本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil)是日本明治制果株式会社研制的第四代头孢菌素类抗生素，具有广谱、高效的抗菌活性，尤其对细菌耐药性较强的呼吸道感染有极强的抗菌效果。作为前体药物，头孢妥仑匹酯本身并无活性，经口服后被胃肠道内的酯酶代谢成头孢妥仑而发挥抗菌作用。头孢妥仑匹酯于1994年4月1日首次在日本上市，于1996年9月获得我国药品监管部门批准，2001年9月获得美国FDA的批准。该药抗菌谱广，对包括金葡菌、肺炎链球菌在内的革兰氏阳性菌、大肠杆菌、卡他莫拉氏菌、克雷伯氏杆菌属等革兰氏阴性菌及消化链球菌属、疮疱丙酸杆菌等厌氧菌引发的感染都有很好的治疗效果，可以用于成人及儿童敏感菌所致的感染。头孢妥仑匹酯适应症为葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他布兰汉球菌、痤疮丙酸杆菌、大肠埃希菌、柠檬酸菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、摩根菌属、普罗菲登菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属中，对本剂敏感菌引起的下述感染症：毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病；乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等的表浅性继发性感染；咽喉炎(咽喉脓肿)、急性支气管炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、慢性支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症；肾盂肾炎、膀胱炎；胆囊炎、胆管炎；子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；中耳炎、副鼻窦炎；眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、睑板腺炎、泪囊炎；牙周炎、牙冠周炎、颌炎。头孢妥仑匹酯作用机制：抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(PBP)的亲和性高，发挥杀菌作用。头孢妥仑匹酯被吸收时，在肠管壁代谢成头孢妥仑而发挥抗菌力。头孢妥仑匹酯,为浅黄色至淡黄色粉末，无臭或有异味，味苦。微溶于甲醇，难溶于乙腈或乙醇(95)，乙醚，极难溶于醚，难溶于水。化学名称：(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-]甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸脂,结构式如下：头孢妥仑匹酯，难溶于水，并且遇水变粘，将其制成固体制剂后，遇水同样会变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。同时头孢妥仑匹酯分子中还存在伯胺基，会由于美拉德反应被氧化；分子中存在酯键、酰胺键和内酰胺键，对湿热不稳定，易分解形成降解杂质。最后，头孢妥仑匹酯原料药味苦，作为直接口服的制剂，患者顺应性较差。目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。因此头孢妥仑匹酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种同时兼顾伯胺基，酯键，酰胺键和内酰胺键稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化的头孢妥仑匹酯药物组合物。技术实现要素：如上所述，头孢妥仑匹酯遇水变粘，从而导致头孢妥仑匹酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢妥仑匹酯具有苦味，该味道持久且不能通过简单加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在湿、热环境中不稳定，酯键，酰胺键容易断开，内酰胺环容易开环。发明人经过深入研究设计得到了一种含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成口服固体制剂。所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，由主药头孢妥仑匹酯，凝胶抑制剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成口服固体制剂：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂，部分崩解剂，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，助流剂，润滑剂，混合均匀得制剂中间体；所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为枸橼酸钾，用量为1％-5％。所述填充剂为甘露醇。所述润滑剂为硬脂酸镁。所述助流剂为胶态二氧化硅。所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物。前述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，可以通过薄膜包衣，进一步制备成普通胃溶型薄膜包衣片剂。可以装入适当型号的胶囊壳中，制备成硬胶囊剂；或加入矫味剂三氯蔗糖作为矫味剂，混合均匀，装入适当铝箔袋，制备成颗粒剂。通过如下实验进一步说明本发明专利申请：发明人在对头孢妥仑匹酯原料药的研究过程中，偶然发现枸橼酸钾的水溶液，对于头孢妥仑匹酯凝胶生成存在抑制作用，进而发现，固体枸橼酸钾和头孢妥仑匹酯混合后，其胶凝过程同样被抑制。最后通过一系列实验，证实一定用量的枸橼酸钾具有抑制头孢妥仑匹酯遇水形成凝胶的作用。又由于头孢妥仑匹酯结构中含有酯键，酰胺键和内酰胺键，容易水解，故总体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又很大程度上避免了制剂中原料药的水解。对于头孢特仑新戊酯的苦味问题，片剂通过包衣解决，胶囊通过胶囊壳解决，对于颗粒，则考虑加入三氯蔗糖作为矫味剂，与枸橼酸钾配合使用，试验证明，效果良好。实验一：辅料相容性试验将头孢妥仑匹酯原料药；头孢妥仑匹酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，按照重量比1:5，混合均匀，头孢妥仑匹酯原料药分别与润滑剂硬脂酸镁，助流剂胶态二氧化硅，凝胶抑制剂枸橼酸钾，普通胃溶型包衣剂欧巴代，矫味剂三氯蔗糖按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J。将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测头孢妥仑匹酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。表1头孢妥仑匹酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)表2头孢妥仑匹酯原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药头孢妥仑匹酯在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与头孢妥仑匹酯原料药相比，无明显变化。即头孢妥仑匹酯与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁以及凝胶抑制剂枸橼酸钾，薄膜包衣剂欧巴代，矫味剂三氯蔗糖相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，低取代羟丙纤维素优于交联聚维酮，可能的原因在于交联聚维酮中含有少量的过氧化物会引起头孢妥仑匹酯氧化，从而降低含量，而低取代羟丙纤维素中并不含有过氧化物。同样甘露醇的试验结果由于低水分微晶纤维素，其原因在于甘露醇含水量低于低水分微晶纤维素，降低了水分对头孢特仑新戊酯的降解作用。实验二：处方筛选实验(片剂，胶囊，颗粒)设计如下处方：上述处方目的在于检测物料流动性，可压性及枸橼酸钾用量对于头孢妥仑匹酯遇水后的凝胶抑制等作用。故不对片剂做包衣处理。制备工艺：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得药物组合物，三分之一物料压片，得头孢妥仑匹酯素片，三分之一物料装入适当型号胶囊，即为硬胶囊剂，剩余物料加入0.5％三氯蔗糖，装入适宜铝箔袋中，即为颗粒剂。崩解实验：按《中国药典》二部附录XA崩解时限检查法，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃士0.5℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。分别取上述处方1-处方3供试品6片，处方1-处方3供试品6粒硬胶囊，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检査，记录个样品崩解时间，如下表所示：表33个处方的素片样品崩解实验(单位：秒)从上述结果可以看出，处方2和处方3的样品平均崩解时间相似，均为45秒左右，而处方1崩解时间稍长，为55秒。但此三个处方均符合中国药典二部中关于片剂崩解时限的规定。基于崩解时间结果，初步确定处方2为片剂和胶囊最佳处方。由于颗粒剂本身为流动性良好的颗粒，无需崩解，即可吸收，故不适用于此实验。实验三：苦味检测以上述处方2为素片，以薄膜包衣剂欧巴代包薄膜衣，增重分别为4％-6％。3个处方分别取6片包衣片，另取胶囊剂6粒，颗粒剂6袋(以适量温水分散)，以6名志愿者口含15s，模拟药物口服过程，结果记录如下：表43个不同包衣增重处方苦味测试结果从上述结果可以看出，包衣以后均不显苦味。即包衣增重4-6％，均可以掩盖素片味苦的问题。另外胶囊剂，由于有胶囊壳的阻碍作用，均未显苦味；对于颗粒剂，为分散在温水中，受试者口含温水，药物和受试者口腔直接接触，但是由于枸橼酸钾加入，不仅可以作为凝胶抑制剂，还和三氯蔗糖共同作为矫味剂，故同样掩盖了药物的苦味。通过此试验，确定，处方2为最优处方。实验四：溶出度检测实验经过上述筛选，确定了一个规格(50mg)的头孢妥仑匹酯片剂，胶囊和颗粒的处方及制备工艺，将此规格处方及其分别放大2倍如下处方。片剂处方：所述含有头孢妥仑匹酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得头孢妥仑匹酯素片；5)取头孢妥仑匹酯素片，以包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得头孢妥仑匹酯薄膜包衣片。胶囊剂处方如下：制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得头孢妥仑匹酯的药物组合物，按单位胶囊剂内容物重量装入适当型号明胶胶囊壳中，为头孢妥仑匹酯硬胶囊剂。颗粒剂处方如下：制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得头孢妥仑匹酯的药物组合物，混入处方量三氯蔗糖，按每袋颗粒重量装入适当容积的铝箔袋中，得到头孢妥仑匹酯颗粒剂。片剂，胶囊溶出度检测实验：取实施例1，2个规格薄膜包衣片剂，实施例2,2个规格硬胶囊剂及明治制果药业株式会社生产100mg市售片剂三组样品分别编号A-E，每组取6片样品，按《日本薬局方》第17版，头孢妥仑匹酯片项下溶出度测定法，按桨法，以0.lmol/L盐酸溶液(将2.0g氯化钠和7.0mL浓盐酸以纯化水定容至1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢妥仑匹酯11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在272nm的波长处测定吸光度，另精密称取头孢他美酯对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含头孢妥仑匹酯11μg的溶液，同法测定。计算出每片的溶出量。结果如下：表5实施例1片剂，实施例2胶囊剂与市售片剂样品溶出行为比较(单位：％)样品ABCDE193.8498.5994.7296.1391.67295.4898.6795.0095.9589.58397.9493.8298.8095.9693.16495.4496.6396.8495.8091.68598.3795.0197.1494.7892.26695.9395.5395.7597.1087.97均值96.1796.3896.3895.9591.05。(标准为大于85％)。从上述结果可以看出，本发明实施例1给出的2个规格头孢妥仑匹酯片剂，实施例2给出的2个规格头孢妥仑匹酯胶囊剂，与市售片剂相比，20min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。颗粒剂溶出度检测实验：取实施例3，2个规格颗粒剂及明治制果药业株式会社生产50mg市售颗粒剂三组样品分别编号A-C，每组取6袋样品，按《日本薬局方》第17版，头孢妥仑匹酯片项下溶出度测定法，按桨法，以0.lmol/L盐酸溶液(将2.0g氯化钠和7.0mL浓盐酸以纯化水定容至1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢妥仑匹酯11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在272nm的波长处测定吸光度，另精密称取头孢他美酯对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含头孢妥仑匹酯11μg的溶液，同法测定。计算出每片的溶出量。结果如下：表6实施例3颗粒剂与市售颗粒剂样品溶出行为比较(单位：％)。(标准为大于80％)。从上述结果可以看出，本发明实施例3给出的2个规格头孢妥仑匹酯颗粒剂，与市售颗粒剂相比，15min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。实验五：12个月加速稳定性实验。取上述2个规格薄膜包衣片剂，胶囊剂，颗粒剂(实施例1-3)及溶出试验对应的市售片剂，颗粒剂样品八组样品依次分别编号A-H分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：表7实施例1-3与市售样品稳定性比较由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的头孢妥仑匹酯片剂，硬胶囊剂和颗粒剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.2％，总杂质均低于1.0％，片剂和胶囊20min溶出度大于92％，颗粒剂15min溶出度大于92％；与之相对应，市售头孢妥仑匹酯制剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.5％，总杂质则超过2.7％，片剂20min溶出度约为88％，颗粒剂15min溶出度约为83％。基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的头孢妥仑匹酯片剂，硬胶囊剂和颗粒剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售制剂，即通过本发明的处方和工艺使头孢妥仑匹酯片剂的稳定性得到了明显增强，溶出速度和程度有了明显改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。具体实施方式通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。实施例1头孢妥仑匹酯薄膜包衣片制备(单位：g)处方：制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得头孢妥仑匹酯的药物组合物，压片，为头孢妥仑匹酯素片；6)取头孢妥仑匹酯素片，以普通胃溶型包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得头孢妥仑匹酯薄膜包衣片。实施例2头孢妥仑匹酯硬胶囊剂制备(单位：g)处方：制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得头孢妥仑匹酯的药物组合物，按单位胶囊内容物重量装入适当型号明胶胶囊壳中，为头孢妥仑匹酯硬胶囊剂。实施例3头孢妥仑匹酯颗粒制备(单位：g)处方：制备工艺如下：1)取头孢妥仑匹酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢妥仑匹酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢妥仑匹酯颗粒；4)取载药头孢妥仑匹酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂枸橼酸钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢妥仑匹酯的药物组合物；5)取步骤4)所得头孢妥仑匹酯的药物组合物，混入处方量三氯蔗糖，按每袋颗粒重量装入适当容积的铝箔袋中，得到头孢妥仑匹酯颗粒剂。当前第1页1 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