本发明涉及药物领域，具体涉及一种维生素k滴剂及其制备方法。
背景技术：
维生素k是人体中不可缺少的重要维生素之一。然而由于许多食物中维生素k及肠道细菌能产生维生素k，健康成人记年长儿童一般不会因膳食供给不足发生维生素k的缺乏。但新生婴儿因体内因体能肠道细菌较少，致使内源性微生物维生素k不足，容易发生出血。近年来血清维生素k及维生素k缺乏诱导蛋白检测技术的突破，国内外相继报道了众多有关婴儿因维生素k的缺乏引起出血的文章，认为维生素k的缺乏是世界性婴儿出血疾病和死亡的重要原因。维生素k制剂都能有效地恢复凝血酶原至正常水平控制出血症状。
目前市面上单一补充维生素k的制剂较少，且一般为片剂、成人型软胶囊及注射剂。而片剂及软胶囊的剂量均不适宜应用于婴幼儿，仅注射剂剂量准确，但注射剂应用不方便，安全性不及口服制剂。
技术实现要素：
针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种适用于婴幼儿补充维生素k，且给药剂量准确，使用方便的维生素k滴剂；
本发明的另一目的是提供一种维生素k滴剂的制备方法。
本发明的目的是通过下列的技术方案实现的：
本发明所述的维生素k滴剂，它是由如下重量份的原料制备而成的：
维生素k10.010-0.013份、维生素k25-6.5、维生素e0.2-0.5份、酪蛋白磷酸肽1-3份、中链甘油三酯64-80份、共轭亚油酸25-38份、海藻酸盐1-3份、西黄芪胶3-7、乳化剂0.5-2份。
优选的：
维生素k10.011-0.012份、维生素k25.5-6、维生素e0.3-0.4份、酪蛋白磷酸肽1-2份、中链甘油三酯70-75份、共轭亚油酸30-35份、海藻酸盐1-2份、西黄芪胶4-6份、乳化剂1-1.5份。
优选的，所述海藻酸盐为海藻酸钠和/或海藻酸钾。
所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、柠檬酸脂肪酸甘油酯中的一种或一种以上混合物。
所述的维生素k滴剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将维生素k1、维生素k2加入中链甘油三酯中，在温度为38-42℃的条件下加入西黄芪胶搅拌均匀，冷却到室温，得混合液a；
(2)室温下将共轭亚油酸和海藻酸盐加入到混合液a中，搅拌均匀；
(3)继续加入维生素e、酪蛋白磷酸肽和乳化剂，搅拌均匀，得混合油液。
所述的维生素k滴剂，其制备方法还包括以下步骤：
将所得的混合油液注入囊皮中制备成胶囊型滴剂。
作为婴幼儿口服用药，对于辅料的选择要更谨慎，本发明中：
中链甘油三酯：作为溶剂，与普通的油脂和氢化油脂相比，中链甘油三酯不饱和脂肪酸的含量极低，氧化稳定性非常好，完全是无臭、无色的透明液体；由于它碳链短,所以,它的乳化稳定性、溶解性、延伸性和润滑性都优于普通油脂，是无毒、安全性极高的功能性油脂。
共轭亚油酸：既可作为溶剂，也是人体必需的营养素，能增强人体的抗氧化能力和免疫能力，促进生长发育。
维生素e：既作为抗氧剂，又可以给人体补充维生素e。
酪蛋白磷酸肽：作为营养强化剂，可促进钙的吸收和利用，提高铁、锌、镁等金属离子的生物利用度。
海藻酸盐：食品级的乳化剂及增稠剂，无毒无害。
西黄芪胶：无臭无味，口感粘滑，与海藻酸盐配合，赋予溶液黏润、适宜婴幼儿的口感，并兼有乳化、稳定溶液状态的作用。
本发明所选用的抗氧剂和乳化剂，均为保健品备案制中规定的辅料，作为婴幼儿用药的辅料安全、稳定。
本发明提供的一种维生素k滴剂及其制备方法具有以下优点：
1、本发明提供的维生素k滴剂，针对婴幼儿设计，其用量及剂型充分考虑了婴幼儿用药的适宜性、精确性及方便性，可安全有效的补充婴幼儿缺乏的k元素；
2、本发明创造性的将中链甘油三酯和共轭亚油酸共同配合，作为维生素k滴剂的溶剂，不仅适口性好，滴剂的各方面性质优越，而且还能同时补充婴幼儿身体必需的物质，增强人体的抗氧化能力和免疫能力，促进生长发育；
3、原辅料的加入顺序对制剂的稳定性有很大影响，本发明维生素k的制备方法，先将维生素k、中链甘油三酯和西黄芪胶在适宜的温度区间内搅拌均匀，增加维生素k在溶剂中的溶解度，达到一个溶解平衡，再加入共轭亚油酸和海藻酸盐，如此便不会影响维生素k在两种混合溶剂中的稳定性和溶解性，最后加入乳化剂和维生素e、酪蛋白磷酸肽，进一步提升了油性溶剂的稳定性和维生素k的稳定性。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1
本发明所述维生素k滴剂，它是由如下原料和辅料制备而成的：
维生素k10.010g、维生素k25g、维生素e0.2g、酪蛋白磷酸肽1g、中链甘油三酯64g、共轭亚油酸38g、海藻酸钠1g、西黄芪胶3g、聚甘油脂肪酸酯0.5g。
所述的维生素k滴剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将维生素k1、维生素k2加入中链甘油三酯中，在温度为38℃的条件下加入西黄芪胶搅拌均匀，冷却到室温，得混合液a；
(2)室温下将共轭亚油酸和海藻酸钠加入到混合液a中，搅拌均匀；
(3)继续加入维生素e、酪蛋白磷酸肽和聚甘油脂肪酸酯，搅拌均匀，得混合油液。
实施例2
本发明所述维生素k滴剂，它是由如下原料和辅料制备而成的：
维生素k10.013g、维生素k26.5g、维生素e0.5g、酪蛋白磷酸肽3g、中链甘油三酯80g、共轭亚油酸25g、海藻酸钾3g、西黄芪胶7g、乳化剂2g。
所述乳化剂为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、柠檬酸脂肪酸甘油酯的混合物。
所述的维生素k滴剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将维生素k1、维生素k2加入中链甘油三酯中，在温度为42℃的条件下加入西黄芪胶搅拌均匀，冷却到室温，得混合液a；
(2)室温下将共轭亚油酸和海藻酸钾加入到混合液a中，搅拌均匀；
(3)继续加入维生素e、酪蛋白磷酸肽和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、柠檬酸脂肪酸甘油酯的混合物，搅拌均匀，得混合油液。
实施例3
本发明所述维生素k滴剂，它是由如下原料和辅料制备而成的：
维生素k10.011g、维生素k25.5g、维生素e0.3g、酪蛋白磷酸肽1.2g、中链甘油三酯75g、共轭亚油酸30g、海藻酸钠1.2g、西黄芪胶4g、柠檬酸脂肪酸甘油酯1g。
所述的维生素k滴剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将维生素k1、维生素k2加入中链甘油三酯中，在温度为39℃的条件下加入西黄芪胶搅拌均匀，冷却到室温，得混合液a；
(2)室温下将共轭亚油酸和海藻酸钠加入到混合液a中，搅拌均匀；
(3)继续加入维生素e、酪蛋白磷酸肽和柠檬酸脂肪酸甘油酯，搅拌均匀，得混合油液；
(4)将所得的混合油液注入囊皮中制备成胶囊型滴剂。
实施例4
本发明所述维生素k滴剂，它是由如下原料和辅料制备而成的：
维生素k10.011g、维生素k26g、维生素e0.4g、酪蛋白磷酸肽1.5g、中链甘油三酯70g、共轭亚油酸35g、海藻酸钾1.5g、西黄芪胶6g、乳化剂1.5g。
所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯的混合物。
所述的维生素k滴剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将维生素k1、维生素k2加入中链甘油三酯中，在温度为41℃的条件下加入西黄芪胶搅拌均匀，冷却到室温，得混合液a；
(2)室温下将共轭亚油酸和海藻酸钾加入到混合液a中，搅拌均匀；
(3)继续加入维生素e、酪蛋白磷酸肽和乳化剂，搅拌均匀，得混合油液；
(4)将所得的混合油液注入囊皮中制备成胶囊型滴剂。
实施例5
本发明所述维生素k滴剂，它是由如下原料和辅料制备而成的：
维生素k10.0125g、维生素k26g、维生素e0.35g、酪蛋白磷酸肽2g、中链甘油三酯73g、共轭亚油酸32g、海藻酸钠2g、西黄芪胶4g、聚甘油脂肪酸酯1.5g。
所述的维生素k滴剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将维生素k1、维生素k2加入中链甘油三酯中，在温度为40℃的条件下加入西黄芪胶搅拌均匀，冷却到室温，得混合液a；
(2)室温下将共轭亚油酸和海藻酸钠加入到混合液a中，搅拌均匀；
(3)继续加入维生素e、酪蛋白磷酸肽和聚甘油脂肪酸酯，搅拌均匀，得混合油液。
实施例6
临床试验
1、研究对象：新生婴儿120例，胎龄38-41周，体重2500g-4000g，纯母乳喂养，apgar评分≥8，无先天畸形及其他重要疾病。
2、试验分组：随机法将120例婴儿分为实验组i(选择性维生素k注射剂干预组)、实验组ⅱ(选择性维生素k滴剂干预组)和对照组(常规维生素k干预组)三组，各40例。采集婴儿脐血1ml置消毒抗凝管中,进行血浆pivka-ⅱ浓度的检测。
三组全部120例受试者共测得脐血pivka-ⅱ阳性者48例,阳性率为40％。48例阳性者的pivka-ⅱ浓度均＜64μg/ml；实验组i、实验组ⅱ和对照组脐血pivka-ⅱ阳性者分别为15例、17例、16例,阳性率分别为37.5％、42.5％、40％。三组脐血pivka-ⅱ阳性状况经统计学分析,差异无统计学意义。
3、给药方案
实验组i:根据脐血pivka-ⅱ检测结果,决定每个婴儿维生素k选择性应用的具体方法。具体方法:①pivka-ⅱ阳性者的干预:出生第1天肌注维生素k注射液1mg一次,第10天起改为口服，维生素k片剂半片溶于水喂服，约2.5mg,同等剂量每10天口服一次×9次,共10次；②pivka-ⅱ阴性者:21例阴性者不予补充；③当婴儿(不论其pivka-ⅱ浓度正常与否)出现特殊情况如腹泻、感染、肝胆疾病等，则额外补充维生素k一次；④当出现过敏反应时，立刻停药。
实验组ⅱ:根据脐血pivka-ⅱ检测结果,决定每个婴儿维生素k选择性应用的具体方法。具体方法:①pivka-ⅱ阳性者的干预:出生第1天口服本发明实施例5滴剂，2ml一次,第10天起同等剂量每10天口服一次×9次,共10次；②pivka-ⅱ阴性者:22例阴性者不予补充；③当婴儿(不论其pivka-ⅱ浓度正常与否)出现特殊情况如腹泻、感染、肝胆疾病等，则额外补充维生素k一次；④当出现过敏反应时，立刻停药。
对照组:全部40例婴儿出生第一天常规一次性肌注维生素k1mg，以后均未再补充。
4、管理
选择受试婴儿末次服药后的当天,即生后第90天为末次抽血复查时间,并以其1/2日龄45d做首次复查。检测三组婴儿静脉血血浆pivka-ⅱ浓度,观察在两个不同日龄时三组婴儿血浆pivka-ⅱ浓度及其变化。所有婴儿的随访有专人负责,观察有无出血、维生素k缺乏、感染等异常情况并监督投药情况。全部120例婴儿3个月内无混合喂养或人工喂养情况发生。
5、结果
表1三组婴儿不同日龄时血浆pivka-ⅱ阳性情况对照
三组以不同方法补充维生素k后,出生第45、90天时静脉血血浆pivka-ⅱ阳性，发生状况呈明显的差异,45d后实验组i、实验组ⅱ、对照组阳性率分别降为2.5％、0％、32.5％；90d后三组阳性率分别为2.5％、0％、15％,实验组i、ⅱ和对照组的差异具有统计学意义,且试验组ⅱ在45d时的阳性率已下降为0。此外，在实验过程中，对照组有一例注射维生素k注射剂后，出现过敏反应，已立即停药。由实验结果可知，本发明实施例5的滴剂与维生素k注射剂和片剂均能使新生儿血浆pivka-ⅱ阳性率下降，但本发明的效果更好，且在使用时无过敏现象发生，安全有效。
实施例7
稳定性试验
1、试验方法
将滴剂样品置于4℃环境下放置，观察0、1、2、3、6、12、18、24个月后的溶液情况。
2、试验样品
样品1：市售国产维生素k滴剂
样品2：市售德国产维生素k滴剂
样品3：本发明实施例2滴剂
3、试验结果
表1三种样品的观察结果
由表1结果可知，低温下，三个样品中，样品1的稳定性最差，本发明的稳定性最好，放置24个月仍然澄清透明。