056,090；9,051,340；9,034,863；9,029,413；9,011,938；8,987,302；8,945,584；8,940,718；8,927,484；8,921,341；8,884,030；8,841,278；8,822,430；8,772,022；8,765,722；8,742,101；8,741,946；8,674,085；8,673,288；8,669,234；8,663,648；8,618,275；8,580,252；8,575,195；8,575,135；8,575,118；8,569,302；8,524,764；8,513,298；8,501,714；8,404,651；8,273,341；8,257,699；8,197,861；8,158,677；8,105,586；8,093,353；8,088,368；7,897,565；7,871,607；7,846,431；7,829,081；7,829,077；7,824,851；7,572,621；和7,326,536；转让给alios的专利：美国专利号：9,365,605；9,346,848；9,328,119；9,278,990；9,249,174；9,243,022；9,073,960；9,012,427；8,980,865；8,895,723；8,877,731；8,871,737；8,846,896和8,772,474；转让给achillion的专利9,273,082；9,233,136；9,227,952；9,133,115；9,125,904；9,115,175；9,085,607；9,006,423；8,946,422；8,835,456；8,809,313；8,785,378；8,614,180；8,445,430；8,435,984；8,183,263；8,173,636；8,163,693；8,138,346；8,114,888；8,106,209；8,088,806；8,044,204；7,985,541；7,906,619；7,902,365；7,767,706；7,741,334；7,718,671；7,659,399；7,476,686；7,439,374；7,365,068；7,199,128；和7,094,807；转让给coctystalpharmainc.的专利9,181,227；9,173,893；9,040,479和8,771,665；转让给gileadsciences的专利9,353,423；9,346,841；9,321,800；9,296,782；9,296,777；9,284,342；9,238,039；9,216,996；9,206,217；9,161,934；9,145,441；9,139,604；9,090,653；9,090,642；9,085,573；9,062,092；9,056,860；9,045,520；9,045,462；9,029,534；8,980,878；8,969,588；8,962,652；8,957,046；8,957,045；8,946,238；8,933,015；8,927,741；8,906,880；8,889,159；8,871,785；8,841,275；8,815,858；8,809,330；8,809,267；8,809,266；8,779,141；8,765,710；8,759,544；8,759,510；8,735,569；8,735,372；8,729,089；8,722,677；8,716,264；8,716,263；8,716,262；8,697,861；8,664,386；8,642,756；8,637,531；8,633,309；8,629,263；8,618,076；8,592,397；8,580,765；8,569,478；8,563,530；8,551,973；8,536,187；8,513,186；8,513,184；8,492,539；8,486,938；8,481,713；8,476,225；8,420,597；8,415,322；8,338,435；8,334,270；8,329,926；8,329,727；8,324,179；8,283,442；8,263,612；8,232,278；8,178,491；8,173,621；8,163,718；8,143,394；转让给idenix，由merck获得的专利，包括美国专利号：9,353,100；9,309,275；9,296,778；9,284,307；9,249,173；9,243,025；9,211,300；9,187,515；9,187,496、9,109,001；8,993,595；8,951,985；8,691,788；8,680,071；8,637,475；8,507,460；8,377,962；8,362,068；8,343,937；8,299,038；8,193,372；8,093,379；7,951,789；7,932,240；7,902,202；7,662,798；7,635,689；7,625,875；7,608,600；7,608,597；7,582,618；7,547,704；7,456,155；7,384,924；7,365,057；7,192,936；7,169,766；7,163,929；7,157,441；7,148,206；7,138,376；7,105,493；6,914,054和6,812,219；转让给merck的专利，包括美国专利号：9,364,482；9,339,541；9,328,138；9,265,773；9,254,292；9,243,002；9,242,998；9,242,988；9,242,917；9,238,604；9,156,872；9,150,603；9,139,569；9,120,818；9,090,661；9,073,825；9,061,041；8,987,195；8,980,920；8,927,569；8,871,759；8,828,930；8,772,505；8,715,638；8,697,694；8,637,449；8,609,635；8,557,848；8,546,420；8,541,434；8,481,712；8,470,834；8,461,107；8,404,845；8,377,874；8,377,873；8,354,518；8,309,540；8,278,322；8,216,999；8,148,349；8,138,164；8,080,654；8,071,568；7,973,040；7,935,812；7,915,400；7,879,815；7,879,797；7,632,821；7,569,374；7,534,767；7,470,664和7,329,732；转让给boehringeringelheimgmbh的美国专利申请公开us2013/0029904和转让给stellaaps的us2014/0113958。在一个实施方式中，另外的疗法是单克隆抗体(mab)。一些mab刺激破坏癌细胞的免疫反应。与b细胞天然产生的抗体相似，这些mab可以“包覆”癌细胞表面，从而通过免疫系统引发其破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(vegf)，一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的促进肿瘤血管发育的蛋白质。当与贝伐单抗结合时，vegf不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(egfr)，且曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(her-2)。与细胞表面生长因子受体结合的mab阻止靶向受体发送其正常的生长促进信号。它们还可引发细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。在本发明的一个方面中，生物活性剂为免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素afk506(他克莫司)，吡美莫司；mtor抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司依维莫司替西罗莫司，佐他莫司，比奥莫司-7，比奥莫司-9；雷帕霉素类似物(rapalog)，例如ridaforolimus，硫唑嘌呤，阿仑单抗1h(campath1h)；s1p受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物；抗il-8抗体、麦考酚酸或其盐，例如钠盐或其前药，例如麦考酚酸酯okt3(orthoclone)、泼尼松、布喹那钠、okt4、t10b9.a-3a、33b3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特ctlai-ig、抗cd25、抗il2r、巴利昔单抗达利珠单抗咪唑立滨、甲氨蝶呤、地塞米松、isatx-247、sdzasm981(吡美莫司，)、ctla41g(阿巴西普)、贝拉西普、lfa3lg、依那西普(由immunex以销售)、阿达木单抗英夫利昔单抗抗lfa-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、siplizumab、阿来塞普依法利珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。v.药物组合物如本文所公开的式i、ii、iii、iv、v和vi的化合物可以作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，所述药物组合物包括用于需要治疗本文所述的任何病症的宿主(通常是人)的有效量。因此，本公开提供了药物组合物，其包含有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，其用于本文所述的任何用途。药物组合物可以含有所公开的化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在一个替代实施方式中，含有所公开的化合物和至少一种另外的活性剂。本文公开的化合物可以在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂中通过医疗保健提供者期望的任何合适的途径施用，包括口服、局部、全身、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、透皮、经由口腔施用、直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、动脉内、主动脉内、颅内、真皮下(subdermal)、腹膜内、皮下(subcutaneous)、经鼻、舌下或直肠(rectal)或通过其他方式。通常，本公开的组合物将通过所需的施用方式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症、以及所涉医务人员的喜好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员无需过度实验并依赖于个人知识和本申请的公开内容，就能够确定本公开的组合物对于给定疾病的治疗有效量。在某些实施方式中，药物组合物是在剂型中，其在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10、25、50或100mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约50至500、75至500、或200mg至约600mg的活性化合物和任选地例如约0.1mg至约2000mg、约10、25、50或100mg至约1000mg、约50至500、75至500、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂。实例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750或800mg的活性化合物或其盐的剂型。本文所述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由保健医生根据患者的状况/大小和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方案中，在至少一剂中，剂量为约0.1至约200mg/kg、约0.01mg/kg至约250mg/kg体重，更优选约0.1mg/kg至高达约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20或30mg/kg。在一些实施方式中，剂量可以是提供高达约10nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、5μm、10μm、20μm、30μm或40μm的活性化合物血清浓度所需的化合物的量。药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如，配制成气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液。一些剂型(如片剂和胶囊)被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如实现所需目的的有效量。用于治疗用途的“药学上可接受的载体”在制药领域中是公知的，并且描述于例如remington′spharmaceuticalsciences，第18版(easton，pennsylvania：mackpublishingcompany，1990)中。例如，可以使用生理ph下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂。例如，可以加入苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯作为防腐剂(同上，1449页)。另外，可以使用抗氧化剂和助悬剂(同上)。载体包括赋形剂，其必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于施用至正进行治疗的患者。载体可以是惰性的，或者其可以具有其自身的药学益处。与所公开化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量化合物提供实际量的材料(如本文所更详细地描述)。载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以列于一个以上的类别中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其不会实质性地干扰本发明的所公开化合物的活性。另外，在这样的载体中可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等。生物缓冲剂可以是药理学上可接受的任何溶液，并且其为制剂提供所需的ph，即生理学上可接受范围内的ph。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、tris缓冲盐水、hank缓冲盐水等。取决于预期的施用方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体剂，混悬剂、乳膏、软膏、洗剂等，优选适合单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包含有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，还可包含其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适用于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用或呈适于通过吸入或吹入施用的形式的那些。优选的施用方式是静脉内或口服，使用方便的日剂量方案，其可根据痛苦程度进行调整。对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药学上可施用的液体组合物可以例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散等在赋形剂中(所述赋形剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)，由此形成溶液或悬浮液来制备。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的；例如，参见上文引用的remington’spharmaceuticalsciences。在又一个实施方式中，使用渗透增强剂赋形剂，其包括聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-l-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(n-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒，壳聚糖-硫代乙醇酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。对于口服施用，组合物将通常采取片剂、胶囊、软胶囊的形式，或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等组合。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。当使用液体悬浮液时，活性剂可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。肠胃外制剂可以常规形式制备，其可以是液体溶液或悬浮液、适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式、或者是乳液。优选地，使用合适的载体、分散剂或湿润剂和助悬剂，根据本领域已知的技术配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酯或多元醇常规地用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可包括使用缓释或持续释放系统，以保持恒定的剂量水平。肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，并包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。通过某些肠胃外途径施用可以包括通过针或导管将本公开的制剂引入患者体内，所述针或导管通过无菌注射器或一些其他机械装置如连续输注系统而推进。本公开提供的制剂可以使用注射器(syringe)、注射器(injector)、泵或本领域认识到的用于肠胃外施用的任何其他装置来施用。优选地，使用合适的载体、分散剂或湿润剂和助悬剂，根据本领域已知的技术配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酯或多元醇常规地用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可包括使用缓释或持续释放系统，以保持恒定的剂量水平。根据本公开的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶、和可注射的有机酯如油酸乙酯。此类剂型还可含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤、通过将灭菌剂掺入组合物中、通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在即用前使用无菌水或一些其他无菌注射介质来制造。通过将在适当的溶剂中所需量的一种或多种本公开的化合物以与上面列举的各种其它成分(如果需要)合并，然后过滤灭菌而制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其预先无菌过滤的溶液中得到活性成分加上任何其他所需成分的粉末。因此，例如，通过在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％的活性成分来制备适于注射施用的肠胃外组合物。将溶液用氯化钠等渗化并灭菌。适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式呈现。这些可以通过将所公开的活性化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，然后将所得混合物成型来制备。适用于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂及其两种或更多种的组合。适用于透皮施用的制剂可以作为离散的贴剂呈现，其适于与接受者的表皮保持长时段的紧密接触。适用于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗法递送(参见，例如，pharmaceuticalresearch3(6)：318(1986))，并且通常采取任选缓冲的活性化合物水溶液的形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置，用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，而对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。适用于施用至肺部的制剂可以通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(dpi)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供使用，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，us20090203709，标题为“pharmaceuticaldosageformfororaladministrationoftyrosinekinaseinhibitor”(abbottlaboratories)；us20050009910，标题为“deliveryofanactivedrugtotheposteriorpartoftheeyeviasubconjunctivalorperioculardeliveryofaprodrug”，us20130071349，标题为“biodegradablepolymersforloweringintraocularpressure”，us8,481,069，标题为“tyrosinekinasemicrospheres”，us8,465,778，标题为“methodofmakingtyrosinekinasemicrospheres”，us8,409,607，标题为“sustainedreleaseintraocularimplantscontainingtyrosinekinaseinhibitorsandrelatedmethods”，us8,512,738和us2014/0031408，标题为“biodegradableintravitrealtyrosinekinaseimplants”，us2014/0294986，标题为“microspheredrugdeliverysystemforsustainedintraocularrelease”，us8,911,768，标题为“methodsfortreatingretinopathywithextendedtherapeuticeffect”(allergan，inc.)；us6,495,164，标题为“preparationofinjectablesuspensionshavingimprovedinjectability”(alkermescontrolledtherapeutics，inc.)；wo2014/047439，标题为“biodegradablemicrocapsulescontainingfillingmaterial”(akina，inc.)；wo2010/132664，标题为“compositionsandmethodsfordrugdelivery”(baxterinternationalinc.baxterhealthcaresa)；us20120052041，标题为“polymericnanoparticleswithenhanceddrugloadingandmethodsofusethereof”(thebrighamandwomen’shospital，inc.)；us20140178475、us20140248358和us20140249158，标题为“therapeuticnanoparticlescomprisingatherapeuticagentandmethodsofmakingandusingsame”(bindtherapeutics，inc.)；us5,869,103，标题为“polymermicroparticlesfordrugdelivery”(danbiosystukltd.)；us8628801，标题为“pegylatednanoparticles”(universidaddenavarra)；us2014/0107025，标题为“oculardrugdeliverysystem”(jadetherapeutics，llc)；us6,287,588，标题为“agentdeliveringsystemcomprisedofmicroparticleandbiodegradablegelwithanimprovedreleasingprofileandmethodsofusethereof”，us6,589,549，标题为“bioactiveagentdeliveringsystemcomprisedofmicroparticleswithinabiodegradabletoimprovereleaseprofiles”(macromed，inc.)；us6,007,845和us5,578,325，标题为“nanoparticlesandmicroparticlesofnon-linearhydrophilichydrophobicmultiblockcopolymers”(massachusettsinstituteoftechnology)；us20040234611、us20080305172、us20120269894和us20130122064，标题为“ophthalmicdepotformulationsforperiocularorsubconjunctivaladministration(novartisag)；us6,413,539，标题为“blockpolymer”(poly-med，inc.)；us20070071756，标题为“deliveryofanagenttoameliorateinflammation”(peyman)；us20080166411，标题为“injectabledepotformulationsandmethodsforprovidingsustainedreleaseofpoorlysolubledrugscomprisingnanoparticles”(pfizer，inc.)；us6,706,289，标题为“methodsandcompositionsforenhanceddeliveryofbioactivemolecules”(prpharmaceuticals，inc.)；和us8,663,674，标题为“microparticlecontainingmatricesfordrugdelivery”(surmodics)。vi.一般合成为方便起见，本发明的化合物未显示立体中心。本领域技术人员将认识到，纯对映异构体和非对映异构体可通过本领域已知的方法制备。获得光学活性物质的方法的实例包括至少以下。i)结晶的物理分离-一项由此手动分离个体对映异构体的肉眼可见晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的结晶，即该物质是聚集体并且结晶在视觉上不同，则可以使用该技术；ii)同时结晶-一项个体对映异构体由此分别自外消旋体溶液中结晶的技术，只有当后者是固态的聚集体时才可能；iii)酶法拆分-一项由此通过对映异构体与酶的不同反应速率部分或完全分离外消旋体的技术；iv)酶法不对称合成-一项合成技术，由此至少一个合成步骤使用酶促反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯的或富集的合成前体；v)化学不对称合成-一项合成技术，由此所需的对映异构体在产物中产生不对称性(即手性)的条件下自非手性前体合成，这可以使用手性催化剂或手性助剂实现；vi)非对映异构体分离-一项由此外消旋化合物与对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应的技术，该试剂将个体对映异构体转化为非对映异构体。然后通过色谱或结晶，凭借它们现在更明显的结构差异分离所得的非对映异构体，之后除去手性助剂以获得所需的对映异构体；vii)一级和二级不对称转换-一项由此使来自外消旋体的非对映异构体平衡以使非对映异构体在溶液中相对于所需对映异构体具有优势，或者非对映异构体相对于所需对映异构体的优先结晶扰乱了该平衡，使得最终在原则上所有物质都从所需对映异构体转变成结晶非对映异构体的技术。然后自非对映异构体释放所需的对映异构体；viii)动力学拆分-该技术是指借助在动力学条件下对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂的不等反应速率，实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；ix)自非外消旋前体的对映特异性合成-一项合成技术，由此自非手性起始物质获得所需的对映异构体，并且其中在合成过程中立体化学完整性未受损或仅最低限度地受损；x)手性液相色谱-一项由此外消旋体的对映异构体借助它们与固定相的不同相互作用而在液体流动相中分离的技术(包括通过手性hplc)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以含有另外的手性材料以引起不同的相互作用；xi)手性气相色谱-一项由此将外消旋体蒸发并采用含有固定的非外消旋手性吸附相的柱，借助在气态流动相中的不同相互作用将对映异构体分离的技术；xii)用手性溶剂萃取-一项由此借助优先将一种对映异构体溶解到特定的手性溶剂中来分离对映异构体的技术；xiii)跨手性膜的转运-一项由此将外消旋体置于与薄膜屏障接触的技术。屏障通常分离两种可混溶的流体，一种含有外消旋体，并且驱动力如浓度或压差导致优先跨膜屏障转运。由于仅允许外消旋体的一种对映异构体通过的膜的非外消旋手性性质而发生分离。xiv)模拟移动床色谱用于一个实施方式中。各种手性固定相可商购获得。本文所述的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，可以使用以下方案制备所公开的化合物。方案1方案2如方案1中所示，可通过化学结合降解决定子和连接子，随后加入靶向配体来制备用于本发明的化合物。类似地，在方案2中，通过首先化学结合靶向配体和连接子，随后加入降解决定子来制备用于本发明的化合物。如以上和以下方案中所述，本领域技术人员可以在各种方法和化学反应中容易地合成用于本发明的化合物。方案3方案3：在步骤1中，亲核的降解决定子取代连接子上的离去基团以制备降解决定子连接子片段。在步骤2中，通过本领域已知的方法除去保护基团以释放连接子上的亲核位点。在步骤3中，亲核的降解决定子连接子片段取代靶向配体上的离去基团以形成用于本发明的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而非亲核攻击来完成。方案4方案4：在步骤1中，亲核的靶向配体取代连接子上的离去基团以制备靶向配体连接子片段。在步骤2中，通过本领域已知的方法除去保护基团以释放连接子上的亲核位点。在步骤3中，亲核的靶向配体连接子片段取代降解决定子上的离去基团以形成用于本发明的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而非亲核攻击来完成。方案5方案6方案7方案5、方案6和方案7：在步骤1中，亲核的连接子取代降解决定子上的离去基团以制备降解决定子连接子片段。在步骤2中，通过本领域已知的方法除去保护基团以释放连接子上的亲核位点。在步骤3中，亲核的降解决定子连接子片段取代靶向配体上的离去基团以形成式i、式ii或式iii的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而非亲核攻击来完成。vii.代表性化合物的合成在以下方案中，r是与连接子的连接点。3-羟基邻苯二甲酸酐在雷尼镍和无水硫酸镁的存在下，使3-硝基邻苯二甲酸酐(1当量)在丙酮中的溶液经受氢气(60psi)下的催化还原。2-3小时后，将溶液加温至50℃，用norite处理，过滤并在真空和室温下浓缩。将残余物用乙酸乙酯处理，变冷并收集以得到3-氨基邻苯二甲酸酐。将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐渐加入3-氨基邻苯二甲酸酐(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并在此温度下维持，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释，并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并采用细微粉状的氯化钡振摇两小时以除去痕量硫酸。将溶液过滤并浓缩，并将所得粗3-羟基邻苯二甲酸在约160-180℃(0.2mm.)下升华以得到3-羟基邻苯二甲酸酐。(j.am.chem.soc.，1955，77(19)，pp5092-5095)4-羟基沙利度胺将3-羟基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-羟基沙利度胺。4-烷氧基沙利度胺将烷基卤化物(1当量)溶于mecn中。加入4-羟基沙利度胺(1.1当量)和碳酸铯(2.75当量)并将混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释并用氯仿和etoac萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化以得到4-烷氧基沙利度胺。(science2015，348(6241)，1376-1381)制备泊马度胺衍生物的一般程序：4-氟沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟沙利度胺。泊马度胺类似物将胺(1当量)、4-氟沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到泊马度胺类似物。(chembiol.2015jun18；22(6)：755-63.)制备来那度胺衍生物的一般程序：3-(7-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮向α-氨基戊二酰亚胺(1.0当量)和2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.3当量)在dmf中的溶液中加入三乙胺(3.0当量)，将混合物加热至75℃并搅拌20小时。然后将其冷却至室温并倒入licl(5％于h2o中)中。将其用etoac萃取，并将合并的有机相用licl(5％于h2o中)和饱和nacl水溶液洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化以得到3-(7-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮。(org.lett.，2013，15(17)，pp4312-4315)来那度胺将3-(7-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(1当量)和钯/活性炭(10％wt)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到来那度胺。来那度胺类似物将烷基卤化物(1当量)溶于dmf中。加入来那度胺(1.1当量)和碳酸钾(2当量)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化以得到来那度胺类似物。制备boc-保护的戊二酰亚胺的一般程序：向4-氟沙利度胺(1.0当量)在dmf中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.0当量)。将所得溶液冷却至0-5℃并缓慢加入1，4-二氧六环中溶液(也经冷却)形式的boc酸酐(3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，并升温至室温过夜。然后加入水并将水层用dcm萃取2次并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以获得n-boc4-氟沙利度胺。(wo2014/147531a2)邻苯二甲酰亚胺部分上有变化的沙利度胺/泊马度胺/来那度胺类似物制备o-芳基沙利度胺的一般程序：一般程序实施例1：o-吡唑沙利度胺1-(3-羟基-1h-吡唑-1-.基)乙酮将3-羟基-1h-吡唑(1当量)在吡啶中的溶液加热至95℃。经20分钟加入组成为乙酸酐(1.05当量)和吡啶的混合物。在95℃下搅拌2小时后，在真空中除去所有挥发物并将et2o加至残余物。将浆液在室温下搅拌过夜。将固体滤出并用et2o洗涤以得到1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙酮。(chemmedchem2015，10，1184-1199)3-(4-((1-乙酰基-1h-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯将1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙酮(1当量)溶于dmf中。缓慢加入nah(1.5当量)并在室温下搅拌30分钟。加入4-氟沙利度胺(1当量)并将溶液在室温或90℃下搅拌，直至起始材料消耗。将反应用甲醇淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到3-(4-((1-乙酰基-1h-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。(pct国际申请，2015087234，2015年6月18日)3-(4-((1h-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯将3-(4-((1-乙酰基-1h-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1当量)溶于meoh/thf的混合物(2：3)中。加入10％naoh，并将溶液在室温下搅拌5小时。然后在真空中除去所有挥发物。将残余物用etoac和水稀释。将水相用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并干燥(na2so4)。蒸发所有挥发物得到3-(4-((1h-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。(pct国际申请，2015087234，2015年6月18日)3-(4-((1-烷基-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯将3-(4-((1h-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应倒入水中并用etoac萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到3-(4-((1-烷基-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。4-((1-烷基-吡唑-3-基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮将3-(4-((1-烷基-吡唑-3-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到4-((1-烷基-吡唑-3-基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。制备n-芳基泊马度胺的一般程序：一般程序实施例2：n-吡唑泊马度胺3-(4-((1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡唑-3-基)氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-氯沙利度胺(1当量)和3-氨基-1-boc-吡唑(2当量)溶于二氧六环中。加入xantphos(0.1当量)和cs2co3(2.5当量)并将混合物用氮气脱气。加入pd2(dba)3(0.05当量)，将混合物密封并在80℃下加热过夜。将反应倒入水中并用etoac萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到3-(4-((1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡唑-3-基)氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。4-((1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮将3-(4-((1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡唑-3-基)氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到4-((1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。4-((1-烷基-吡唑-3-基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮将4-((1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(1.2当量)，然后是烷基卤化物(1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应倒入水中并用etoac萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到4-((1-烷基-吡唑-3-基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。制备n-芳基来那度胺的一般程序：一般程序实施例3：n-吡啶基来那度胺n-吡啶基-boc-来那度胺在氩气下，将取代的2-氯吡啶(1当量)和来那度胺(1.1当量)载入烘干小瓶中，然后加入钯催化剂(1mol％)、naotbu(1.1当量)和干燥二氧六环。将反应在70℃下运行。反应物消耗或无进一步转化后，将反应用nh4cl水溶液淬灭并用ch2cl2萃取。将有机层经na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到n-吡啶基-boc-来那度胺。(org.lett.2003，5，1479-1482)n-吡啶基-来那度胺将n-吡啶基-boc-来那度胺(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到n-吡啶基-来那度胺。制备o-芳基来那度胺的一般程序：一般程序实施例4：o-吡啶基-来那度胺o-吡啶基-boc-来那度胺在氩气下将取代的2-氯吡啶(1当量)、4-羟基来那度胺(1当量)和k3po4(2当量)引入配有磁性搅拌棒的schlenk管中。加入[{pd(η3-烯丙基)(μ-cl)}2]/二茂铁基配体(比率1∶2，0.2mol％pd)催化剂和甲苯，并将schlenk管用氩气吹扫若干次。将反应在115℃下加热20小时。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到o-吡啶基-boc-来那度胺。(adv.synth.catal.2011，353，3403-3414)o-吡啶基-来那度胺将o-吡啶基-boc-来那度胺(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到o-吡啶基-来那度胺。5-甲基沙利度胺衍生物：4-甲基-3-硝基邻苯二甲酸酐采用水性次氯酸钠(家用漂白剂，5.25％浓度)进行将二氧化钌氧化为四氧化钌。在配有机械搅拌器和空气冷凝器的3-l三颈烧瓶中加入四氯化碳，ruo2·h2o和漂白剂。搅拌反应直至所有不可溶的黑色二氧化钌转化为可溶的黄色四氧化钌。当搅拌两相混合物时，加入1-硝基-2-甲基萘(1当量)。搅拌反应直至二氧化钌的黑色开始复现。加入更多漂白剂并继续搅拌。然后将反应搅拌约20小时。将水相自有机层分离，浓缩并用乙醚萃取。将醚层干燥(na2so4)并浓缩。将残余物溶于醚中并过滤，其留下大量的经萃取盐。将醚溶液中的产物再次完全干燥并溶于丙酮中。将丙酮溶液浓缩并加入水以保持任何剩余的不期望的盐。将4-甲基-3-硝基邻苯二甲酸产物自丙酮-水溶液沉淀。将过量的乙酸酐加至4-甲基-3-硝基邻苯二甲酸中。将混合物在温和回流下加热，直至该邻苯二甲酸完全溶解。继续回流另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并在温和的干燥空气流下蒸发过量的乙酸酐以得到4-甲基-3-硝基邻苯二甲酸酐。(j.agric.foodchem.1991，39，554-559)5-甲基-4-硝基沙利度胺将4-甲基-3-硝基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供5-甲基-4-硝基沙利度胺。5-甲基泊马度胺将5-甲基-4-硝基沙利度胺(1当量)和钯/活性炭(10％wt)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到5-甲基泊马度胺。一般程序实施例5：n-连接的5-甲基泊马度胺衍生物将5-甲基泊马度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到n-连接的5-甲基泊马度胺衍生物。一般程序实施例6：o-连接的5-甲基沙利度胺衍生物将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐渐加入5-甲基泊马度胺(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并维持在此温度，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并用细微粉状的氯化钡振摇两小时以移除痕量的硫酸。将溶液过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化以得到5-甲基-4-羟基沙利度胺。(j.am.chem.soc.，1955，77(19)，pp5092-5095)将5-甲基-4-羟基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到o-连接的5-甲基沙利度胺衍生物。6-甲基沙利度胺衍生物：3-氟-5-甲基邻苯二甲酸将1，4-二氧六环加至pd(oac)2(10mol％)、2-氟-4-甲基苯甲酸(1当量)、ag2co3(2当量)和naoac(2当量)在含有hi-vac阀的schlenk管中的混合物中。将schlenk管在高真空下脱气并用一氧化碳在室温下填充。将反应混合物在130℃下伴随强力搅拌进行加热。18-48小时后，将反应冷却至室温，用2nhcl酸化并用乙酸乙酯彻底萃取。将乙酸乙酯级份合并，在旋转蒸发仪中除去溶剂并将产物在硅胶柱上纯化以提供3-氟-5-甲基邻苯二甲酸。(j.am.chem.soc.，2008，130(43)，pp14082-14083)3-氟-5-甲基邻苯二甲酸酐将过量的乙酸酐加至3-氟-5-甲基邻苯二甲酸中。将混合物在温和回流下加热，直至邻苯二甲酸被完全消耗。继续回流另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并在温和的干燥空气流下蒸发过量的乙酸酐以得到3-氟-5-甲基邻苯二甲酸酐。(j.agric.foodchem.1991，39，554-559)4-氟-6-甲基沙利度胺将3-氟-5-甲基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-6-甲基沙利度胺。一般程序实施例7：n-连接的6-甲基泊马度胺衍生物将4-氟-6-甲基沙利度胺(1当量)、烷基胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供n-连接的6-甲基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015年6月18日；22(6)：755-63.)一般程序实施例8：o-连接的6-甲基沙利度胺衍生物向醇(1.2当量)在dmf中的冷却溶液中加入nah(1.3当量)并在0℃下搅拌30分钟。加入4-氟-6-甲基沙利度胺(1当量)并将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却并用甲醇淬灭。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供o-连接的6-甲基沙利度胺衍生物。7-甲基沙利度胺衍生物：3-氟-6-甲基邻苯二甲酸将1，4-二氧六环加至pd(oac)2(10mol％)、2-氟-5-甲基苯甲酸(1当量)、ag2co3(2当量)和naoac(2当量)在含有hi-vac阀的schlenk管中的混合物中。将schlenk管在高真空下脱气并用一氧化碳在室温下填充。将反应混合物在130℃下伴随强力搅拌进行加热。18-48小时后，将反应冷却至室温，用2nhcl酸化并用乙酸乙酯彻底萃取。将乙酸乙酯级份合并，在旋转蒸发仪中除去溶剂并将产物在硅胶柱上纯化以提供3-氟-6-甲基邻苯二甲酸。(j.am.chem.soc.，2008，130(43)，pp14082-14083)3-氟-6-甲基邻苯二甲酸酐将过量的乙酸酐加至3-氟-6-甲基邻苯二甲酸中。将混合物在温和回流下加热直至邻苯二甲酸被完全消耗。继续回流另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并将过量的乙酸酐在温和的干燥空气流下蒸发以得到3-氟-6-甲基邻苯二甲酸酐。(j.agric.foodchem.1991，39，554-559)4-氟-7-甲基沙利度胺将3-氟-6-甲基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-7-甲基沙利度胺。一般程序实施例9：n-连接的7-甲基泊马度胺衍生物将4-氟-7-甲基沙利度胺(1当量)、烷基胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供n-连接的7-甲基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015年6月18日；22(6)：755-63.)一般程序实施例10：o-连接的7-甲基沙利度胺衍生物向醇(1.2当量)在dmf中的冷却溶液中加入nah(1.3当量)并在0℃下搅拌30分钟。加入4-氟-7-甲基沙利度胺(1当量)并将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却并用甲醇淬灭。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供o-连接的7-甲基沙利度胺衍生物。5-三氟甲基沙利度胺衍生物：2-氟-3，4-二甲基-1-(三氟甲基)苯烘干的小瓶配有ru(phen)3cl2(1-2mol％)、干燥k2hpo4(3当量)、1-氟-2，3-二甲基苯(1当量)和mecn(0.125m)，并通过交替真空抽空和氩气回填而在-78℃下脱气。然后加入三氟甲磺酰氯(1-4当量)并将溶液在室温下邻近26-w紧凑型荧光灯泡进行搅拌。24小时后，将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化以提供2-氟-3，4-二甲基-1-(三氟甲基)苯和1-氟-2，3-二甲基-4-(三氟甲基)苯。将前一个用于继续之后步骤。(nature2011，480，224)3-氟-4-三氟甲基邻苯二甲酸将2-氟-3，4-二甲基-1-(三氟甲基)苯(1当量)溶于冰醋酸(0.045m)中。向此溶液中加入约96％硫酸(acoh的1/5体积)并将混合物在冰浴中在搅拌下冷却至约15℃。在约30分钟内逐步加入三氧化铬(vi)(4.6当量)。加入后，移除冰浴并使混合物升温至接近室温，然后加热至约35℃约20小时。进一步地，将混合物用水稀释约1.5倍并慎重加入甲醇以破坏过量的cro3。将水性混合物用乙酸乙酯(3x)萃取并将合并的有机级份用水(2x)洗涤，经na2so4干燥。过滤后，在真空下完全蒸发溶剂并将粗品自甲苯重结晶以提供3-氟-4-三氟甲基邻苯二甲酸。(pct国际申请，2012061344，2012年5月10日)3-氟-4-三氟甲基邻苯二甲酸酐将过量的乙酸酐加至3-氟-4-三氟甲基邻苯二甲酸中。将混合物在温和回流下加热直至邻苯二甲酸被完全消耗。继续回流另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并使过量的乙酸酐在温和的干燥空气流下蒸发以得到3-氟-4-三氟甲基邻苯二甲酸酐。(j.agric.foodchem.1991，39，554-559)4-氟-5-三氟甲基沙利度胺将3-氟-4-三氟甲基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-5-三氟甲基沙利度胺。一般程序实施例11：n-连接的5-三氟甲基泊马度胺衍生物将4-氟-5-三氟甲基沙利度胺(1当量)、烷基胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供n-连接的5-三氟甲基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015年6月18日；22(6)：755-63.)一般程序实施例12：o-连接的5-三氟甲基沙利度胺衍生物向醇(1.2当量)在dmf中的冷却溶液中加入nah(1.3当量)并在0℃下搅拌30分钟。加入4-氟-5-三氟甲基沙利度胺(1当量)并将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却并用甲醇淬灭。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供o-连接的5-三氟甲基沙利度胺衍生物。6-三氟甲基沙利度胺衍生物：1，2-二甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯特别地，将约96％硫酸(42当量)和发烟硝酸(14当量)的混合物在搅拌下给予至1，2-二甲基-4-(三氟甲基)苯(1当量)并加热至约60℃约3小时。冷却至室温后，将混合物倒至碎冰上。然后将乳白色溶液用ch2cl2(2x)萃取。将合并的有机级份用3％na2co3溶液(2x)，然后是水(2x)洗涤。将有机溶液经na2so4干燥，过滤并真空蒸发。将粗品通过硅胶柱色谱纯化以得到1，2-二甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯。(pct国际申请，2012061344，2012年5月10日)3-硝基-5-三氟甲基邻苯二甲酸将1，2-二甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1当量)溶于冰醋酸(0.045m)中。向此溶液中加入约96％硫酸(acoh的1/5体积)并将混合物在冰浴中和搅拌下冷却至约15℃。在约30分钟内逐步加入三氧化铬(vi)(4.6当量)。加入后，移除冰浴并使混合物升温至近似室温，然后加热至约35℃约20小时。进一步地，将混合物用水稀释约1.5倍并慎重加入甲醇以破坏过量的cro3。将水性混合物用乙酸乙酯(3x)萃取并将合并的有机级份用水(2x)洗涤，经na2so4干燥。过滤后，在真空下完全蒸发溶剂并将粗品自甲苯重结晶以提供3-硝基-5-三氟甲基邻苯二甲酸。(pct国际申请，2012061344，2012年5月10日)3-硝基-5-三氟甲基邻苯二甲酸酐将过量的乙酸酐加至3-硝基-5-三氟甲基邻苯二甲酸中。将混合物在温和回流下加热直至邻苯二甲酸被完全消耗。继续回流另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并使过量的乙酸酐在温和的干燥空气流下蒸发以得到3-硝基-5-三氟甲基邻苯二甲酸酐。(j.agric.foodchem.1991，39，554-559)4-硝基-6-三氟甲基沙利度胺将3-硝基-5-三氟甲基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-硝基-6-三氟甲基沙利度胺。4-氨基-6-三氟甲基沙利度胺将4-硝基-6-三氟甲基沙利度胺(1当量)和钯/活性炭(10％wt)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到4-氨基-6-三氟甲基沙利度胺。一般程序实施例13：n-连接的6-三氟甲基泊马度胺衍生物将4-氨基-6-三氟甲基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到n-连接的6-三氟甲基泊马度胺衍生物。一般程序实施例14：o-连接的6-三氟甲基沙利度胺衍生物将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐渐加入4-氨基-6-三氟甲基沙利度胺(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并维持在此温度，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并用细微粉状的氯化钡振摇两小时以除去痕量的硫酸。将溶液过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化以得到4-羟基-6-三氟甲基沙利度胺。(j.am.chem.soc.，1955，77(19)，pp5092-5095)将4-羟基-6-三氟甲基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到o-连接的6-三氟甲基沙利度胺衍生物。7-三氟甲基沙利度胺衍生物：1-氟-2，3-二甲基-4-(三氟甲基)苯烘干的小瓶配有ru(phen)3cl2(1-2mol％)、干燥k2hpo4(3当量)、1-氟-2，3-二甲基苯(1当量)和mecn(0.125m)，并通过交替真空抽空和氩气回填而在-78℃下脱气。然后加入三氟甲磺酰氯(1-4当量)并将溶液在室温下邻近26-w紧凑型荧光灯泡搅拌。24小时后，将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化以提供2-氟-3，4-二甲基-1-(三氟甲基)苯和1-氟-2，3-二甲基-4-(三氟甲基)苯。将后者用于继续之后的步骤。(nature2011，480，224)3-氟-6-三氟甲基邻苯二甲酸将1-氟-2，3-二甲基-4-(三氟甲基)苯(1当量)溶于冰醋酸(0.045m)中。向此溶液中加入约96％硫酸(acoh的1/5体积)并将混合物在冰浴中搅拌下冷却至约15℃。在约30分钟内逐步加入三氧化铬(vi)(4.6当量)。加入后，移除冰浴并使混合物升温至近似室温，然后加热至约35℃约20小时。进一步地，将混合物用水稀释约1.5倍并慎重加入甲醇以破坏过量的cro3。将水性混合物用乙酸乙酯(3x)萃取并将合并的有机级份用水(2x)洗涤，并经na2so4干燥。过滤后，在真空下完全蒸发溶剂并将粗品自甲苯重结晶以提供3-氟-6-三氟甲基邻苯二甲酸。(pct国际申请，2012061344，2012年5月10日)3-氟-6-三氟甲基邻苯二甲酸酐将过量的乙酸酐加至3-氟-6-三氟甲基邻苯二甲酸中。将混合物在温和回流下加热直至邻苯二甲酸被完全消耗。继续回流另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并使过量的乙酸酐在温和的干燥空气流下蒸发以得到3-氟-6-三氟甲基邻苯二甲酸酐。(j.agric.foodchem.1991，39，554-559)4-氟-7-三氟甲基沙利度胺将3-氟-6-三氟甲基邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-7-三氟甲基沙利度胺。一般程序实施例15：n-连接的7-三氟甲基泊马度胺衍生物将4-氟-7-三氟甲基沙利度胺(1当量)、烷基胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供n-连接的7-三氟甲基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015年6月18日；22(6)：755-63.)一般程序实施例16：o-连接的7-三氟甲基沙利度胺衍生物向醇(1.2当量)在dmf中的冷却溶液中加入nah(1.3当量)并在0℃下搅拌30分钟。加入4-氟-7-三氟甲基沙利度胺(1当量)并将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却并用甲醇淬灭。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供o-连接的7-三氟甲基沙利度胺衍生物。5，6，7-羟基沙利度胺/泊马度胺：5，6，7-羟基泊马度胺和中间体报道在celgene专利(wo-2014018866-a1)中：5，6，7-烷氧基沙利度胺/泊马度胺起始材料见于celgene专利(wo-2014018866-a1)n-连接的5-烷氧基泊马度胺o-连接的5-烷氧基沙利度胺n-连接的6-烷氧基泊马度胺o-连接的6-烷氧基沙利度胺n-连接的7-烷氧基泊马度胺o-连接的7-烷氧基沙利度胺一般程序实施例17：n-连接的5-烷氧基泊马度胺衍生物5-烷氧基-4-硝基沙利度胺将5-羟基-4-硝基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到5-烷氧基-4-硝基沙利度胺。4-氨基-5-烷氧基沙利度胺将5-烷氧基-4-硝基沙利度胺(1当量)和钯/活性炭(10％wt)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到4-氨基-5-烷氧基沙利度胺。n-连接的5-烷氧基泊马度胺衍生物将4-氨基-5-烷氧基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到n-连接的5-烷氧基泊马度胺衍生物。一般程序实施例18：o-连接的5-烷氧基沙利度胺衍生物4-羟基-5-甲氧基沙利度胺将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐步加入4-氨基-5-甲氧基沙利度胺(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并维持在此温度，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并用细微粉状的氯化钡振摇两小时以除去痕量的硫酸。将溶液过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化以得到4-羟基-5-甲氧基沙利度胺。4-烷氧基-5-甲氧基沙利度胺将4-羟基-5-甲氧基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到4-烷氧基-5-甲氧基沙利度胺。4-烷氧基-5-羟基沙利度胺向4-烷氧基-5-甲氧基沙利度胺(1当量)在dcm中的溶液中加入bbr3(10当量)。将混合物在室温下搅拌12小时。通过加入dcm和水将反应淬灭。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到4-烷氧基-5-羟基沙利度胺。o-连接的5-烷氧基沙利度胺衍生物将4-烷氧基-5-羟基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到o-连接的5-烷氧基沙利度胺衍生物。戊二酰亚胺部分上具有变化的沙利度胺/泊马度胺/来那度胺类似物α-氟、甲基、氘-取代的沙利度胺/泊马度胺一般方案：一般程序实施例19：n-连接的α-d泊马度胺衍生物α-dn-boc-泊马度胺将α-dn-boc-4-硝基沙利度胺(bmcl，2003，13，3415中报道的已知化合物)(1当量)和钯/活性炭(10％wt)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到α-dn-boc-泊马度胺。n-连接的α-d泊马度胺衍生物将α-dn-boc-泊马度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到α-dn-boc-泊马度胺衍生物。将α-dn-boc-泊马度胺衍生物(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到n-连接的α-d泊马度胺衍生物。一般程序实施例20：o-连接的α-d沙利度胺衍生物α-dn-boc-4-羟基沙利度胺将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐渐加入α-dn-boc-泊马度胺(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并维持在此温度，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并用细微粉状的氯化钡振摇两小时以除去痕量的硫酸。将溶液过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化以得到α-dn-boc-4-羟基沙利度胺。o-连接的α-d沙利度胺衍生物将α-dn-boc-4-羟基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2c03(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到α-dn-boc-4-羟基沙利度胺衍生物。将α-dn-boc-4-羟基沙利度胺衍生物(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到o-连接的α-d沙利度胺衍生物。一般程序实施例21：n-连接的α-f泊马度胺衍生物将α-fn-boc-泊马度胺(bmcl，2003，13，3415中报道的已知化合物)(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到α-fn-boc-泊马度胺衍生物。将α-fn-boc-泊马度胺衍生物(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到n-连接的α-f泊马度胺衍生物。一般程序实施例22：o-连接的α-f沙利度胺衍生物α-fn-boc-4-羟基沙利度胺将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐渐加入α-fn-boc-泊马度胺(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并维持在此温度，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并用细微粉状的氯化钡振摇两小时以除去痕量的硫酸。将溶液过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化以得到α-fn-boc-4-羟基沙利度胺。o-连接的α-f沙利度胺衍生物将α-fn-boc-4-羟基沙利度胺(1当量)溶于dmf中并加入k2co3(2当量)，然后是烷基卤化物(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到α-fn-boc-4-羟基沙利度胺衍生物。将α-fn-boc-4-羟基沙利度胺衍生物(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到o-连接的α-f沙利度胺衍生物。一般程序实施例23：n-连接的α-甲基泊马度胺衍生物n-boc4-氟沙利度胺向4-氟沙利度胺(1.0当量)在dmf中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.0当量)。将所得溶液冷却至0-5℃并缓慢加入1，4-二氧六环中溶液(也经冷却)形式的boc酸酐(3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温过夜。然后加入水并将水层用dcm萃取2次并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以获得n-boc4-氟沙利度胺。n-boc4-氟-α-甲基沙利度胺在0℃下向n-boc4-氟沙利度胺(1当量)在dmf中的溶液中缓慢加入氢化钠(2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并滴加碘甲烷(1.1当量)。将混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗，然后用甲醇淬灭。将混合物用饱和nahco3稀释，用etoac萃取，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以获得n-boc4-氟-α-甲基沙利度胺。n-连接的α-甲基泊马度胺衍生物将n-boc4-氟-α-甲基沙利度胺(1当量)、烷基胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供n-bocα-甲基泊马度胺衍生物。(参考文献：chembiol.2015年6月18日；22(6)：755-63.)将n-bocα-甲基泊马度胺衍生物(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到n-连接的α-甲基泊马度胺衍生物。5’-羟基、烷氧基、氨基、磺酰胺取代的戊二酰亚胺一般方案：一般程序实施例24：5’-羟基取代的泊马度胺衍生物5’-叔丁基二甲硅基氧基-4-氟沙利度胺将3-氨基-5-((叔丁基二甲硅基)氧基)哌啶-2，6-二酮(chem.pharm.bull.2006，54，1709中报道的已知化合物)(1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮hcl盐(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供5’-叔丁基二甲硅基氧基-4-氟沙利度胺。5’-叔丁基二甲硅基氧基-泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、5’-叔丁基二甲硅基氧基-4-氟沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到5’-叔丁基二甲硅基氧基-泊马度胺衍生物。(chembiol.2015年6月18日；22(6)：755-63.)5’-羟基泊马度胺衍生物在0℃下向5’-叔丁基二甲硅基氧基-泊马度胺衍生物(1当量)在干燥thf中的溶液中加入tbaf(1.1当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入chcl3，并将混合物用0.5mhcl和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供5’-羟基泊马度胺衍生物。(chem.pharm.bull.2006，54，1709)一般程序实施例25：5’-烷氧基取代的泊马度胺衍生物在室温和氮气氛下向5’-羟基泊马度胺衍生物(1当量)和烷基卤化物(2当量)在et2o(0.05m)中的溶液中加入ag2o(2当量)。将所得悬浮液在室温和暗处下搅拌16小时，然后过滤通过垫，使用et2o作为洗脱液。将残余物在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以提供5’-烷氧基泊马度胺衍生物。(org.lett.2013，15，5878)一般程序实施例26：5’-氨基取代的泊马度胺衍生物5’-叠氮基泊马度胺衍生物将5′-羟基泊马度胺衍生物(1当量)在氮气下溶于无水1，4-二氧六环中。加入用1，4-二氧六环稀释的1.4m正丁基锂己烷溶液(5当量)，并在室温下搅拌10分钟。加入对甲苯磺酰氯在1，4-二氧六环中的溶液并搅拌1小时。反应完成后，将其用水性氯化铵淬灭，并用etoac萃取。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供5’-甲苯磺酰基氧基-泊马度胺衍生物，其未经进一步纯化即用于下一反应。(jpn.kokaitokkyokoho，2009215195，2009年9月24日)在70℃和n2气氛下向5’-甲苯磺酰基氧基-泊马度胺衍生物(1当量)在无水dmf中的搅拌溶液中加入nan3(5当量)。然后将混合物在70℃下搅拌6小时，然后用冷h2o淬灭并用etoac(2×)萃取。将合并的有机萃取物用冷h2o和盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，通过硅胶快速柱色谱纯化以提供5’-叠氮基泊马度胺衍生物。(synthesis2013，45，3383-3386)5’-氨基泊马度胺衍生物将叠氮化物(1当量)和pd/c10％w/w在meoh中的混合物在氢气下搅拌8小时。然后将混合物过滤并浓缩以得到粗胺，将其通过硅胶快速柱色谱纯化以得到5’-氨基泊马度胺衍生物。一般程序实施例27：5’-磺酰胺取代的泊马度胺向5’-氨基泊马度胺衍生物(1当量)、三乙胺(2当量)在氯仿中的溶液中加入磺酰氯(1.1当量)。搅拌反应直至起始材料消耗。然后将混合物用etoac萃取，用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以得到5’-磺酰胺泊马度胺衍生物。5’，5’-二氟取代的戊二酰亚胺一般程序实施例28：5’，5’-二氟取代的泊马度胺衍生物n-boc-4，4-二氟焦谷氨酸向4，4-二氟焦谷氨酸(org.lett.1999，1，2105中报道的已知化合物)(1.0当量)在dmf中的搅拌溶液中加入boc酸酐(2.0当量)，然后是dmap(0.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后加水，将水层用dcm萃取2次并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以获得n-boc-4，4-二氟焦谷氨酸。n-boc-4，4-二氟焦谷酰胺在0℃下向n-boc-4，4-二氟焦谷氨酸(1当量)在干燥ch3cn中的溶液中加入edci·hcl(1.2当量)和hobt(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后冷却至0℃，并小心加入28％氨水(过量)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。通过过滤除去不溶性物质，然后将滤液浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化以提供n-boc-4，4-二氟焦谷酰胺。(chem.pharm.bull.2006，54，1709)3-n-boc-氨基-5，5-二氟戊二酰亚胺将n-boc-4，4-二氟焦谷酰胺(1当量)在干燥thf中的溶液在0℃下搅拌，并小心加入1.0mlioh水溶液(3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后通过加入2.0mhcl水溶液酸化，并用chcl3萃取3次。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到5-氨基-4-(n-boc-氨基)-2，2-二氟-5-氧代戊酸，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。在0℃下向5-氨基-4-(n-boc-氨基)-2，2-二氟-5-氧代戊酸(1当量)在干燥dcm中的溶液中加入cdi(1.15当量)、dmap(0.1当量)和dipea(2当量)。将混合物在室温下搅拌5天，然后用0.5mhcl水溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供3-n-boc-氨基-5，5-二氟戊二酰亚胺。(chem.pharm.bull.2006，54，1709)3-氨基-5，5-二氟戊二酰亚胺将3-n-boc-氨基-5，5-二氟戊二酰亚胺(1当量)在tfa/dcm(1∶1)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到3-氨基-5，5-二氟戊二酰亚胺。5’，5’-二氟-4-氟沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基-5，5-二氟戊二酰亚胺(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供5’，5’-二氟-4-氟沙利度胺。5’，5’-二氟泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、5’，5’-二氟-4-氟沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到5’，5’-二氟泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)氧杂环丁并戊二酰亚胺2’-氧杂环丁沙利度胺/来那度胺由erickm.carreira(org.lett.2013，15，4312)所报道6’-氧杂环丁沙利度胺/泊马度胺/来那度胺一般程序实施例29：6’-氧杂环丁泊马度胺3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙炔酸乙酯org.lett.2010，12，1116中报道的已知化合物和程序。2-甲基-n-(3-(3-氧代丙基)氧杂环丁-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺向3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙炔酸乙酯(1当量)在etoac中的溶液中加入pto2/c(0.1重量当量)。将反应容器用氢气吹扫三次并在在氢气下加热，直至起始材料消耗。一经冷却至环境温度，将反应混合物过滤通过并浓缩以得到3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙酸乙酯，其未经进一步纯化即直接使用。将以上获得的酯溶于thf中，并冷却至-78℃。小心加入dibal(1.0当量)，同时监测起始材料的转化。当形成可观量的醛时，将反应用饱和氯化铵淬灭，用etoac萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将醛直接使用或通过柱色谱纯化。n-(3-(3-氨基-3-氰基丙基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向硫酸镁(0.5当量)、氯化铵(0.5当量)和氰化钠(1当量)的混合物中加入7m氨/甲醇(4当量)。将混合物搅拌并冷却至0℃。10分钟后，将所得悬浮液加至醛(1当量)中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后增加至室温并继续反应4小时。然后在减压下除去溶剂，同时维持内部温度＜30℃，直至几乎除去所有的甲醇和氨。将所得的无机盐和产物的浆液用mtbe稀释，在室温下搅拌30分钟，并过滤。将无机湿饼用mtbe洗涤，并在减压下除去溶剂以提供n-(3-(3-氨基-3-氰基丙基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。(acsmed.chem.lett.2014，5，1152-1155)。2-氨基-4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)丁酸将n-(3-(3-氨基-3-氰基丙基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1当量)溶于12mhcl(过量)中并在封闭小瓶中在100℃下搅拌48小时。然后在真空中除去溶剂以提供2-氨基-4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)丁酸。(angew.chem.int.ed.2014，53，557)7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮将2-氨基-4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)丁酸(1当量)、氧化铝(3重量当量)在甲苯中的混合物在回流下加热1.5小时。在dean-stark分水器中收集反应期间产生的水。使反应混合物冷却并滤出氧化铝，并用10％meoh/ch2cl2洗涤。合并滤液并在真空下除去溶剂以提供7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮。(org.biomol.chem.2015，13，7624-7627)4-氟-6’-氧杂环丁-沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-酮(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-6’-氧杂环丁-沙利度胺。6’-氧杂环丁-泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、4-氟-6’-氧杂环丁-沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到6’-氧杂环丁-泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)6’-磺酰基戊二酰亚胺一般程序实施例30：6’-磺酰基泊马度胺衍生物2-硝基-4-(苯氧基磺酰基)丁酸乙酯将2-硝基乙酸乙酯(2当量)、碳酸钾(1当量)和18-冠-6(0.5当量)在甲苯中的混合物加热至90℃并经一小时滴加甲苯中的乙烯磺酸苯酯(1当量)。将混合物加热16小时，冷却至环境温度并用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和盐水洗涤。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到2-硝基-4-(苯氧基磺酰基)丁酸乙酯。(pct国际申请，2000006537，2000年2月10日)2-硝基-4-(苯氧基磺酰基)丁酸将2-硝基-4-(苯氧基磺酰基)丁酸酯(1当量)、1mnaoh(过量)在甲醇中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应用1mhcl中和并浓缩以提供2-硝基-4-(苯氧基磺酰基)丁酸。4-氨基-3-硝基-4-氧代丁烷-1-磺酸苯酯在0℃下向2-硝基-4-(苯氧基磺酰基)丁酸(1当量)在干燥ch3cn中的溶液中加入edci·hcl(1.2当量)和hobt(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后冷却至0℃，并小心加入28％氨水(过量)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。通过过滤除去不溶性物质，然后将滤液浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化以提供4-氨基-3-硝基-4-氧代丁烷-1-磺酸苯酯。(chem.pharm.bull.2006，54，1709)4-硝基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物经30分钟向叔丁醇钾(2当量)在thf中的1.0mthf溶液的0℃溶液中滴加4-氨基-3-硝基-4-氧代丁烷-1-磺酸酯(1当量)在thf中的溶液。在0℃下搅拌2小时后，移除冷却浴并继续搅拌30分钟。将混合物用水稀释并用乙醚萃取两次。将水性部分用10％硫酸氢钠水溶液酸化至ph2，并用各自20ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到4-硝基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物。(pct国际申请，2000006537，2000年2月10日)4-氨基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物将4-硝基-1，2-噻嗪-3-酮1，l-二氧化物(1当量)和钯/活性炭(10％wt)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到4-氨基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物。4-氟-6’-磺酰基-沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、4-氨基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-6’-磺酰基-沙利度胺。6’-磺酰基泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、4-氟-6’-磺酰基-沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到6’-磺酰基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)2’-磺酰基戊二酰亚胺一般程序实施例31：2’-磺酰基泊马度胺衍生物硝基甲磺酸苯酯在-10℃和氮气氛下向含有甲磺酸苯酯(1当量)的干燥thf溶液中逐滴加入己烷中的1.6mn-buli(2.4当量)。将混合物搅拌10分钟，然后冷却至-30℃，然后逐滴加入硝酸异戊酯(2.2当量)。在相同温度下搅拌4小时后，将反应用水淬灭，并在真空中蒸发挥发物。将1mnaoh(2当量)加至将反应混合物并将混合物用乙醚洗涤。将水层用乙酸酸化(ph＝5)，并用ch2cl2萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供硝基甲磺酸苯酯。(bioorg.med.chem.2000，8，2167-2173)4-氨基-1-硝基-4-氧代丁烷-1-磺酸苯酯搅拌硝基甲磺酸苯酯(1当量)、碳酸钾(1当量)和18-冠-6(0.5当量)在甲苯中的混合物并逐滴加入丙烯酰胺(1当量)。将混合物搅拌16小时，并用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和盐水洗涤。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到4-氨基-1-硝基-4-氧代丁烷-1-磺酸苯酯。6-硝基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物经30分钟向叔丁醇钾(2当量)在thf中的1.0mthf溶液的0℃溶液中逐滴加入4-氨基-1-硝基-4-氧代丁烷-1-磺酸苯酯(1当量)在thf中的溶液。在0℃下搅拌2小时后，移除冷却浴并继续搅拌30分钟。将混合物用水稀释并用乙醚萃取两次。将水性部分用10％硫酸氢钠水溶液酸化至ph2，并用各自20ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到6-硝基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物。(pct国际申请，2000006537，2000年2月10日)6-氨基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物将6-硝基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物(1当量)和钯/活性炭(10％重量)在thf中的混合物氢化，直至起始材料消失。将混合物过滤通过并浓缩以得到6-氨基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物。4-氟-2’-磺酰基-沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、6-氨基-1，2-噻嗪-3-酮1，1-二氧化物(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-2’-磺酰基-沙利度胺。2’-磺酰基泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、4-氟-2’-磺酰基-沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到2’-磺酰基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)氧杂环丁磺酰胺戊二酰亚胺衍生物一般程序实施例32：6’-氧杂环丁-2’-磺酰基泊马度胺衍生物1-氨基-3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸钠将亚硫酸氢钠(1当量)在水中的溶液缓慢加至2-甲基-n-(3-(3-氧代丙基)氧杂环丁-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(以上所述制备)(1当量)在甲醇中的溶液中。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后除去溶剂以提供3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)-1-羟基丙烷-1-磺酸钠，其未经进一步纯化即用于下一步骤。将氨水溶液(30％，1当量)加至3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)-1-羟基丙烷-1-磺酸钠(1当量)在meoh∶h2o1∶1中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌。1小时后，将反应浓缩以提供1-氨基-3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸钠，其未经进一步纯化。(acsmed.chem.lett.2014，5，1152)1-氨基-3-(3-氨基氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸将1-氨基-3-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸钠(1当量)溶于12mhcl(过量)中并在室温下搅拌，直至起始材料消耗。然后在真空中除去溶剂以提供1-氨基-3-(3-氨基氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸。7-氨基-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物将1-氨基-3-(3-氨基氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸(1当量)溶于pocl3(经稀释)中并在100℃下搅拌，直至起始材料消耗。在真空中除去溶剂并将残余物溶于dcm中，并用饱和碳酸钠，然后是盐水小心洗涤。将有机层干燥(na2so4)，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化以得到7-氨基-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物。4-氟-6’-氧杂环丁-2’-磺酰基-沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、7-氨基-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-6’-氧杂环丁-2’-磺酰基-沙利度胺。6’-氧杂环丁-2’-磺酰基泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、4-氟-6’-氧杂环丁-2’-磺酰基-沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到6’-氧杂环丁-2’-磺酰基泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)一般程序实施例33：2’-氧杂环丁-6’-磺酰基泊马度胺衍生物3-硝基丙烷-1-磺酸苯酯将乙磺酸苯酯(1当量)和硝基甲烷(1当量)的混合物加热至80℃并在80℃下滴加乙基二异丙胺(2当量)。将混合物在80℃下搅拌，直至起始材料消耗。冷却至室温，然后加入2mhcl水溶液并用etoac萃取3次。经na2so4干燥并在真空中除去溶剂，然后用甲苯共蒸发3次以提供3-硝基丙烷-1-磺酸苯酯。(pct国际申请，2006050830，2006年5月18日)3-硝基-3-(氧杂环丁-3-亚基)丙烷-1-磺酸苯酯向3-硝基丙烷-1-磺酸苯酯(1.0当量)中加入氧杂环丁-3-酮(1.3当量)和et3n(0.2当量)，并将混合物在室温下搅拌75分钟。然后将其溶于ch2cl2中并将溶液冷却至-78℃。加入et3n(3.0当量)，然后是mscl(2.5当量)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使其经约45分钟加温至-25℃。在室温下搅拌20分钟后，将其用hcl(0.1m于h2o中)淬灭。将所得混合物用ch2cl2稀释，并分离各相。将水相用ch2cl2萃取，并将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物提供3-硝基-3-(氧杂环丁-3-亚基)丙烷-1-磺酸苯酯。(org.lett.2013，15，4312)3-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)氧杂环丁-3-基)-3-硝基丙烷-1-磺酸苯酯向3-硝基-3-(氧杂环丁-3-亚基)丙烷-1-磺酸苯酯(1.0当量)在thf中的冷却(0℃)溶液中加入4-甲氧基苄胺(1.0当量)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后使其加温至室温并继续搅拌另外10分钟。此时将混合物在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供3-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)氧杂环丁-3-基)-3-硝基丙烷-1-磺酸苯酯。(org.lett.2013，15，4312)3-(羟亚胺基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸苯酯向3-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)氧杂环丁-3-基)-3-硝基丙烷-1-磺酸苯酯(1.0当量)在thf中的溶液中在室温下加入四丁基碘化铵(0.05当量)、苄基溴(1.2当量)和氢氧化钾(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3.5小时。然后将其用et2o稀释并用饱和nacl水溶液洗涤。然后将其干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供肟异构体混合物形式的3-(羟亚胺基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸苯酯。(org.lett.2013，15，4312)9-(羟亚胺基)-5-(4-甲氧基苄基)-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物将3-(羟亚胺基)-3-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)氧杂环丁-3-基)丙烷-1-磺酸苯酯(肟异构体混合物；1.0当量)在二甲苯中的溶液加热至140℃并在该温度下搅拌23小时。然后将其冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供9-(羟亚胺基)-5-(4-甲氧基苄基)-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物。(org.lett.2013，15，4312)9-氨基-5-(4-甲氧基苄基)-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物将雷尼-ni(h2o中50％浆液)用etoh(3×)洗涤，然后加入9-(羟亚胺基)-5-(4-甲氧基苄基)-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物(1.0当量)在etoh中的溶液，并将混合物用etoh稀释。构建氢气氛(气球)，并将混合物在室温下剧烈搅拌9小时。然后将气氛变为n2并将混合物经过滤，用meoh洗涤。然后将滤液在真空中浓缩。将粗产物溶于ch2cl2中并再次经过滤。将滤液在真空中浓缩以得到9-氨基-5-(4-甲氧基苄基)-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物。(org.lett.2013，15，4312)4-氟-2’-氧杂环丁-6’-磺酰基-沙利度胺将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、9-氨基-5-(4-甲氧基苄基)-2-氧杂-6-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷6，6-二氧化物(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-2’-氧杂环丁-6’-磺酰基-沙利度胺。2’-氧杂环丁-6’-磺酰基泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、4-氟-2’-氧杂环丁-6’-磺酰基-沙利度胺(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。(chembiol.2015，22，755-763)向冷却至0℃的所得残余物(1.0当量)在ch3cn中的溶液中加入can(3.0当量)在h2o中的溶液，并将黄色澄清溶液在0℃下搅拌2小时。然后将其用etoac稀释，用半饱和nacl水溶液淬灭并用etoac和h2o稀释。分离各相，并将水相用etoac(2×)和ch2cl2(2×)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供2’-氧杂环丁-6’-磺酰基泊马度胺衍生物。(org.lett.2013，15，4312)7-元酰亚胺一般程序实施例34：7-元泊马度胺衍生物4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。2-(2，7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮将4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)、乙酰丙酮锰(0.01重量当量)和68.8％叔丁基过氧化氢(1.5当量)的溶液在室温下搅拌4天。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以提供2-(2，7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮。(j.org.chem.1970，35，2121)7-元泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、2-(2，7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到7-元泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)[3.1.0]系统一般程序实施例35：[3.1.0]泊马度胺衍生物2-氯丙二酸1-(叔丁)3-乙酯将丙二酸叔丁乙酯(1当量)在干燥mecn中的溶液加至n-氯琥珀酰亚胺(1.2当量)和高氯酸镁(0.3当量)中。将反应混合物搅拌4小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂后，将混合物用etoac稀释并用盐水洗涤。将有机层用na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到2-氯丙二酸1-(叔丁)3-乙酯。(org.biomol.chem.2014，12，1510)环丙烷-1，1，2-三羧酸1-(叔丁)1，2-二乙酯向nah(60％于矿物油中，1当量)在无水et2o中的搅拌浆液中加入2-氯丙二酸1-(叔丁)3-乙酯(1当量)和丙烯酸乙酯(1当量)，在此期间维持温度在25和30℃之间。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用甲醇分解未反应的nah。加入h2o，并将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到环丙烷-1，1，2-三羧酸1-(叔丁)1，2-二乙酯。(j.med.chem.1981，24，481)1-(叔丁氧基羰基)环丙烷-1，2-二羧酸将环丙烷-1，1，2-三羧酸1-(叔丁)1，2-二乙酯(1当量)和naoh(2当量)在1∶1etoh-h2o中的混合物在室温下搅拌6小时，然后蒸发至一半体积。将水溶液用et2o萃取，在冰中冷冻，然后用1nhcl酸化。通过过滤收集结晶产物并将其重结晶以得到1-(叔丁氧基羰基)环丙烷-1，2-二羧酸。3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸将1-(叔丁氧基羰基)环丙烷-1，2-二羧酸(1当量)在二甲苯中的溶液(异构混合物)在脱水器下沸腾5小时并冷却。向反应期间形成的中间体酸酐的此溶液中加入pmbnh2(1当量)在二甲苯中的溶液。将混合物另外沸腾15小时并蒸发至干。(j.med.chem.1991，34，1333)。将残余物溶于1∶1tfa/dcm中并在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以提供3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸。(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)氨基甲酸叔丁酯向3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(1当量)在甲苯中的溶液中加入三乙胺(1.2当量)。滴加叠氮化磷酸二苯酯(1.1当量)并将混合物加热至回流，同时搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并用饱和nh4cl水溶液淬灭。将两相分离后，将水溶液用et2o(3x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化以得到异氰酸酯。(j.org.chem.2005，70，6118)向该异氰酸酯(1.0当量，0.2m于苯中)溶液中加入叔丁醇(1.5当量)。然后加入钛酸四叔丁酯(0.10当量)，并将混合物在120℃下搅拌直至完全。用饱和nh4cl水溶液淬灭并分离两相后，将水层用ch2cl2萃取三次，并将合并的有机层用无水na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化以得到(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)氨基甲酸叔丁酯。(j.org.chem.2005，70，6118)1-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮将(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)在1∶1tfa/dcm中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以提供1-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、1-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供4-氟加合物。向冷却至0℃的所得残余物(1.0当量)在ch3cn中的溶液中加入can(3.0当量)在h2o中的溶液，并将黄色澄清溶液在0℃下搅拌2小时。然后将其用etoac稀释并用半饱和的nacl水溶液淬灭，并用etoac和h2o稀释。分离各相，并将水相用etoac(2×)和ch2cl2(2×)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮。(org.lett.2013，15，4312)[3.1.0]泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到[3.1.0]泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)[4.1.0]系统一般程序实施例36：[4.1.0]泊马度胺衍生物2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯pct国际申请，2010007032，2010年1月21日中报道的已知化合物和程序。(2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯将2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(1当量)和lioh(2当量)在1∶1meoh-h2o中的混合物在室温下搅拌6小时，然后蒸发至一半体积。将水溶液用et2o萃取，在冰中冷冻，然后用1nhcl酸化。通过过滤收集结晶产物以得到2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸。向2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸(1当量)在甲苯中的溶液中加入三乙胺(1.2当量)。滴加叠氮化磷酸二苯酯(1.1当量)并将混合物加热至回流，同时搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并用饱和nh4cl水溶液淬灭。分离两相后，将水溶液用et2o(3x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化以得到异氰酸酯。(j.org.chem.2005，70，6118)向异氰酸酯(1.0当量，0.2m于苯中)的溶液中加入叔丁醇(1.5当量)。然后加入钛酸四叔丁酯(0.10当量)，并将混合物在120℃下搅拌直至完全。用饱和nh4cl水溶液淬灭并分离两相后，将水层用ch2cl2萃取三次，并将合并的有机层用无水na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快色色谱纯化以得到(2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。(j.org.chem.2005，70，6118)(2，4-二氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯将(2-氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)、乙酰丙酮锰(0.01重量当量)和68.8％叔丁基过氧化氢(1.5当量)的溶液在室温下搅拌4天。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以提供(2，4-二氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。(j.org.chem.1970，35，2121)1-氨基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，4-二酮将(2，4-二氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)在1∶1tfa/dcm中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以提供1-氨基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，4-二酮。2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、1-氨基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，4-二酮(1当量)和乙酸钾(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮。[4.1.0]泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到[4.1.0]泊马度胺衍生物。(chembiol2015，22，755-763)[3.1.1]系统一般程序实施例37：[3.1.1]泊马度胺衍生物n-丙烯酰基-2-氟-n-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺将2-氟丙烯酰氯(1当量)溶液冷却至0℃并滴加至n-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺(1当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷中的预冷溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时并蒸发至干。将残余物用醚萃取，将滤液蒸发。将粗残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到n-丙烯酰基-2-氟-n-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺。(j.med.chem.1991，34，1333)1-氟-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮将n-丙烯酰基-2-氟-n-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺(1当量)和2，6-二-叔丁基-对甲酚(13.75当量)在1，2-二氯苯中的溶液在170℃下搅拌1.5小时。通过蒸发浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到1-氟-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。1-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮在氮气氛下，将1-氟-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮(1当量)、叠氮化钠(1.2当量)和al(otf)3(0.3当量)在干燥ch2cl2中的混合物在回流下搅拌12小时。将混合物倒入水中并用ch2cl2(3x)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到1-叠氮基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。将以上获得的叠氮化物溶于甲醇中并加入钯/活性炭(10％重量)。将混合物氢化，直至起始材料消耗。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到1-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。1-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、1-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供1-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。[3.1.1]泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、1-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。(chembiol.2015，22，755-763)所冷却至0℃的所得残余物(1.0当量)在ch3cn中的溶液中加入can(3.0当量)在h2o中的溶液，并将黄色澄清溶液在0℃下搅拌2小时。然后将其用etoac稀释并用半饱和的nacl水溶液淬灭，并用etoac和h2o稀释。分离各相，并将水相用etoac(2×)和ch2cl2(2×)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供[3.1.1]泊马度胺衍生物。(org.lett.2013，15，4312)[3.2.1]系统一般程序实施例38：[3.2.1]泊马度胺衍生物(1r，4s)-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸j.org.chem.1993，58，3668中报道的已知化合物和程序。((1r，4s)-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯向(1r，4s)-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(1当量)在甲苯中的溶液中加入三乙胺(1.2当量)。滴加叠氮化磷酸二苯酯(1.1当量)并将混合物加热至回流，同时搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并用饱和nh4cl水溶液淬灭。将两相分离后，将水溶液用et2o(3x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化以得到异氰酸酯。(j.org.chem.2005，70，6118)向异氰酸酯(1.0当量，0.2m于苯中)的溶液中加入叔丁醇(1.5当量)。然后加入钛酸四叔丁酯(0.10当量)，并将混合物在120℃下搅拌直至完全。用饱和nh4cl水溶液淬灭并将两相分离后，将水层用ch2cl2萃取三次，并将合并的有机层用无水na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化以得到((1r，4s)-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。(j.org.chem.2005，70，6118)(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯将((1r，4s)-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)与溶于乙酸中的二氧化硒(1.1当量)混合并回流18小时。将反应混合物过滤，浓缩至较小体积并加入30％过氧化氢(过量)。冷却至0℃后，将反应过滤，干燥并自甲苯/己烷结晶以提供酸酐。将所得酸酐(1当量)溶于25％氨水(过量)中并蒸发至干。将残余物在180℃下加热0.5小时，溶于氯仿中，用硅胶脱色，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱纯化以得到(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯。(tetrahedron：asymmetry2000，11，3113-3122)1-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮将(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)在1∶1tfa/dcm中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂以提供1-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮。2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、1-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮。[3.2.1]泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到[3.2.1]泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)4’-螺戊二酰亚胺一般程序实施例39：4’-螺泊马度胺衍生物4-溴-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮在室温下将溴(1当量)加至6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮(1当量)在1，1，2-三氯乙烷中的溶液中。将混合物在110℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩并将所得残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供4-溴-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮。(pct国际申请，2013033901，2013年3月14日)4-氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮将4-溴-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮(1当量)溶于dmf中并加入nan3(3当量)。将所得混合物在50℃下加热3小时。在真空中除去溶剂并将粗叠氮化物在真空下干燥。(美国专利申请公开，20040006062，2004年1月08日)将粗叠氮化物溶于甲醇中并加入钯/活性炭(10％wt)。将混合物在室温下氢化，直至起始材料消耗。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供4-氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮。2-(5，7-二氧代-6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、4-氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5，7-二酮(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供2-(5，7-二氧代-6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮。4’-螺泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、2-(5，7-二氧代-6-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到4’-螺泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)5’-螺戊二酰亚胺一般程序实施例40：5’-螺泊马度胺衍生物4-亚甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸二叔丁酯tetrahedronlett.2004，45，3241中报道的已知化合物和程序。1-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)环丙烷-1-羧酸甲酯j.chem.soc.，perkintrans.1，1997，3519中报道的已知化合物和程序。2-氨基-3-(1-氨基甲酰基环丙基)丙酸在0℃下向2-5ml微波小瓶中的1-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1当量)在甲醇中的搅拌溶液中一次性加入氮化镁(5当量)。将小瓶立即密封并在水浴中升温至室温。约1小时后，将反应在80℃下加热24小时。使反应冷却至室温并用氯仿和水稀释。将水层用3nhcl中和并将有机层分离。将水层用氯仿(2x)进一步萃取并将有机层合并，通过疏水性玻璃料并在真空中浓缩以得到粗甲酰胺。(org.lett.2008，10，3623)将所得甲酰胺(1当量)溶于1∶1tfa/dcm中并在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供2-氨基-3-(1-氨基甲酰基环丙基)丙酸。7-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二酮将2-氨基-3-(1-氨基甲酰基环丙基)丙酸(1当量)、氧化铝(3重量当量)在甲苯中的混合物在回流下加热1.5小时。在dean-stark分水器中收集反应期间产生的水。使反应混合物冷却，滤出氧化铝，并用10％meoh/ch2cl2洗涤。将滤液合并并在真空下除去溶剂以提供7-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二酮。(org.biomol.chem.2015，13，7624-7627)2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮将3-氟邻苯二甲酸酐(1当量)、7-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二酮(2.5当量)在乙酸中的混合物在120℃下搅拌过夜。将深色混合物冷却并过滤。将滤饼溶于dcm中并用饱和nahco3和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)并浓缩以提供2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮。5’-螺泊马度胺衍生物将烷基胺(1当量)、2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和diea(2当量)在干燥dmf中的混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到5’-螺泊马度胺衍生物。(chembiol.2015，22，755-763)连接子安装准备中的中间体官能化将4-氟-沙利度胺转化为4-溴-沙利度胺的一般程序，所述4-溴-沙利度胺然后用于转化为用于连接子安装的各种官能团。将来那度胺转化为4-溴-来那度胺的一般程序，所述4-溴-沙利度胺然后用于转化为用于连接子安装的各种官能团。一般程序实施例41：n-boc5’-螺-泊马度胺n-boc4-氟-5’-螺-沙利度胺向4-氟-5’-螺-沙利度胺(1.0当量)在dmf中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.0当量)。将所得溶液冷却至0-5℃并缓慢加入1，4-二氧六环中溶液(也经冷却)形式的boc酸酐(3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，并使其升温至室温过夜。然后加入水并将水层用dcm萃取2次并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以获得n-boc4-氟-5’-螺-沙利度胺。(wo2014/147531a2)n-boc4-苄氨基-5’-螺-沙利度胺将含有ch3cn中的n-boc4-氟-5’-螺-沙利度胺(1当量)和苄胺(2当量)的混合物在室温下搅拌，直至起始材料消耗。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物用水稀释并用chcl3萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩至干。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供n-boc4-苄氨基-5’-螺-沙利度胺。(j.med.chem.1990，33，1645)n-boc4-氨基-5-螺-沙利度胺将含有二氧六环中的n-boc4-苄氨基-5’-螺-沙利度胺(1当量)和5％pd/c(0.1重量当量)的混合物在50-55℃下氢化，直至占用所需体积的h2。将反应混合物过滤以除去催化剂。将滤液在减压下浓缩以提供n-boc4-氨基-5’-螺-沙利度胺。(j.med.chem.1990，33，1645)一般程序实施例42：n-boc4-溴-5’-螺-沙利度胺在冰冷下向n-boc4-氨基-5’-螺-沙利度胺(1当量)在20％hbr中的悬浮液中加入nano2(1.2当量)。搅拌5分钟后，将反应混合物加至cubr(1.5当量)在20％hbr中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用20％naoh中和后，将溶液用chcl3萃取。将有机层干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供n-boc4-溴-5’-螺-沙利度胺。(j.med.chem.1990，33，1645)一般程序实施例43：n-boc4-羟基-5’-螺-沙利度胺将15n硫酸冷却至0℃，伴随良好搅拌逐渐加入n-boc4-溴-5’-螺-沙利度胺(1当量)。一小时后，缓慢加入亚硝酸钠(1当量)在水中的溶液，同时维持温度低于5℃。另外30分钟后，将混合物加温至80℃并维持在此温度，直至氮气逸出停止。将现有深橙色溶液用水稀释并用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并用细微粉状的氯化钡振摇两小时以除去痕量的硫酸。将溶液过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供n-boc4-羟基-5’-螺-沙利度胺。(j.am.chem.soc.，1955，77(19)，pp5092-5095)一般程序实施例44：n-boc4-乙炔基-5’-螺-沙利度胺在反应容器中装入双(三苯基膦)氯化钯(ii)(2mol％)、碘化铜(i)(4mol％)和n-boc4-溴-5’-螺-沙利度胺(1当量)。将反应气氛在氮气和真空之间循环3次，然后加入三乙胺(1.55当量)和三甲基硅基乙炔(1.25当量)并将反应混合24小时。当起始材料被消耗时，将反应用乙酸乙酯稀释并过滤通过塞。浓缩滤液并将残余物通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-三甲基硅基乙炔基-5’-螺-沙利度胺。(org.lett.2014，16，6302)在反应容器中装入n-boc4-三甲基硅基乙炔基-5’-螺-沙利度胺(1当量)、碳酸钾(4当量)和meoh。将反应在环境温度下混合8小时，然后浓缩。将残余物用水和乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-乙炔基-5’-螺-沙利度胺。一般程序实施例45：n-boc4-炔丙基氧基-5’-螺-沙利度胺在反应容器中装入n-boc4-羟基-5’-螺-沙利度胺(1当量)和丙酮(0.25m)。向此溶液中顺序加入碳酸钾(4当量)和炔丙基溴化物(1.2当量)。将反应回流过夜，冷却至环境温度，过滤通过中等玻璃料，并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-炔丙基氧基-5’-螺-沙利度胺。(j.med.chem.2013，56，2828)一般程序实施例46：n-boc4-羧基-5’-螺-沙利度胺在火焰干燥的反应容器中装入n-boc4-溴-5’-螺-沙利度胺(1当量)并将气氛在氮气和真空之间循环三次。加入醚并将溶液冷却至-78℃。滴加叔丁基锂(2当量)并将搅拌混合15分钟，然后将二氧化碳气体鼓泡通过溶液共15分钟。将反应加温至环境温度，使过量二氧化碳气体自溶液缓慢逸出。将反应用1mnaoh水溶液淬灭并用醚(2x)洗涤。将水层的ph调节至3并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并用甲苯(3x)浓缩至干以提供n-boc4-羧基-5’-螺-沙利度胺。一般程序实施例47：n-boc4-羟基甲基-5’-螺-沙利度胺在反应容器中装入n-boc4-羧基-5’-螺-沙利度胺(1当量)、thf并冷却至0℃。加入三乙胺(1.1当量)和氯甲酸异丁酯(1.1当量)并将反应在环境温度下混合1小时。将反应过滤通过中等玻璃料并冷却至0℃。向混合酸酐的溶液中加入硼氢化钠(2当量)在meoh中的溶液。一经完全还原为相应的苄醇，则将反应浓缩，然后用乙酸乙酯和10％hcl水溶液处理。分离各相并将水溶液用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-羟基甲基-5’-螺-沙利度胺。一般程序实施例48：n-boc4-甲酰基-5’-螺-沙利度胺在反应容器中装入n-boc4-羟基甲基-5’-螺-沙利度胺(1当量)和二氧化锰(10当量)和dcm。将反应在回流下加热过夜，然后冷却至环境温度并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-甲酰基-5’-螺-沙利度胺。一般程序实施例49：n-boc4-溴甲基-5’-螺-沙利度胺在反应容器中装入n-boc4-羟基甲基-5’-螺-沙利度胺(1当量)和dcm。将溶液冷却至0℃，然后加入n-溴琥珀酰亚胺(1.25当量)和三苯基膦(1.25当量)。将反应混合3小时，然后浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-溴甲基-5’-螺-沙利度胺。(j.med.chem.2015，58，1215)一般程序实施例50：n-boc4-叠氮基甲基-5’-螺-沙利度胺将叠氮化钠(3当量)加至n-boc4-溴甲基-5’-螺-沙利度胺(1当量)在水和丙酮(1∶3，0.25m)中的溶液中。将反应在60℃下加热6小时。将反应冷却至环境温度并通过旋转蒸发除去溶剂。将水层用dcm(3x)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩并将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供n-boc4-叠氮基甲基-5’-螺-沙利度胺。(angew.chem.int.ed.2014，53，10155)连接子安装连接子安装实施例1：7-(4-((8-羟基辛基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入n-boc4-羟基-5’-螺-沙利度胺(1当量)和dmf(0.3m)，然后冷却至0℃。加入氢化钠(矿物油中60％分散体，1.1当量)，将反应加温至环境温度并混合1小时。将反应冷却至0℃，然后加入8-溴辛-1-醇(1.1当量)并将反应在环境温度下混合过夜。通过旋转蒸发除去dmf，将残余物沉积在硅胶上并通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-((8-羟基辛基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。连接子安装实施例2：7-(4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入n-boc4-羟基-5’-螺-沙利度胺(1当量)和dmf(0.3m)，然后冷却至0℃。加入氢化钠(矿物油中60％分散体，1.1当量)，将反应加温至环境温度并混合1小时。将反应冷却至0℃，然后加入2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.1当量)并将反应在环境温度下混合过夜。通过旋转蒸发除去dmf，将残余物沉积在硅胶上并通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。连接子安装实施例3：7-(4-((1-(3-羟基丙基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入聚合物负载型催化剂(amberlysta-21，1.23mmol/g；cui，13mol％)。滴加叠氮化物(0.5m于dcm中，1当量)，然后是n-boc4-炔丙基氧基-5’-螺-沙利度胺的溶液(0.5m于dcm中，1当量)。将悬浮液在环境温度下混合12小时。将反应溶液过滤通过玻璃料，并将聚合物饼用dcm(2x)洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-((1-(3-羟基丙基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。(org.lett.2006，8，1689)连接子安装实施例4：7-(4-(2-((3，5-二羟基-3-甲基戊基)氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯7-(4-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入n-boc4-羟基-5’-螺-沙利度胺(1当量)、碳酸钾(2当量)和dmf(0.5m)。加入2-(2-氯乙氧基)四氢-2h-吡喃(1.1当量)并将反应在110℃下加热12小时。然后将反应冷却至环境温度并浓缩。将残余物加入水和乙酸乙酯中并分离各层。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物直接用于之后反应。在反应容器中装入粗残余物(1当量)、meoh和dcm(1∶1，0.2m)。加入对甲苯磺酸(0.1当量)并将反应在环境温度下混合。水解反应一经完成，则通过旋转蒸发除去挥发物并将残余物通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。7-(1，3-二氧代-4-(2-(2-氧代丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入7-(4-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)、碳酸钾(1.2当量)和丙酮(0.1m)。然后加入氯丙酮(1.2当量)并将反应在回流下加热过夜。将反应冷却，然后浓缩，并将粗残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱纯化以提供7-(1，3-二氧代-4-(2-(2-氧代丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。(j.med.chem.2007，50(18)，4304)7-(4-(2-((3，5-二羟基-3-甲基戊基)氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入7-(1，3-二氧代-4-(2-(2-氧代丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)和thf(0.2m)，用氮气吹扫并冷却至-78℃。滴加乙烯基溴化镁(4当量)并将反应经1小时加温至0℃。将反应用1％hcl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-(2-((2-羟基-2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。在0℃和氩气下将环己烯(4.2当量)加至bh3·thf溶液(1m于thf中，2当量)中。在0℃下搅拌1小时后，在0℃下将7-(4-(2-((2-羟基-2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)在thf中的溶液(0.15m)加至混合物。在0℃下搅拌2小时后，将3nnaoh(6当量)和30％h2o2(33％体积的naoh水溶液加入)加至该混合物。将此溶液在环境温度下混合30分钟。将反应用饱和nh4cl水溶液(8体积)在0℃下淬灭，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-(2-((3，5-二羟基-3-甲基戊基)氧基)乙氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。(org.lett.2012，14，6374)连接子安装实施例5：7-(4-((6-氯-4-羟基-4-甲基己-2-炔-1-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯在反应容器中装入n-boc4-炔丙基氧基-5’-螺-沙利度胺(1当量)并将气氛在氮气和真空之间循环三次。加入无水thf(0.1m)并将反应冷却至-78℃。加入丁基锂(1.05当量)并将反应混合15分钟。然后加入thf(5体积)中的5-氯-2-戊酮(1.1当量)，将反应加温至环境温度并用饱和氯化铵水溶液淬灭。加入乙酸乙酯并分离各相。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化以提供7-(4-((6-氯-4-羟基-4-甲基己-2-炔-1-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯。最终化合物糖皮质激素受体靶向配体(8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17r)-n-(8-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛基)-9-氟-11，17-二羟基-10，16-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊烷并[a]菲-17-甲酰胺将7-(4-((8-氨基辛基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)溶于dmf中并加至dex-酸(1当量)、dipea(3当量)的溶液中。然后加入hatu(2当量)并将混合物搅拌24小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液、水、然后是盐水洗涤。经有机层经硫酸钠干燥并浓缩。然后将粗材料溶于二氧六环中。加入hcl(4n于二氧六环中)并将溶液在室温下搅拌12小时。然后在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供(8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17r)-n-(8-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛基)-9-氟-11，17-二羟基-10，16-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊烷并[a]菲-17-甲酰胺。fkbp靶向配体2-(3-((3s)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)哌啶-2-基)-1-氧代戊-3-基)苯氧基)-n-(8-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛基)乙酰胺将7-(4-((8-氨基辛基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)溶于dmf中并加至apl479(1当量)、dipea(3当量)的溶液中。然后加入hatu(1当量)并将混合物搅拌24小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、水、然后是盐水洗涤。经有机层经硫酸钠干燥并浓缩。然后将粗材料溶于二氧六环中。加入hcl(4n于二氧六环中)并将溶液在室温下搅拌12小时。然后在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供2-(3-((3s)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)哌啶-2-基)-1-氧代戊-3-基)苯氧基)-n-(8-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛基)乙酰胺。brd靶向配体2-((s)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-n-(8-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛基)乙酰胺将7-(4-((8-氨基辛基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)溶于dmf中并加至jq-1(1当量)、dipea(3当量)的溶液中。然后加入hatu(1当量)并将混合物搅拌24小时。然后用将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、水、然后是盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。然后将粗材料溶于二氧六环中。加入hcl(4n于二氧六环中)并将溶液在室温下搅拌12小时。然后在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供2-((s)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-n-(8-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛基)乙酰胺。abl靶向配体4-((4-(7-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-4-羟基-4-甲基庚-5-炔-1-基)哌嗪-1-基)甲基)-n-(3-甲基-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺向7-(4-((7-氯-4-羟基-4-甲基庚-2-炔-1-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)在丙酮中的溶液中加入nai(5当量)。将反应混合物在回流温度下搅拌24小时，然后在真空下除去溶剂并将粗产物溶于etoac和na2so3水溶液(10％)中。分离有机层，用水洗涤，干燥(na2so4)并在真空下蒸发。将粗碘代产物未经任何进一步纯化即用于下一步骤。向n-(3-甲基-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1当量)和diea(2.5当量)在dmf中的溶液中加入粗碘代中间体(1当量)并将所得溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物溶于二氧六环中。加入hcl(4n于二氧六环中)并将溶液在室温下搅拌12小时。然后在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供4-((4-(7-((2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-4-羟基-4-甲基庚-5-炔-1-基)哌嗪-1-基)甲基)-n-(3-甲基-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺。jak2靶向配体4-((7-(4-(4-(8-(3，5-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4-羟基-4-甲基庚-2-炔-1-基)氧基)-2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮向7-(4-((7-氯-4-羟基-4-甲基庚-2-炔-1-基)氧基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1当量)在丙酮中的溶液中加入nai(5当量)。将反应混合物在回流温度下搅拌24小时，然后在真空下除去溶剂并将粗产物溶于etoac和na2so3水溶液(10％)中。将有机层分离，用水洗涤，干燥(na2so4)并在真空下蒸发。将粗碘代产物未经任何进一步纯化即用于下一步骤。向4-(2，6-二氟-4-(3-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-5-基)苄基)吗啉(1当量)和diea(2.5当量)在dmf中的溶液中加入粗碘代中间体(1当量)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物溶于二氧六环中。加入hcl(4n于二氧六环中)并将溶液在室温下搅拌12小时。然后在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化以提供4-((7-(4-(4-(8-(3，5-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4-羟基-4-甲基庚-2-炔-1-基)氧基)-2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮。最终化合物的另外实例代表性靶向配体的制备(s)-6-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-8-(1h-吡唑-4-基)-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂(r)-(1-((4-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯将(2-氨基-5-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮(1.0当量)和boc-(l)-ala(1.0当量)混悬在dmf中并冷却至0℃。加入diea(2.0当量)，然后是hatu(1.1当量)，并将反应在降低的温度下搅拌30分钟，然后加温至室温。当判断反应完成时，将其用水性氯化铵淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供(r)-(1-((4-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。(s)-7-溴-5-(4-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2h-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮在室温下向boc保护的胺在chcl3中的搅拌溶液中缓慢加入氯化氢气体。20分钟后，停止加入并在室温下搅拌反应直至脱保护完成。将反应混合物用饱和碳酸氢盐溶液(2x)和水(2x)洗涤。将有机层在减压下浓缩。将残余物溶于2∶1甲醇∶水中并通过加入1nnaoh水溶液而将ph调节至8.5。然后在室温下搅拌反应，直至环化完成。然后在减压下除去meoh并将溶液用dcm(3x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供(s)-7-溴-5-(4-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2h-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(us20100261711)。(s)-8-溴-6-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂将二氮杂(1.0当量)在thf中的溶液冷却至-10℃并一次性加入nah(0.85当量)。在降低的温度下一小时后，在-10℃下加入二-4-吗啉基次膦酰氯(1.07当量)，使反应加温至室温并搅拌2小时。向该混合物中加入乙酰肼(1.4当量)在正丁醇中的溶液并继续搅拌30分钟。然后在减压下除去溶剂并将残余物溶于新鲜干燥正丁醇中，然后回流所需的时间范围。一旦反应完成，通过旋转蒸发除去挥发物并将残余物在dcm和盐水之间分配。将有机层干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供(s)-8-溴-6-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂(us20100261711)。(s)-6-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-8-(1h-吡唑-4-基)-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂向含有(s)-8-溴-6-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂(1当量)的小瓶中加入pd(pph3)4(20mol％)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1h-吡唑(1.5当量)和碳酸钾(2.5当量)。然后将小瓶抽空并在n2在吹扫。向该小瓶中加入二氧六环∶水(2∶1)。将内容物再次抽空并在n2下吹扫，将反应混合物在80℃下加热直至sm转化。然后将混合物冷却至室温并滤经垫。将滤垫用etoac(3x)冲洗并将滤液浓缩。将粗材料通过快速色谱纯化(wo2015156601)。(s)-4-(1，4-二甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)苯酚(r)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和boc-(l)-ala(1.0当量)混悬在dmf中并冷却至0℃。加入diea(2.0当量)，然后是hatu(1.1当量)，并将反应在降低的温度下搅拌30分钟，然后加温至室温。当判断反应完成时，将其用水性氯化铵淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供(r)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯。5-溴-2-(3-((r)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-甲基-4h-1，2，4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(r)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯将(r)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯(1.0当量)在thf中的溶液冷却至-10℃并一次性加入nah(0.85当量)。在降低的温度下1小时后，在-10℃下加入二-4-吗啉基次膦酰氯(1.07当量)，使反应加温至室温并搅拌2小时。向该混合物中加入乙酰肼(1.4当量)在正丁醇中的溶液并继续搅拌30分钟。然后在减压下除去溶剂并将残余物溶于新鲜干燥正丁醇中，然后回流所需的时间范围。一旦反应完成，通过旋转蒸发除去挥发物并将残余物在dcm和盐水之间分配。将有机层干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供(r)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯(bmcl2015，25，1842-48)。(s)-8-溴-1，4-二甲基-4，5-二氢-6h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-酮将(r)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯加至dcm中并冷却至0℃。加入二氧六环中的4mhcl并将反应加温至室温。当脱保护完成时，将反应浓缩，然后自甲苯(2x)共沸。然后将粗胺盐溶于thf中，冷却至-40℃，此时滴加iprmgbr溶液(2.0当量)并将反应在降低的温度下搅拌直至完全转化(bmcl2015，25，1842-48)。(s)-1，4-二甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-酮向含有(s)-8-溴-1，4-二甲基-4，5-二氢-6h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-酮(1当量)的小瓶中加入pd2(dba)3(10mol％)、四氟硼酸三叔丁基膦(20mol％)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1h-吡唑(1.5当量)和磷酸三钾一水合物(2.5当量)。然后将小瓶抽空并在n2下吹扫。向小瓶中加入体积比20∶1的二氧六环∶水。将内容物再次抽空并在n2(g)下吹扫，将反应混合物在100℃下加热直至sm转化。然后将混合物冷却至室温并滤经垫。将滤垫用etoac(3x)冲洗并将滤液浓缩。将粗材料通过快速色谱纯化。(s)-6-氯-1，4-二甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂将(s)-1，4-二甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-酮(1.0当量)溶于dcm中并一次性加入pcl5(1.7当量)。sm转化后，加入2m碳酸钠。随后将两相混合物用etoac(4x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。将所得的残余物用快速色谱纯化。(s)-4-(1，4-二甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)苯酚向含有((s)-6-氯-1，4-二甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4h-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂(1当量)的小瓶中加入pd(pph3)4(20mol％)、4-羟基-苯基硼酸(1.5当量)和碳酸钠(2.5当量)。然后将小瓶抽空并在n2下吹扫。向小瓶中加入甲苯∶dme∶水(1∶1∶5)。将内容物再次抽空并在n2下吹扫，将反应混合物在80℃下加热直至sm转化。然后将混合物冷却至室温并滤经垫。将滤垫用etoac(3x)冲洗并将滤液浓缩。将粗材料通过快速色谱纯化。所选戊二酰亚胺的合成二氟氧杂环丁烷砜砜2氧杂环丁烷砜环丙基环丙基2实施例1：5-元戊二酰亚胺的示例性制备步骤-1向1-2(448mg，3.37mmol)和1-1(1000mg，3.37mmol)和碳酸钾(931mg，6.74mmol)在丙酮(20.0ml)中的搅拌溶液中。将其在室温下搅拌16小时。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机部分经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过使用(硅胶，梯度，0％-30％乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化以得到灰白色固体状的3。收率-20％；lcms：es+349.3.步骤-2在parr振动器容器中将化合物1-3(100mg，287μmol)加至乙醇(10ml)中。将其用氩气脱气10分钟。将二氧化铂(6.51mg，28.7μmol)加至反应混合物。将其在50psi的氢气的存在下振荡16小时。将其过滤通过celite并在减压下浓缩，通过使用(硅胶，梯度，0％-25％乙酸乙酯/己烷)的柱色谱纯化以提供白色固体状的1-4。收率-40％；lcms：es+351.1.步骤-3向1-4(32mg，91.3μmol)在乙腈(0.5ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中。将硝酸铈铵(99.7mg，182μmol)加至反应混合物并在室温下搅拌2小时。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将其通过制备型tlc(40％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供灰白色固体状的化合物1。收率-19％；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.51(s，1h)，7.71(d，j＝7.36hz，1h)，7.64-7.61(m，2h)，7.52(d，j＝7.52hz，1h)，5.23(t，j＝7.42hz，1h)，4.62(d，j＝17.24hz，1h)，4.37(d，j＝17.24hz，1h)，2.97-2.92(m，1h)；lcms：es+231.3.实施例2：7-元戊二酰亚胺的示例性制备方案2：步骤-1向2-1(150mg，780μmol)和2-2(100mg，780μmol)在乙酸(3ml)中的混合物中加入乙酸铵(60.1mg，780μmol)并回流2小时。然后将水加至反应混合物并将化合物用dcm萃取。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发以获得粗品，将其通过硅胶柱纯化以得到白色固体状的2-3。收率-21％；lcms：es+304.1.步骤-2将高碘酸(224mg，984μmol)和三氧化铬(3.27mg，32.8μmol)在乙腈(3.0ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入乙酸酐(92.5μl，984μmol)。将反应混合物冷却至0℃，一次性加入2-3(50mg，164μmol)并将反应混合物在室温下另外搅拌30分钟。反应完全后，加入冰-水(15-20ml)并将混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3溶液、饱和na2s2o3溶液、最后是盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物过滤通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱以获得白色固体状的化合物2。收率-40％；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.86(s，1h)，8.34(d，j＝7.96hz，1h)，8.24(d，j＝7.36hz，1h)，8.11(t，j＝7.78hz，1h)，5.26(dd，j＝12，3.08hz，1h)，3.18-3.09(m，1h)，2.66-2.52(m，2h)，2.18-2.12(m，1h)，1.99-1.82(m，2h)；lcms：es+318.2。实施例3：螺-环丙基戊二酰亚胺的示例性制备方案3步骤1：在25ml2颈圆底烧瓶中装入二甲苯(5ml)中的1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羧乙基)环丙烷羧酸(200mg，731μmol)。将尿素(87.6mg，1.46mmol)加至反应混合物并在150℃下加热5小时。将其在减压下浓缩并通过使用1％甲醇/二氯甲烷的硅胶(100-200目)柱色谱纯化以提供灰白色固体状的(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，117μmol，16.2％)。步骤2：在0℃下在10ml圆底烧瓶中装入4m二氧六环-hcl(1ml)中的(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，78.6μmol)。将其在室温下搅拌2小时。将其在减压下浓缩以提供白色固体状的7-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二酮盐酸化物(12.0mg，62.9μmol，80.5％)。在10ml圆底烧瓶中装入乙酸(2ml)中的7-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二酮盐酸化物(10mg，52.4μmol)，将三乙胺(7.30μl，52.4μmol)加至反应混合物。将其在室温下搅拌10分钟。将异苯并呋喃-1，3-二酮(7.76mg，52.4μmol)加至反应混合物。将其在120℃下加热4小时。将其冷却至室温并在减压下浓缩。将其通过制备型tlc(3％甲醇-二氯甲烷)纯化以提供灰白色固体状的2-(4，6-二氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.00mg，17.5μmol，33.7％)。tlc系统：5％meoh/dcm，rf：0.2，nmr1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.23(s，1h)，7.92(m，4h)，5.16(dd，j＝12，5.6hz，1h)，3.03(t，j＝12hz，1h)，1.62(m，1h)，1.42(m，1h)，1.05(m，2h)，0.85(m，1h)；lcmses-283.1。表1在以上表1中，+为＞100μm且++为1μm和1000μm之间实施例4：crbn-ddb1荧光偏振(fp)测定使用基于已确立的灵敏性和定量性体外荧光偏振(fp)的结合测定法进行测量与crbn-ddb1结合的化合物配体(参见，i.j.enyedy等人，j.med.chem.，44：313-4324[2001])。使用echo声学分配器将化合物自连续稀释的dmso原液分配至黑色384孔兼容性荧光偏振板中。通过置换(-)-沙利度胺-alexa或泊马度胺-荧光素缀合的探针染料来测量与crbn-ddb1结合的化合物。将含有50mmhepes，ph7.4中的400nmcrbn-ddb1和5nm探针染料，200mmnacl，1％dmso和0.1％普朗尼克酸-127酸的20μl混合物加至含有化合物的孔中，并在室温下孵育60分钟。不包括crbn-ddb1的匹配对照孔用于校正背景荧光。在具有适当fp过滤器组的envision读板器上读板。将校正的s(垂直)和p(平行)值用于以以下等式计算荧光偏振(fp)：fp＝1000*(s-g*p)/(s+g*p)。根据wang；febsletters360，(1995)，111-114拟合作为化合物浓度函数的结合探针(fb)与crbn-ddb1的分数量，以获得对竞争剂化合物的参数偏移和结合常数(ka)的拟合。实施例5：细胞活力分析rpmi1640培养基和胎牛血清(fbs)购自gibco(grandisland，ny，usa)。2.0测定购自promega(medison，wi，usa)。molt4.1(wt)细胞系购自atcc(manassas，va，usa)且molt4.2(crbn敲出)细胞系在室内产生。细胞培养瓶和384孔微孔板获得自vwr(radnor，pa，usa)。使用传导存在代谢活性细胞的信号的2.0发光测定试剂盒，基于atp的定量测定molt4.1和molt4.2细胞活力。简言之，将molt4.1和molt4.2细胞以每孔750个细胞的细胞密度接种至384孔板中，将板在37℃，5％co2下保持过夜。第二天，将测试化合物加至细胞中，顶部浓度为1μm，10个点，半对数滴定，一式两份。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，而在不存在2.0的情况下处理的细胞为阳性对照。在化合物处理的同一天，将2.0加至具有在不存在测试化合物的情况下处理的细胞的板中以建立细胞抑制对照值(ct0)。将用测试化合物处理的细胞培养72小时。然后将celltiter-glo试剂加至细胞中，并在envisiontm多标记读取器(perkinelmer，santaclara，ca，usa)上获得发光。本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文中，如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入一样。尽管出于清楚理解的目的，已通过说明和实施例对上述发明进行了一些详细描述，但本领域普通技术人员根据本发明的教导将容易明白，在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对其进行某些变化和修改。当前第1页12当前第1页12