本发明属于药物制剂领域，具体设计一种烯丙雌醇片剂及其制备方法。
背景技术：
：烯丙雌醇(Allylestrenol)化学名：(17β)-17-(2-丙烯基)雌甾-4-烯-17-醇(17)-17-(2-Propenyl)estr-4-en-17-olCAS:432-60-0结构式：烯丙雌醇是一种人工合成的孕激素，是合成的口服有效的孕酮类药物。烯丙雌醇的孕激素活性显著强于孕酮，并无雄激素活性，又可增加滋养叶细胞的活性刺激胎盘功能，故可以用于先兆流产，尤其是因为激素缺乏性流产。烯丙雌醇接近自然的化学结构使其口服吸收有效、代谢稳定、对孕酮受体选择性高、无雌激素和雄激素效应，能增强催产素酶的浓度及活性，降低催产素水平，减轻催产素对子宫的刺激，可以拮抗前列腺素对子宫产生的刺激作用。孕酮诱导的封闭因子(PIBF)是胚胎存活的关键。孕早期孕酮受体被激活至形成PIBF，触发胚胎保护性免疫调节机制：诱导保护性不对称抗体的产生，形成Th2为主的保护性细胞免疫反应，抑制自然杀伤细胞的活性。而烯丙雌醇可以触发形成PIBF及胚胎保护性免疫调节，使母体与胚胎间的免疫反应由排斥转为保护。烯丙雌醇作为合成孕激素早在1973年开始运用于自然流产和早产的治疗，已在数十个国家上市。烯丙雌醇片的原研片由匈牙利瑞吉大药厂(GedeonRichterLtd.)生产，于2000年在我国注册并进口上市，其商品名为：多力玛(Turinal)。每片含烯丙雌醇5mg。本品在我国上市以来临床使用良好，受到欢迎，并已收入我国基本医疗保险药品目录。CN103550179公开了一种烯丙雌醇片剂及其制备方法，通过控制烯丙雌醇与泊洛沙姆的含量比例在特定范围内，经过湿法制粒过程，制得的烯丙雌醇片具有迅速、完全的溶出特性。但该发明并没有在产品的可压性、含量均匀度和稳定性等方面有所研究。CN1271286A公开了一种组合物的包衣剂量单元包衣化，所述组合物包含一种在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物，其中的甾族化合物包括烯丙雌醇，该包衣工序可以防止甾族化合物从组合物迁移。但并没有真正涉及一种烯丙雌醇制剂的开发。CN107073127A公开了一种亲脂性化合物的固体口服剂型，烯丙雌醇也属于其中的一种亲脂性化合物，该发明通过在处方中添加包含长链脂肪酸的甘油单脂和/或长链脂肪酸的甘油三酯的某些脂肪组分可以实现特定亲脂性化合物的淋巴吸收，进一步提高口服生物利用度。在本发明中使用二氧化硅作为赋形剂以吸附所需的液体量，然而，二氧化硅不能很好的压缩，所制得的片剂可压性可能较差，且辅料种类多，工艺较繁琐。烯丙雌醇片剂在治疗自然流产和早产方面发挥了重要的作用。但在公开的各种现有技术方案中，关于烯丙雌醇片剂的较少，研制烯丙雌醇片剂主要有2个困难：1.水溶性差；2.规格小，仅5mg，含量均匀度容易不合格。而且现有工艺过程主要通过微粉化增加其溶出度，产生的粉尘会影响工作人员的健康。技术实现要素：本发明的目的是提供一种烯丙雌醇片剂，该片剂在生产过程中克服了现有工艺通过微粉化增加溶出度时会产生粉尘影响工作人员健康、规格小导致混匀困难等问题的技术缺陷，而且该片剂质量稳定，溶出速度快，溶出度高，提高了药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应，且生产工艺简单高效，适于工业化应用。本发明的具体技术方案如下：一种烯丙雌醇片剂，由烯丙雌醇和辅料经混匀和压片制得，其特征在于所述的辅料由内加辅料和外加辅料组成，并且先由烯丙雌醇和内加辅料混匀、制成含药颗粒或粉末，再和外加辅料进行混匀和压片制得，其中，所述的内加辅料选自聚乙二醇类载体材料中的一种或两种以上，所述的外加辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或两种以上。上述所述的烯丙雌醇片剂，其中所述的内加辅料选自固态聚乙二醇类载体材料中的一种或两种以上；优选地，所述的内加辅料选自PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000中的一种或两种以上；更优选地，所述的内加辅料选自PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或者两种以上。上述所述的烯丙雌醇片剂，其中烯丙雌醇与内加辅料的重量比为1:2-200；优选地，烯丙雌醇与内加辅料的重量比为1:5-100；更优选地，烯丙雌醇与内加辅料的重量比为1:5-50。上述所述的烯丙雌醇片剂，其中：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种，优选为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉中的一种或多种，更优选为微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素中的一种或多种，优选为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选为交联聚维酮；所述的粘合剂选自聚维酮、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为聚维酮、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，更优选为聚维酮；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种，更优选为硬脂酸镁；所述的助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，更优选为二氧化硅。优选地，上述所述的烯丙雌醇片剂，按重量百分比计，烯丙雌醇0.1％～10％，聚乙二醇类载体材料1％～80％，填充剂15％～98％，崩解剂0.1％～30％，粘合剂0.1％～30％，润滑剂0～5％，和助流剂0～5％。作为一具体实施方式，上述所述的烯丙雌醇片剂，其中，所述的内加辅料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者聚乙二醇8000；所述的外加辅料为微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅。作为优选，上述所述的烯丙雌醇片剂，其中，按重量百分比计，烯丙雌醇0.5％～5％，聚乙二醇类载体材料10～50％，交联聚维酮1％～5％，聚维酮1％～5％，微晶纤维素20％～80％，硬脂酸镁0.1％～2％和二氧化硅0.1％～2％。上述所述的烯丙雌醇片剂，其中，将烯丙雌醇和内加辅料混匀，加热熔融，冷却后粉粹制得含药颗粒或粉末。优选地，其中加热温度控制为90～130℃，更优选为100～120℃。作为优选地，上述的烯丙雌醇与内加辅料的加热熔融，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间为20秒至1分钟，更优选为30秒至50秒，物料既有良好分散效果，也避免了温度导致药物杂质出现的风险。发明人在进行烯丙雌醇片剂研究中，通过大量对比试验，令人意外地发现，采用聚乙二醇载体材料作为内加辅料，通过先将聚乙二醇内加辅料与烯丙雌醇混匀并制成含药颗粒或粉末，再与药学上可接受的辅料作为外加辅料进行混合后压制成片剂，所得片剂极大地提高了药物在水中的溶解度和溶出速度，从而增加烯丙雌醇在人体内的吸收，提高生物利用度，增加疗效。并且还令人意外地获得了意想不到的效果，即熔融后的烯丙雌醇含有羟基，是优质的氢键给体，与聚乙二醇载体能形成氢键，两者能更好的熔融混合，使均匀性得到很大的提高，而且固态聚乙二醇与烯丙雌醇的熔点相近，控制合适的加热温度既可保证了两者能完全熔融，也可避免了温度过高导致药物分解。本发明的片剂，除了极大地提高了药物在水中的溶解度和溶出速度，提高了药物的生物利用度，增加疗效，降低了药物给药剂量，减少药物不良反应外，而且还有效地解决了烯丙雌醇片因剂量小而含量均匀度容易不合格的问题。并且，本发明的生产工艺及生产设备简单，能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产，生产过程无粉尘污染，无须添加任何有机溶剂，非常适合工业化生产。附图说明图1是实施例1与原研片的溶出曲线图。具体实施方式下面的实施例用于说明和理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。实施例1：采用表1中列出的成分制备烯丙雌醇片剂(5mg/片)，1000片。表1：制备工艺：将烯丙雌醇原料与聚乙二醇6000混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在100～120℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间为30～50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素混匀，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合5分钟，压片，即得。实施例2：采用表2中列出的成分制备烯丙雌醇片剂(5mg/片)，1000片。表2：制备工艺：将烯丙雌醇原料与聚乙二醇4000混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在90～130℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间为20～60秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、微晶纤维素混匀，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合5分钟，压片，即得。实施例3：采用表3中列出的成分制备烯丙雌醇片剂(5mg/片)，1000片。表3：制备工艺：将烯丙雌醇原料与聚乙二醇6000混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在90～130℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间为20～60秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖混匀，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合5分钟，压片，即得。实施例4：采用表4中列出的成分制备烯丙雌醇片剂(5mg/片)，1000片。表4：制备工艺：将烯丙雌醇原料与聚乙二醇8000混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在100～130℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间为30～60秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素混匀，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合5分钟，压片，即得。实施例5：采用表5中列出的成分制备烯丙雌醇片剂(5mg/片)，1000片。表5：制备工艺：将烯丙雌醇原料与聚乙二醇6000混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在100～120℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间为30～50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素混匀，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合5分钟，压片，即得。各实施例与原研片加速稳定性考察1.样品加速条件：将样品置于高密度聚乙烯瓶包装后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，于加速试验6个月后取样进行检查性状、溶出度、含量和有关物质。2.测定方法：1)溶出度方法照溶出度测定法(中国药典2010二部附录XC第三法)，以十二烷基硫酸钠溶液(取十二烷基硫酸钠1g，用水溶解至1000ml)1000ml为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，60分钟时抽样，取续滤液作为供试品溶液；用对照品配制成每ml约含烯丙雌醇5μg的溶液作为对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算溶出量。2)含量和有关物质都采用高效液相色谱法(中国药典2010二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，加保护柱，甲醇为流动相，检测波长为215nm。理论塔板数按雷沙吉兰峰计算不低于2000。将样品和对照品分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。3.稳定性数据比较：见表6。表6稳定性数据比较表：各实施例颗粒性状与可压性比较：见表7。表7颗粒性状与可压性比较表：实施例休止角(°)流动性片面光洁度重量差异(％)脆碎度(％)133优异光亮1.730.0523237优异光亮1.970.0826338良好光亮2.210.0741439良好光亮2.360.1037535优异光亮1.880.0614各实施例与原研片溶出特性比较：见表8。表8溶出特性比较表：实施例1与原研片溶出特性比较在图1中示出。以上表6-8与图1的结果表明，本发明的烯丙雌醇片剂，非常稳定，质量好，杂质少，而且溶出特性相比原研片得到很大的提高，溶出度高，溶出速度快，所制得的颗粒拥有良好的流动性和可压性。以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。当前第1页1 2 3