用于含有分层的双氢氧化物的组合物的改性剂系统的制作方法

本发明涉及组合物，其含有i)插入一种或多种活性阴离子的分层的双氢氧化物(ldh)材料(ldh活性阴离子材料)，以及ii)用于控制活性阴离子从ldh活性阴离子材料释放和用于控制释放的活性阴离子在酸性介质中的溶解度的改性剂系统。本发明特别涉及组合物，其中ldh活性阴离子材料中的活性阴离子是药物和/或营养保健活性阴离子，并且涉及这样的组合物在适于药物和/或营养保健应用的制剂中的用途。

发明背景

chemistryinbritain，1997年9月，第59至62页给出对分层的双氢氧化物(ldh)的综述，并且简言之，这些材料是单价和三价金属的混合氢氧化物，或二价和三价金属的混合氢氧化物，具有被层间阴离子平衡的过量的正电荷。这些材料可以由以下任一个表示：

[mⁱ(1-x)mⁱⁱⁱx(oh)2]ⁿ⁺a^z-n/z.yh2o或

[mⁱⁱ(1-x)mⁱⁱⁱx(oh)2]^x+a^z-x/z.yh2o

其中mⁱ、mⁱⁱ和mⁱⁱⁱ分别是在氢氧化物层中占据八面体位置的单价、二价和三价金属阳离子；a^z-是层间电荷补偿阴离子；z是整数；n＝2x-1；x小于1；并且y≥0。

用于制造ldh材料的方法已被充分记载，并可包括离子交换、共沉淀、再水合、二次插入、再共沉淀(re-coprecipitation)和模板合成方法，参见例如he等人，struct.bond,2006,119,第89-119页。如ep0987328(b1)、wo2010/089691a1、cn101597474b和ep0550415a2中所述，还存在用于制备插入大活性阴离子例如药物活性分子和生物分子的ldh材料的不同方法。

在涉及ldh活性阴离子材料的所有最终用途的应用中，重要的是控制插入的活性阴离子从ldh结构层的释放；首先，尽力控制活性阴离子的效力的开启和程度(当活性阴离子具有药物和/或营养保健活性时尤其相关)，并且其次通过控制活性阴离子释放，有可能改进ldh活性阴离子材料的安全性、毒性、易用性和/或易处理性。

在申请人早期的专利申请pct/gb2013/052554中，他们描述了用于制备改进的控释ldh活性阴离子材料的方法，该材料能够在没有离子交换条件的情况下和/或在ph>4的条件下将基本上所有的活性阴离子保留在ldh基质中。这些改进的ldh活性阴离子材料在口服递送的制剂中特别有用，口服递送的制剂需要掩盖味道差的，或在口、口腔或喉内引起灼伤、刺激或一些其它不可接受的感觉的活性阴离子的味道；口的ph值为6.2-7.6，并且改进的ldh活性阴离子材料被设计成将活性阴离子保留在ldh结构中直到吞咽后。被吸入或咀嚼的非标准片剂制剂如咀嚼片、口腔崩解片、口服崩解颗粒和锭剂比干片更容易被患者服用，但由于ldh活性阴离子之前将在口中保留几分钟，具有掩味能力是为了减少患者的不依从性，特别是在儿科患者群体中。

与控制活性阴离子在口中的释放一样，当ldh活性阴离子材料进入胃肠道时，控制活性阴离子从ldh晶格的释放和溶解度也是重要的。

ep1341556(b1)教导了通过将缓冲剂掺入制剂中，或者供选择地，通过掺入含阴离子的无毒化合物，控制或改变药物活性化合物从药物递送系统的释放，所述药物递送系统包含插入药物活性阴离子化合物的ldh材料。在使用中，无毒化合物中的阴离子被描述为从ldh的层内优先置换药物活性化合物。该现有技术中优选的无毒化合物含有碳酸根或碳酸氢根，例如caco3、ca(hco3)2、mgco3和mg(hco3)2。然而，申请人已经发现，当酸不溶性活性阴离子如布洛芬从ldh活性阴离子材料的层内被置换时，这些无毒化合物导致其在酸性介质中的溶解度仅略微增加。在这种低溶解度水平下，其将可以实现与布洛芬游离酸所获得的药代动力学特征相当的药代动力学特征是极不可能的。而且，与ep1341556(b1)中的教导相反，申请人有证据表明，金属碳酸盐没有促进比不存在金属碳酸盐时释放的量多得多的活性阴离子从ldh基质的层中释放。

正如b.s.sekhon在j.pharmaceuticaltechnologyresearchandmanagement，第1卷，2013，11-36：“surfactants:pharmaceuticalandmedicinalaspects”中所讨论的，已知表面活性剂是许多药物产品的组分，例如i)用以在水性介质中溶解疏水性药物，ii)作为乳剂的组分，iii)作为用于口服和经皮药物递送的表面活性剂自组装载体，iv)作为半固体递送系统中的增塑剂和v)作为改善药物吸收和渗透的试剂。非离子表面活性剂如脂肪醇醚最常用于药物，并用作乳化剂、润湿剂、增溶剂和分散剂。而且，d.ramyadevi等人已经在j.pharm.sci.&res.vol.5(8),2013,159-165中编写了泊洛沙姆的不同属性及其在药物递送中的应用的综述:“poloxamer:anovelfunctionalmoleculefordrugdeliveryandgenetherapy”。

然而，p.dewland等人的研究论文，bmcclinicalpharmacology2009,9：19：“bioavailabilityofibuprofenfollowingoraladministrationofstandardibuprofen,sodiumibuprofenoribuprofenacidincorporatingpoloxamerinhealthyvolunteers”的结论为泊洛沙姆407表面活性剂对于提高包括布洛芬在内的水溶性差的药物的溶出和生物利用度无效。

此外，虽然一些其他的研究报告了由于泊洛沙姆407或188(非离子表面活性剂)的存在，布洛芬在酸性介质中的溶解度增加，但这被披露为仅在两种成分呈二元固体分散体形式时才是可能的，例如，r.pdugar等人在2016年1月27日的aapspharmscitech中的“preparationandcharacterizationofibuprofen-poloxamer407”[印刷前的电子公布]，和m.newa等人的“preparation,characterizationandinvivoevaluationofibuprofenbinarysoliddispersionswithpoloxamer188”，internationaljournalofpharmaceutics，第343卷，第1-2期，2007年10月1日，第228-237页。而且，在这些论文中报道增强的布洛芬溶解度是由于在布洛芬和泊洛沙姆之间形成共晶，而不是由于表面活性剂本身的存在。通过xrpd证实了融合的布洛芬/泊洛沙姆混合物中布洛芬结晶度的损失，并且公开了其是溶解度增加的主要原因。

同时，hoo-kyunchi和sung-hyunpark在internationaljournalofpharmaceutics321(2006)35-41：“theeffectsofsurfactantsonthedissolutionprofilesofpoorlywater-solubleacidicdrugs”中报道，与阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠(sls)或非离子表面活性剂聚山梨醇酯80相比，酸性药物如甲芬那酸、尼美舒利(nimesulfide)和布洛芬在含有阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(ctab)的介质中的溶出显著增强。

尽管有上述现有技术，但仍需要1)控制从ldh-活性阴离子材料中的ldh的层之间释放的活性阴离子的量，以及2)控制释放的活性阴离子在酸性介质中的溶解度，特别是在水溶性差的活性阴离子如布洛芬的情况下。控制释放以增加释放的活性阴离子的量并增加其在胃中的溶解度可以导致更快和增加的吸收。相反地，控制释放以减少胃中释放的量可以提供较慢的吸收。

技术实现要素：

本发明的目的是提供含有ldh活性阴离子材料的组合物，当在被设计为代表在禁食的人胃中存在的条件的酸性介质中时，所述组合物能够控制活性阴离子从ldh的层中的释放。有利地，活性阴离子是药物和/或营养保健活性阴离子。

理想的是，在酸性介质中，相对于仅由ldh活性阴离子释放的量，本发明的组合物通过影响待从ldh活性阴离子材料的ldh的层释放的活性阴离子的量增加或减少来控制活性阴离子的释放。

本发明的另一个关键目标是提供含有ldh活性阴离子材料并能实现活性阴离子在酸性介质中受控的增溶(solubilisation)的组合物。

因此，另外的目的是提供含有ldh活性阴离子材料的组合物，并且活性阴离子从该组合物的释放受到控制，以便在胃肠(gi)道中显示活性阴离子的快速和增加的吸收，或者供选择地当释放出活性阴离子的量减少时，在胃肠道中表现出较慢的吸收。

因此，本发明提供了一种组合物，其包含：i)一种或多种ldh活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的ldh基质，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式ma的药学上可接受的盐的组合，其中m包括一种或多种带正电荷的离子(阳离子)，或者供选择的基本上由一种或多种带正电荷的离子(阳离子)组成，并且a包括一种或多种带负电荷的抗衡离子(阴离子)，或者供选择的基本上由一种或多种带负电荷的抗衡离子(阴离子)组成。

如以下具体实施例所证明的，本发明提供了一种含有改性剂系统的组合物，所述系统能够1)与不存在改性剂系统时或单独使用表面活性剂时释放的量相比，控制在酸性条件下从ldh基质释放的活性阴离子的总量，所述酸性条件被设计成代表在禁食的人胃中存在的条件，以及2)与当单独使用表面活性剂时或当单独使用金属盐时或不存在改性剂系统时溶解的量相比，控制溶解于酸性介质中的活性阴离子的量。“控制溶解于酸性介质中的活性阴离子的量”应解释为意味着通过使用本发明的改性剂系统可以将更大量或减少量的活性阴离子溶解于酸性介质中。

在一个实施方案中，本发明提供含有改性剂系统的组合物，当与单独存在表面活性剂时或单独存在金属盐时或不存在改性剂系统时相当的条件下释放和溶解的活性阴离子的量比较时，所述改性剂系统能够促进在酸性介质中释放和溶解的活性阴离子的量显著增加，所述酸性介质被设计成代表在禁食的人胃中存在的条件。

在另一个实施方案中，本发明提供含有改性剂系统的组合物，与单独使用表面活性剂或单独使用金属盐或不存在改性剂系统时相当的条件下释放和溶解的活性阴离子的量比较，所述改性剂系统能够促进释放的活性阴离子的量显著减少，同时控制在酸性介质中释放的活性阴离子的溶解度，所述酸性介质被设计成代表在禁食的人中存在的条件。

申请人意外地发现，在本发明的改性剂系统中使用的一种或多种表面活性剂和一种或多种通式为ma的化合物的组合，对活性阴离子在酸性介质中的释放和溶解性显示出协同活性。而且，该协同活性使得表面活性剂的量减少，同时在酸性介质中保持期望的活性阴离子的释放和溶解度。表面活性剂量的减少对于药物和营养保健制剂是特别有利的，其中由于它们的肥皂味，高含量的表面活性剂预期是不适口的，并且根据所用的表面活性剂，其可能具有不期望的安全性。不仅如此，使用高水平的表面活性剂，预期还有加工和配制的困难，例如可能难以确保成分被均匀混合，并且可能存在形成具有期望硬度的片剂的问题。

所述改性剂系统包含任何合适的表面活性剂，其优选为药学上可接受的表面活性剂。理想地，所述改性剂系统包含选自以下的一种或多种表面活性剂：

1)阴离子表面活性剂如羧酸盐：烷基羧酸盐(如脂肪酸盐)、羧酸盐氟-表面活性剂；硫酸盐：烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐(例如十二烷基醚硫酸钠)；磺酸盐：多库酯(例如二辛基磺基琥珀酸钠)、烷基苯磺酸盐；磷酸酯：烷基芳基醚磷酸酯和烷基醚磷酸酯。

2)两性离子(两性)表面活性剂，根据其所处溶液的ph，其可以是阴离子、阳离子或非离子的。实例包括：rn⁺h2ch2coo^-、rn⁺(ch3)2ch2ch2so3^-、磷脂如磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

3)带有正电荷的阳离子表面活性剂，例如rn⁺h3cl^-、rn⁺(ch3)3cl^-、双十八烷基二甲基氯化铵(diotadecyldimethylammoniumchloride)、十六烷基氯化吡啶鎓或苯扎氯铵。

4)不带电荷的非离子表面活性剂。实例包括：多元醇酯(例如乙二醇、甘油酯、脱水山梨糖醇和脱水山梨糖醇衍生物如脱水山梨糖醇的脂肪酸酯(span)及其乙氧基化衍生物(吐温))、聚氧乙烯酯和泊洛沙姆。

申请人发现阴离子、两性离子和非离子表面活性剂在本发明组合物中使用的改性剂系统中特别有用。

如本文所使用的，与本发明组合物中包括的任何成分或赋形剂有关的术语“药学上可接受的”应被解释为意指该成分或赋形剂例如经国家监管机构批准允许，以用于药物和/或营养保健制剂和/或用于人或动物使用和/或消耗的任何其它制剂。

与从表面活性剂和活性阴离子之间已知的相互作用将预期的相反，如上文关于各种现有技术文献所述的，本发明中使用的改性剂系统中的表面活性剂不仅起到一旦被释放就增加活性阴离子的溶解度的作用。实际上，如下面在具体实施例中给出的结果所说明的，尽管表面活性剂的存在和化学性质对释放的活性阴离子的量具有强烈影响，但并非所有的表面活性剂都促进活性阴离子溶解度的增加。

因此，用于本发明的改性剂系统的优选表面活性剂是除了活性阴离子从ldh基质释放后控制其溶解度，还插入ldh活性阴离子材料的ldh部分和/或与之相互作用的那些，或者替代活性阴离子从ldh基质释放后控制其溶解度，而插入ldh活性阴离子材料的ldh部分和/或与之相互作用的那些。阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠的作用非常有效并且被认为与ldh的阳离子层相互作用，然而，申请人意外地发现，作为非离子表面活性剂的泊洛沙姆和作为两性离子表面活性剂的卵磷脂也以某种方式与ldh相互作用，导致活性阴离子从ldh基质释放出来，因而使这些表面活性剂在用于本发明组合物的改性剂系统中出乎意料地高效。

申请人还意外地发现，取决于所释放的特定活性阴离子，表面活性剂的选择将增加或减少从ldh基质释放的活性阴离子的量。例如，如下面具体实施例中所述，申请人已经进行测试以确定15分钟后从ldh基质释放的活性阴离子的量(以复制正常的体内活性，其中材料在胃中保留约15分钟)。在一些ldh活性阴离子材料(例如ldh-布洛芬、ldh-萘普生、ldh-双氯芬酸和ldh-酮咯酸)的情况下，发现包含至少一种选自两性离子、阴离子和非离子表面活性剂的表面活性剂的改性剂系统导致释放的活性阴离子的量增加，而发现使用阳离子表面活性剂减少释放的活性阴离子的量；在两种情况下与不存在改性剂系统时释放的活性阴离子的量比较。相反，在其它ldh活性阴离子材料(例如ldh阿托伐他汀)的情况下，观察到两性离子表面活性剂(例如卵磷脂)减少释放的活性阴离子的量。

在药物应用中，就某些表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠而言，引起刺激性和癌症问题，因此泊洛沙姆和卵磷脂在将用于药物和/或营养保健制剂的组合物中是特别优选的。此外，对于掩味制剂，泊洛沙姆是优选的，因为高水平的卵磷脂具有令人不愉快的气味。泊洛沙姆407被发现特别有用。

通式ma的化合物优选为药学上可接受的盐，其在模拟的胃酸介质(0.2％氯化钠在50ml0.05m盐酸中)中进一步优选具有至少0.002g/ml的溶解度，并且特别优选至少0.006g/ml的溶解度。理想地，化合物ma包含一种或多种阳离子m，其优选为一种或多种金属阳离子。这些可以选自单价、二价或三价金属，并且优选地选自碱金属、碱土金属和过渡金属。非常优选的一种或多种阳离子金属m选自铁、镁、铝、钙、钠、锂、钾、铷、铯、钡、锶、铍、锰、钴、镍、铜、银、锌、镉、钛、铅、镧和铈；并且一种或多种选自钙、镁、铝、锂、钠、钾、铁和锌的金属是特别优选的，并且钠、锂、镁、钙、铝是最优选的。在另一个实施方案中，一种或多种阳离子m可以包括非金属阳离子，例如铵、二乙胺或类似的阳离子。

通式ma的化合物还包含一种或多种阴离子抗衡离子a。可以使用任何合适的阴离子抗衡离子，优选这是药学上可接受的阴离子抗衡离子。合适的一种或多种阴离子抗衡离子选自碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、氢氧根、氧离子、氯离子、溴离子、氟离子、硝酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、醋酸根、马来酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根、甲酸根、苹果酸根、草酸根、琥珀酸根、甲苯磺酸根、富马酸根、双羟萘酸根、糠酸根、丙酸根、糖酸根和硫氰酸根。特别有用的通式ma化合物含有至少一个碳酸根和/或碳酸氢根，并且优选地选自碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂和碳酸氢锂。碳酸钠和碳酸氢钠是特别优选的。

在一种或多种ldh活性阴离子材料中，ldh的量以大于ldh活性阴离子材料40重量％的量存在。在例如ldh-布洛芬的情况下，ldh的量为50重量％的ldh活性阴离子材料是理想的，但例如当活性阴离子材料是阿托伐他汀时，也可以使用大于60重量％的ldh-活性阴离子材料的ldh的量，如可以是70重量％的ldh活性阴离子材料的ldh的量。

如本文所用的，术语“活性阴离子”包括作为阴离子的(即带负电荷的分子)或由其产生阴离子的任何化合物或分子，例如通过在水溶液中溶解化合物/分子的游离酸或盐形式。阴离子化合物/分子在其产生化学、物理、生理、营养保健或药物作用的意义上被解释为“活性的”，其优选在动物或人体中被识别。合适的活性阴离子可以是简单的阴离子，或者它们可以是更大的和/或具有更复杂的结构。含有活性阴离子的化合物的实例可包括用于药物、食品补充剂和维生素补充剂营养保健品和药品的添加剂。

优选的含有活性阴离子的化合物是产生药物作用的化合物，这些药物化合物可包括如下类别：nsaids、γ-氨基丁酸类似物(gaba-analogue)、抗生素、它汀类、血管紧张素转换酶(ace)抑制剂、抗组胺药、多巴胺前体、抗微生物剂、精神兴奋剂、前列腺素、抗抑郁药、抗惊厥药、凝血剂、抗癌药、免疫抑制剂和轻泻药。优选的药物化合物包括：布洛芬、萘普生、酮咯酸、双氯芬酸、吲哚美辛和阿托伐他汀，均为盐(例如钠和钙)和/或游离酸形式。

据信，本发明的组合物对于酸性药物化合物和/或那些在酸性介质中基本不溶的化合物，例如布洛芬，将是特别有利的。

用于本发明组合物的改性剂系统能够将释放的活性阴离子的量控制在ldh活性阴离子材料中存在的活性阴离子总量的20％至90％的范围内。如下面的具体实施例所示，在酸性介质中，从ldh-布洛芬材料释放的布洛芬的量是不存在改性剂系统时可获得的总量的65％，并且在没有表面活性剂存在300mg碳酸钠的情况下释放41％(400mgldh-布洛芬相当于200mg剂量的布洛芬)。同样如下所示，可以增加释放的活性阴离子(布洛芬)的溶解度，使得57％溶解于酸性介质中(相比之下，在没有改性剂系统的情况下0.9％的布洛芬溶解，在没有表面活性剂存在300mg碳酸钠的情况下25％的布洛芬溶解(400mgldh-布洛芬相当于200mg剂量的布洛芬)。

令人惊讶的是，发现如果还存在一定量的表面活性剂，相对于包含如上定义的通式ma的一种或多种化合物的量，ldh基质的量在赋予活性阴离子从ldh层的受控释放的灵活性，还有在增加在酸性介质中释放的活性阴离子的溶解度方面有很大影响。优选地，ldh基质：一种或多种包含如上定义的通式ma的化合物：一种或多种表面活性剂的重量比为2∶0.1至4∶0.1至4。

具体地，当改性剂系统包含低于一定范围的一定量通式ma化合物时，与不存在通式ma化合物时释放的量相比，从ldh活性阴离子材料释放的活性阴离子的量减少。因此，在设计用于减少从ldh基质释放的活性阴离子的量的改性剂系统中(与不存在一种或多种通式ma的化合物时释放的量相比，即将活性阴离子的释放减少到小于40％)，ldh基质：一种或多种通式ma的化合物：表面活性剂的优选重量比为2∶0.1至1∶0.1至4。

另一方面，当改性剂系统被设计成增加从ldh基质释放的活性阴离子的量时(与存在一种或多种表面活性剂化合物不存在一种或多种通式ma的化合物时释放的量相比)，ldh基质：一种或多种包含通式ma的化合物：表面活性剂的优选重量比为2：>1至4：0.1至4，进一步优选为1：1：0.25至1。

本发明特别优选的组合物包含改性剂系统，所述改性剂系统包含1重量份的ldh基质、至少0.5重量份的一种或多种通式ma的化合物和1重量份的表面活性剂。这样的组合物的实例是：400mgldh-布洛芬(含有200mgldh)、至少100mg碳酸钠和200mg一种或多种选自十二烷基硫酸钠、卵磷脂和泊洛沙姆的表面活性剂，即成分(ldh：ma：表面活性剂)比例为1：≥0.5：1。非常优选的组合物包含400mgldh-布洛芬(含200mgldh)、200mg碳酸钠和200mg卵磷脂，即成分(ldh：碳酸钠：卵磷脂)比例为1：1：1。

有利地，还已经发现可以降低一种或多种表面活性剂的量而不损害释放的活性阴离子的量增加或影响溶解于酸性介质中的释放的活性阴离子的量。这可以通过添加更多的一种或多种通式ma的化合物来实现；例如，对于这种情况，ldh活性阴离子基质：一种或多种通式ma的化合物：一种或多种表面活性剂的重量比可以是2：>1：0.5至≤2。

在又一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含改性剂系统，所述改性剂系统包含a)如上定义的两种或更多种表面活性剂的混合物和b)如上定义的一种或多种通式ma的化合物的混合物。

在供选择的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含改性剂系统，所述改性剂系统包括a)如上定义的一种或多种表面活性剂的混合物和b)如上定义的两种或多种通式ma的化合物的混合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于1)控制在酸性条件下从ldh基质释放的活性阴离子的总量，和2)控制溶解于酸性介质中的释放的活性阴离子的量的方法，所述酸性条件被设计为代表在禁食的人胃中存在的条件，所述方法包括形成组合物的步骤，所述组合物包含：i)一种或多种ldh活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的ldh基质，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式ma的化合物，优选药学上可接受的盐的组合，其中m是阳离子，优选金属阳离子，并且a是阴离子抗衡离子，其中溶解于酸性介质中的释放的一种或多种活性阴离子的量相对于在不存在一种或多种具有通式ma的化合物的情况下使用一种或多种表面活性剂时溶解的量和在不存在一种或多种表面活性剂的情况下使用一种或多种具有通式ma的化合物时溶解的量两者是受控的(优选是增加的)。

可以使用任何合适的方法来确定活性阴离子的释放％以及释放的活性阴离子在酸性介质中的溶解度％。在下面描述的一种方便的方法中，15分钟后确定释放％和溶解度％两者，尽管如果需要可以使用更长或更短的时间，但是选择15分钟，因为这是在禁食的胃中胃排空的大致时间。选择0.05m盐酸作为酸性介质，因为这是在人胃中存在的酸度的合理近似值，然而，可以使用任何其它合适的介质代替。

本发明的组合物在用于药物和营养保健应用的很多种储存、载体和递送系统应用中是有用的，特别是在需要控制活性阴离子释放的情况下。本发明的组合物有利地实现在禁食的人胃的酸性条件下控制活性阴离子从ldh-活性阴离子材料的释放，所述ldh-活性阴离子材料对浸出具有高抗性，例如当基本上所有活性阴离子都保留在ldh基质中，同时不存在离子交换条件和/或在ph4以上的条件下。

因此，本发明提供组合物作为载体、储存系统和/或在递送系统中的用途，所述组合物包含i)一种或多种ldh-活性阴离子材料，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂，和b)一种或多种通式ma的化合物，其中一种或多种表面活性剂和一种或多种通式ma的化合物如上所定义。

本发明还提供了本发明组合物在口服药物和/或营养保健品应用中的用途，并且在又一方面，本发明的组合物用于制备药物和/或营养保健制剂。

因此，本发明提供了包含组合物的制剂，所述组合物包含i)一种或多种ldh活性阴离子材料，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种如上定义的通式ma的化合物的组合，所述组合物的制剂选自干颗粒、片剂、囊片、口腔崩解片、口腔崩解颗粒、锭剂、薄膜、胶囊、粉末、泡腾制剂以及口腔和舌下剂型。

有利地，根据本发明的制剂包含组合物，所述组合物实现对活性阴离子从包含其的ldh活性阴离子材料释放的控制。

附图的简要说明

现在将参考以下附图描述本发明，其中：

图1是几何平均浓度相对于时间的图，用于比较单剂量pk和由ldh-布洛芬获得的pk。

图2是对于十二烷基硫酸钠(sls)表面活性剂，溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图3是对于卵磷脂表面活性剂，溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图4是对于泊洛沙姆407表面活性剂，溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图5是对于十二烷基硫酸钠(sls)表面活性剂，释放的活性阴离子％相对于碳酸钠的量的图；

图6是对于卵磷脂表面活性剂，释放的活性阴离子％相对于碳酸钠的量的图；

图7是对于泊洛沙姆407，释放的活性阴离子％相对于碳酸钠的量的图；

图8是显示溶解度％相对于十二烷基硫酸钠(sls)表面活性剂的量的柱状图；

图9是显示溶解度％相对于卵磷脂表面活性剂的量的柱状图；

图10是显示溶解度％相对于泊洛沙姆407表面活性剂的量的柱状图；

图11是显示释放的％相对于十二烷基硫酸钠(sls)表面活性剂的量的柱状图；

图12是显示释放的％相对于卵磷脂表面活性剂的量的柱状图；

图13是显示释放的％相对于泊洛沙姆407表面活性剂的量的柱状图；

图14是显示0mg表面活性剂的溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图15是显示0mg表面活性剂的释放％相对于碳酸钠的量的图；

图16是显示50mg表面活性剂的溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图17是显示50mg表面活性剂的释放％相对于碳酸钠的量的图；

图18是显示100mg表面活性剂的溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图19是显示100mg表面活性剂的释放％相对于碳酸钠的量的图；

图20是显示200mg表面活性剂的溶解度％相对于碳酸钠的量的图；

图21是显示200mg表面活性剂的释放％相对于碳酸钠的量的图；

图22是显示在含有碳酸钠的十二烷基硫酸钠(sls)中ph相对于溶解度％的图；

图23是显示在含有碳酸钠的十二烷基硫酸钠(sls)中ph释放％的图；

图24是显示在含有碳酸钠的卵磷脂中ph相对于溶解度％的图；

图25是显示在含有碳酸钠的卵磷脂中ph释放％的图；

图26是显示在含有碳酸钠的泊洛沙姆407中ph相对于溶解度％的图；

图27是显示在含有碳酸钠的泊洛沙姆407中ph释放％的图；

图28是实验4中获得的溶解度％和释放％结果的表；和

图29是实验5中获得的溶解度％和释放％结果的表。

详细说明

实验1-比较400mg布洛芬从ldh-布洛芬片剂的体外和体内释放速率与布洛芬从的释放速率。

与布洛芬从(含有400mg布洛芬的市售片剂)的释放速率相比，布洛芬从ldh-布洛芬片剂(400mg布洛芬)的释放速率的体外溶出测试显示5分钟后相当的释放＞95％。

然而，在比较ldh-布洛芬片剂(400mg布洛芬)的药代动力学(pk)性能与(含有400mg布洛芬的市售片剂)的性能的临床研究中，ldh-布洛芬片剂未显示与产品的生物等效性。如图1中所示，pk结果显示了与最大血浆浓度(tmax)相当的auc和时间。ldh-布洛芬片剂在胃中第一小时的快速布洛芬吸收与的吸收速率相当。然而，随后观察到布洛芬从ldh-布洛芬片释放更慢、时间更长，因为剩余的布洛芬离子在ldh基质沿胃肠道向下行进时从ldh基质交换出来。这导致ldh-布洛芬片剂的cmax降低至使用观察到的65％。

体外和体内结果之间的差异可能是由于在体外溶出测试中使用磷酸盐缓冲液，其可能促进离子交换。该理论经过测试并且显然得到证实，因为根据所使用的何种缓冲液和什么浓度获得不同的释放速率。此外，使用fassif和fessif缓冲液(更能反映胃和肠的马来酸盐缓冲液)的溶出测试表明，这些缓冲液的缓冲能力不足以促进离子交换，并由此减缓药物从ldh基质的释放。

实验2：针对ldh-布洛芬测试不同的试剂，以确定它们对布洛芬溶解量的影响

实验条件

将400mgldh-布洛芬(相当于200mg布洛芬)添加到含有各种试剂的0.05m盐酸(50ml)，以测试它们对布洛芬释放速率的任何影响。将混合物搅拌15分钟，然后取样进行hplc分析。

表1

观察上述结果，ph和溶解度之间看来没有任何线性关系，例如，100mg碳酸钠和300mg碳酸镁各自产生约6的ph，但碳酸钠溶解约8％的布洛芬，而碳酸镁仅溶解约3.5％的布洛芬。因此，与ep1341556b中的教导相反，布洛芬从ldh层释放的速率不仅仅是确保ph处于特定水平的问题。而且，如上述结果所说明的，与从ep1341556b中公开的碳酸盐所获得的结果将预期的相比，碳酸钠的加入令人惊讶地以更大的程度改善了布洛芬的释放速率。两种磷酸钙材料虽然与磷酸盐缓冲液中使用的化学品相似，但得到的溶出差，而添加表面活性剂十二烷基硫酸钠溶解的最高量的布洛芬为47.6％。

已经开发了以下两种测试方法来测试根据本发明所建议的改性剂系统的功效。当改性剂系统含有改变布洛芬溶解度和释放的成分的组合时，并行使用这两种方法特别有益：

1)用于确定从ldh释放的布洛芬的总量的溶剂系统方法

该方法确定从ldh基质释放的布洛芬的总量。

方法：

将ldh-布洛芬(200mg剂量的布洛芬)和改性剂(使用时，以表2中所示的量)加至0.05mhcl(50ml)，并将所得溶液搅拌15分钟。15分钟后，向搅拌的ldh-布洛芬/hcl溶液加入甲醇(50ml)，然后加入甲醇和水的1：1混合物(150ml)。然后取出样品进行分析，以确定释放到hcl溶液中的布洛芬(溶解和未溶解)的总量。根据需要进一步稀释。

2)用于确定布洛芬溶解量的溶解度方法

溶解度方法确定溶解于酸性介质中的游离布洛芬有多少。该介质被设计为反映在禁食的人胃中存在的条件。方法1确定的量与方法2确定的量之间的差异是形成沉淀物的布洛芬的量。

将ldh-布洛芬(200mg剂量的布洛芬)和根据本发明的改性剂(使用时，以以下表2中所示的量)加至0.05mhcl(50ml)，并将所得溶液搅拌15分钟。15分钟后，取样进行分析，以确定溶解于hcl溶液中的布洛芬的量。如果需要，用标准稀释剂(乙腈：水)进行进一步稀释。

表2

实验3：测试根据本发明的改性剂系统，其包含一系列具有通式ma的化合物以及一系列表面活性剂

将含有400mgldh-布洛芬(200mg剂量的布洛芬)和含有200mg具有通式ma的化合物和200mg表面活性剂的改性剂系统的组合物混合在一起并加至0.05mhcl(50ml)，并且将得到的溶液搅拌15分钟。移出反应溶液的样品并用于使用上述溶剂系统方法和溶解度方法确定每种改性剂系统释放的布洛芬的量。获得的结果详述于以下表3a和表3b中。

表3a

表3b

如表3a中的结果所示，所测试的所有改性剂系统影响(增加或减少)释放的布洛芬的总量和/或溶解的布洛芬的量，利用该事实，可以设计改性剂系统，该改性剂系统将控制释放的活性阴离子的量并控制溶解于胃的酸性介质中的活性阴离子的量。相对于不存在改性剂系统的情况下从ldh-布洛芬释放的布洛芬的总量，改性剂系统显著增加了从ldh-布洛芬释放的布洛芬总量，该改性剂系统包含200mg卵磷脂和200mg碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、碳酸锂和柠檬酸铝中的一种。包含200mg十二烷基硫酸钠和200mg碳酸钠的改性剂系统也显著增加释放的布洛芬的总量和溶解的布洛芬的量。相对于在不存在改性剂系统的情况下从ldh-布洛芬释放的布洛芬的总量，改性剂系统显著降低了从ldh-布洛芬释放的布洛芬总量，该改性剂系统包含200mg卵磷脂和200mg磷酸二氢钠、碳酸铝和碳酸钙中的一种。

实验4：通过向ldh-布洛芬材料添加根据本发明的测试改性剂系统(碳酸钠和表面活性剂)，确定从ldh-布洛芬组合物释放的布洛芬的量。

将含有不同比例的400mgldh-布洛芬(200mg剂量的布洛芬)、碳酸钠和表面活性剂的组合物混合在一起并加至0.05mhcl(50ml)，并将所得溶液搅拌15分钟。移出反应溶液的样品并用于使用上述溶剂系统方法和溶解度方法确定每种碳酸钠/表面活性剂组合释放的布洛芬的量。获得的结果详见图28。

结论

图28中呈现的结果突出了碳酸钠和表面活性剂之间关系的许多有趣特征，以及该组合对布洛芬从ldh基质释放％和释放的布洛芬在酸性介质中的溶解度％的影响。一些这些特征包括：

碳酸钠的存在看来使布洛芬的释放％降低(采用碳酸钠时41％，无碳酸钠时65％)，但释放的布洛芬然后溶解于酸性介质中的量从1％增加(当不存在碳酸钠时)至25％(当存在300mg碳酸钠时)。

对于特定量的碳酸钠，释放的布洛芬的总量看来不受表面活性剂的选择或表面活性剂的量(50mg至300mg)的影响。然而，表面活性剂的选择确实看起来影响释放的活性阴离子的溶解度，并且在所测试的表面活性剂范围内溶解度％存在很大变化。这表明并非所有表面活性剂的作用是溶解释放的布洛芬。此外，碳酸钠的存在看来以与所有表面活性剂类似的方式起作用，因为(除了一对例外，200mg十二烷基硫酸钠(sls)和200mg卵磷脂)对于给定水平的碳酸钠，释放％具有类似的数量级。

相对于0mg碳酸钠观察到的释放％，添加<100mg碳酸钠看起来导致释放％减少，而添加>100mg碳酸钠看起来增加释放％并且使用200mg碳酸钠观察到释放％为77-88％。这提供了以下益处：通过使用本发明的改性剂系统，可以控制布洛芬的释放量，而不仅仅是增加布洛芬的释放量。

实验5：通过将根据本发明的测试改性剂系统(碳酸钠和表面活性剂)加至ldh-活性阴离子材料，确定从ldh-活性阴离子组合物释放的活性阴离子的量。

该实验类似于上述实验4，不同之处在于它测试根据本发明的改性剂系统(其包含卵磷脂或泊洛沙姆与碳酸钠的组合)对ldh活性阴离子材料的影响，其中活性阴离子是萘普生、酮咯酸、双氯芬酸或阿托伐他汀。

将含有不同比例的ldh活性阴离子(含有200mg剂量的活性阴离子)、碳酸钠和表面活性剂的组合物混合在一起并加至0.05mhcl(50ml)，并将所得溶液搅拌15分钟。移出反应溶液的样品并用于使用上述溶剂系统方法和溶解度方法确定每种碳酸钠/表面活性剂组合释放的活性阴离子的量。获得的结果详见图29。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种组合物，其包含：i)一种或多种ldh活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的ldh基质，其中所述一种或多种活性阴离子产生药物作用；和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式ma的化合物的组合，其中m包括一种或多种带正电荷的离子，并且a包括一种或多种带负电荷的抗衡离子；其中所述组合物的ldh基质∶一种或多种具有通式ma的化合物∶一种或多种表面活性剂的重量比为2∶0.1至4∶0.1至4。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自阴离子表面活性剂、两性离子(两性)表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卵磷脂和泊洛沙姆。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中m包括一种或多种选自一种或多种单价、二价或三价金属的带正电荷的离子。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中m包括一种或多种选自碱金属、碱土金属和过渡金属的金属。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种带负电荷的抗衡离子a选自碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、氢氧根、氧离子、氯离子、溴离子、氟离子、硝酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、醋酸根、马来酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根、甲酸根、苹果酸根、草酸根、琥珀酸根、甲苯磺酸根、富马酸根、双羟萘酸根、糠酸根、丙酸根、糖酸根和硫氰酸根。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种活性阴离子源自盐和/或游离酸形式的布洛芬、萘普生、酮咯酸、双氯芬酸、吲哚美辛和阿托伐他汀。

8.根据权利要求1所述的组合物，其包含其中ldh的量为200mg的400mgldh-布洛芬、至少100mg碳酸钠和200mg一种或多种选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和卵磷脂的表面活性剂。

9.一种用于1)控制在酸性条件下从ldh基质释放的活性阴离子的总量和2)控制溶解于酸性介质中的释放的活性阴离子的量的方法，所述酸性条件被设计为代表在禁食的人胃中存在的条件，所述方法包括形成组合物的步骤，所述组合物包含：i)一种或多种ldh活性阴离子材料，其包含插入一种或多种活性阴离子的ldh基质，和ii)改性剂系统，其包含a)一种或多种表面活性剂与b)一种或多种具有通式ma的化合物的组合，其中m包括一种或多种带正电荷的离子，并且a包括一种或多种带负电荷的抗衡离子，其中溶解于酸性介质中的释放的活性阴离子的量相对于在不存在金属盐的情况下使用一种或多种表面活性剂时溶解的量和在不存在一种或多种表面活性剂的情况下使用一种或多种金属盐时溶解的量两者是受控的。

10.一种选自干颗粒、片剂、囊片、口腔崩解片、口腔崩解颗粒、锭剂、薄膜、胶囊、粉末、泡腾制剂以及口腔和舌下剂型的制剂，其包含根据权利要求1所述的组合物。