本发明涉及兽药制剂领域，具体涉及一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
磺胺氯达嗪钠原料性状为无味的淡黄色结晶粉末，易溶于水，其化学名称是n-(6-氯-哒嗪基)-4-氨基苯磺酰胺钠盐，是最重要的磺胺类药物之一。对畜禽大肠杆菌、沙门氏菌和巴氏杆菌感染以及原生动物的弓形体等球虫有很好疗效。研究表明，甲氧苄啶对磺胺氯达嗪钠具有显著的增效作用，是在磺胺类药物上应用最普遍的增效剂，具有广谱、高效、低毒的特点。所以磺胺氯达嗪钠与甲氧苄啶按一定比例复配制剂，是非常理想的畜禽抗感染药物。但是甲氧苄啶在水中几乎不溶，严重影响其增效作用。制剂生产中通常使用冰醋酸溶解甲氧苄啶制备复方磺胺氯达嗪钠，一定程度上解决了甲氧苄啶的水溶问题，然而醋酸残留很难消除，又造成磺胺氯达嗪钠在水中溶解度降低，而且产品醋酸气味较重，影响动物饮水和采食。另外运用倍他环糊精包合技术处理甲氧苄啶，对其水溶性有略微改善，但很难称得上是理想的，难以满足实际应用需求。
目前难溶性药物解决应用受限采取的最普遍的措施是制备干混悬剂，系指将难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。干混悬剂药物微粒的沉降速度和体系的稳定性是干混悬剂混悬效果的最重要体现。依据斯托克斯定律，药物微粒沉降速度取决于溶媒的密度、粘度和微粒大小，微粒沉降速度与溶媒的密度、粘度成正比，与混悬微粒粒径成反比。增加溶媒密度及粘度的方法对减缓微粒沉降速度的作用有限，多数情况下，调整分散相粒径以保持混悬剂的物理稳定性。粒径减小一倍，沉降速度降低4倍。当粒径减小到布朗运动逐渐明显直至抵消微粒下降而保持稳定状态，当然普通干混悬剂产品无法达到这种效果。
本发明着重解决干混悬剂药物粒度问题，同时配合助悬剂和表面活性剂使用，使得该干混悬剂在沉降体积比、再分散性及其他流变学特征方面均达到最佳，在临床应用上更加方便高效，前景广阔。
技术实现要素：
针对临床使用中存在的问题，本发明旨在提供一种方便于临床应用的复方磺胺氯达嗪钠干混悬剂及其制备方法的技术方案。
所述一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，其特征在于100kg干混悬剂包括如下重量的组分：
所述一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，其特征在于助悬剂为黄原胶、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种组合。
所述一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，其特征在于表面活性剂为月桂基硫酸钠、n-十六烷基-n-乙基吗啉基乙基硫酸钠中的一种或两种组合。
所述一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，其特征在于填充性辅料为麦芽糊精、无水葡萄糖和水溶性淀粉中的一种或两种组合。
所述一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，其特征在于包括以下工艺步骤：
(1)按所需重量份称取各原料，备用；
(2)甲氧苄啶与表面活性剂混合均匀，加入配方量的水，搅拌均匀，在立式磨砂机内研磨30min，为微粒混悬液，微粒粒径控制在5-10μm；
(3)微粒混悬液中加入助悬剂剪切均匀，再过高压均质机，为微粒乳液；
(4)填充性辅料过120目筛备用；
(5)步骤(4)中填充辅料与磺胺氯哒嗪钠原料混合均匀，投入立式流化床，步骤(2)中微粒乳液为润湿剂，进行顶喷造粒，即得复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂。
具体的，步骤(2)中配方量的水为15-20kg；
具体的，步骤(5)中流化床进风温度为90-95℃，出风温度为50±2℃，蠕动泵速为120-150ml/min。
本发明所制备的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂将甲氧苄啶原料经过严格处理，使其粒径控制在5-10μm，在助悬剂黄原胶、羟丙基甲基纤维素和表面活性剂月桂基硫酸钠等的配合下，混悬效果优良。而且采用能够增大溶媒密度和粘度且完全水溶的填充性辅料，干混悬剂整体稳定性佳，便于临床使用。与现有技术比较，本发明制备的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂具有的优势如下：
(1)本发明涉及的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，采用普通流化床一步造粒技术生产，操作简单，安全性高，成本低，适于规模化生产。
(2)本发明涉及的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，混悬效果佳，长时间静置沉降体积比大，再分散性好，尤其在家禽饮水使用过程中不堵水线，适合规模养殖场使用。
(3)本发明涉及的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，溶媒中分散迅速，体内同步吸收，起效快。
附图说明
图1为实验组与对照组沉降体积比变化趋势图；
图2为实验组与对照组血药浓度比较结果。
具体实施方式
为使本发明在广大读者面前更易理解并运用，下面采用举例的方式加以具体说明。须知，以下所举实例只是本发明在应用过程中的典型代表，而本发明的应用范围并不仅限于此。
实施例1
一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，每100kg中含有：磺胺氯达氢钠62.5kg、甲氧苄啶12.5kg、黄原胶0.03kg、月桂基硫酸钠0.6kg、无水葡萄糖24.37kg。
一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂的制备方法为：
(1)按所需重量份称取各原料，备用；
(2)甲氧苄啶与月桂基硫酸钠混合均匀，加入16kg水，搅拌均匀，在立式磨砂机内研磨30min，为微粒混悬液，微粒粒径控制在5-10μm；
(3)微粒混悬液中加入黄原胶剪切均匀，再过高压均质机，为微粒乳液；
(4)填充性辅料无水葡萄糖过120目筛备用；
(5)步骤(4)中无水葡萄糖与磺胺氯哒嗪钠原料混合均匀，投入立式流化床，步骤(2)中微粒乳液为润湿剂，进行顶喷造粒，即得复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂。流化床进风温度为90-95℃，出风温度为50±2℃，蠕动泵速为120-150ml/min。
实施例2
一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，每100kg中含有：磺胺氯达氢钠62.5kg、甲氧苄啶12.5kg、羟丙基甲基纤维素0.04kg、n-十六烷基-n-乙基吗啉基乙基硫酸钠0.8kg、麦芽糊精24.16kg。
一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂的制备方法为：
(1)按所需重量份称取各原料，备用；
(2)甲氧苄啶与油酸甲混合均匀，加入16kg水，搅拌均匀，在立式磨砂机内研磨30min，为微粒混悬液，微粒粒径控制在5-10μm；
(3)微粒混悬液中加入羟丙基甲基纤维素剪切均匀，再过高压均质机，为微粒乳液；
(4)填充性辅料麦芽糊精过120目筛备用；
(5)步骤(4)中麦芽糊精与磺胺氯哒嗪钠原料混合均匀，投入立式流化床，步骤(2)中微粒乳液为润湿剂，进行顶喷造粒，即得复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂。流化床进风温度为90-95℃，出风温度为50±2℃，蠕动泵速为120-150ml/min。
实施例3
一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂，每100kg中含有：磺胺氯达氢钠65kg、甲氧苄啶13kg、黄原胶和羟丙基甲基纤维素各0.02kg、月桂基硫酸钠和n-十六烷基-n-乙基吗啉基乙基硫酸钠各0.3kg、麦芽糊精21.36kg。
一种复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂的制备方法为：
(1)按所需重量份称取各原料，备用；
(2)甲氧苄啶与月桂基硫酸钠和n-十六烷基-n-乙基吗啉基乙基硫酸钠混合均匀，加入16kg水，搅拌均匀，在立式磨砂机内研磨30min，为微粒混悬液，微粒粒径控制在5-10μm；
(3)微粒混悬液中加入黄原胶和羟丙基甲基纤维素剪切均匀，再过高压均质机，为微粒乳液；
(4)填充性辅料麦芽糊精过120目筛备用；
(5)步骤(4)中麦芽糊精与磺胺氯哒嗪钠原料混合均匀，投入立式流化床，步骤(2)中微粒乳液为润湿剂，进行顶喷造粒，即得复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂。流化床进风温度为90-95℃，出风温度为50±2℃，蠕动泵速为120-150ml/min。
对照实验1
本发明制备的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂与某市销产品在水中分散速度、沉降体积比及再分散性几个方面进行比较。
实验组：本发明实施例1制备的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂。
对照组：某市销复方磺胺氯哒嗪钠产品。
试验方法：
(1)实验组和对照组药物均按临床鸡内服每kg体重32mg(产品计)用量的10倍制备混悬液；
(2)准备两个250ml烧杯，分别标为实验组和对照组，准备两个100ml试管，分别标为实验组和对照组。
(3)分别称取320mg实验组和对照组药物产品，投入对应烧杯内，加入100ml自来水(25±2℃)，充分搅拌，记录药物完全分散为混悬状态所需时间；
(4)混悬状态药物分别倒入对应试管内，每4h观察并记录沉降体积比p＝h/h0(h:沉降后体积，h0沉降前体积)；
(5)24h后倒转试管，记录实验组和对照组药物再次混悬所需倒转次数。
实验结果：
表1实验组与对照组混悬效果比较结果
实验结论：
(1)相同药物量在水中搅拌分散，实验组仅20s即可完全分散，而对照组需2min。说明本发明复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂分散性能明显占优，更符合干混悬剂的特点，临床使用更方便。
(2)混悬液静置从4h到24h的时间里实验组沉降体积比降低缓慢，更稳定，24h后沉降体积比仍然达0.902，而对照组沉降迅速，24h后沉降体积比为0.412，不稳定。
(3)混悬液静置24h后，实验组和对照组再分散需要导致振摇次数分别为8次和23次，说明本发明复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂再分散性良好，更有利于临床使用。
对照实验2
为更好说明本发明生产的复方磺胺氯哒嗪钠干混悬剂与某市销产品的吸收利用度和药效，专门在浙江某猪场进行临床试验。
试验方法：
(1)挑选30头15日龄已经出现猪白痢症状的仔猪，平均分成a、b两组，每组15头；
(2)a组用本发明实施例1药物饮水给药，为试验组，b组用某市销药物饮水给药，为对照组，添加量均为200g/t水(产品计)。给药后每组任意选3头仔猪，在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h采血并测血药浓度，每组3头仔猪求平均值。
(3)a、b两组仔猪连续饮水给药5天，给药结束后3天和6天统计治愈率。
试验结果：
表2猪白痢治愈率比较结果
试验结论：
根据图2实验组与对照组血药浓度比较结果可以看出，本发明实施例1药物峰面积明显大于市销产品，且磺胺氯哒嗪钠与甲氧苄啶同时达到血药峰值，药物起效同步性好。同时可看出实施例1药物达峰时间短，起效迅速。
表2说明施例1药物对猪白痢治愈周期短，治愈率高，明显优于市销产品。