本发明属于兽用抗生素制剂技术领域，具体涉及一种泰万菌素颗粒剂及该颗粒剂的制备方法。
背景技术：
泰万菌素即3-乙酰基-4-异戊酰基泰乐菌素，是一类动物专用大环内酯类抗生素，其结构上具有的亲脂性侧链和偏碱性的理化性质赋予了其独特的生物功能。2008年英国剑桥大学病理学院试验证明，泰万菌素能够在巨噬细胞内富集，并改变巨噬细胞内次级小体酸碱性，从而阻断蓝耳病病毒在巨噬细胞内的复制，同时还能够增加巨噬细胞数量和活性，使其吞噬功能增强，增强机体非特异性免疫力。因此，泰万菌素已被应用于猪场蓝耳病病毒的控制，用于增强猪只非特异性免疫功能。
研究人员目前已采用泰万菌素预混剂通过拌料的形式饲喂给药，但由于其原料药气味大、味苦，使其适口性差，影响兽禽的治疗效果。
cn103301144a公开了一种抑制猪蓝耳病病毒复制的兽用抗生素预混剂及其制备方法，虽然将药物通过包被的形式掩盖了药物的苦味，但是粉末状的药物不易分散均匀，易飞散形成粉尘同时也对操作人员的健康易造成损害。
cn102119921a公开了一种猪用泰万菌素注射液及其制备方法，该方法虽然克服了口服泰万菌素半衰期短的问题，但是注射对猪会产生强烈的应激，并且注射方式同时耗费巨大人力、物力。
cn105616383a公开了酒石酸泰万菌素肠溶微丸及其制备方法，cn103271931a公开了复方酒石酸泰万菌素微丸及其制备方法，这两种均采用流化床包衣制备微丸，流化床较为适合做空白丸芯，但对于载药量大的微丸存在技术困难，由于工艺的限制性，导致硬度不高、载药量不高、生产效率低，不适合大规模生产。
技术实现要素：
本发明为解决现有技术的不足，提供了一种泰万菌素颗粒剂。该颗粒剂能够均匀分布于饲料中，蓄积能力强，载药量高，生产效率高，非常适合大规模生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：泰万菌素颗粒剂，包括以下重量百分数原料：泰万菌素20％、十二烷基硫酸钠3-10％、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物10-20％、聚维酮1-6％、甘油5-10％、羧甲基淀粉钠10-13％、硬质酸镁6-9％、硬质酸锌8-15％、壳聚糖10-15％。
更优选地，包括以下重量百分数原料：泰万菌素20％、十二烷基硫酸钠5％、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物15％、聚维酮5％、甘油10％、羧甲基淀粉钠12％、硬质酸镁8％、硬质酸锌10％、壳聚糖15％。
其中聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物分子结构为25％的聚乙二醇和75％聚乙烯醇聚合而成。
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物在喷雾干燥时可抑制泰万菌素结晶，使泰万菌素在复合物中以微晶、无定形等高度分散形式存在，其结果是能明显提高泰万菌素在复合物中的溶解性。另一方面，其可以作为粘合剂，当泰万菌素与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物按3:1比例混合可以充分发挥其粘合作用。
羧甲基淀粉钠溶于水形成胶体状溶液在偏碱性的泰万菌素中更稳定，羧甲基淀粉钠和泰万菌素可以通过改变巨噬细胞内体的ph值呈碱性，从而抑制病毒复制，提高免疫力。通常，本领域采用降低药物颗粒间的粘性来改善药物的溶解度和溶解速率，本发明采用十二烷基硫酸钠和羧甲基淀粉钠来改善泰万菌素的粘性，进而提高其溶解度和溶解速率。
本发明另一个目的是请求保护上述泰万菌素颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将泰万菌素加入浓度15wt％的丙酮溶液中；
(2)将辅料：十二烷基硫酸钠3-10wt％、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物10-20wt％、聚维酮1-6wt％、甘油5-10wt％、羧甲基淀粉钠10-13wt％、硬质酸镁6-9wt％、硬质酸锌8-15％、壳聚糖10-15％，加入到浓度为20wt％的乙醇溶液中；
(3)将步骤(2)中混合液搅拌均匀，缓慢加入步骤(1)所得泰万菌素溶液，于23-26℃持续搅拌30-50分钟，转速为1000-5000rpm；
(4)步骤(3)所得药液进行喷雾干燥，温度为121～130℃；收集干燥后的物料，过100目筛即得产品。
优选地，所述的丙酮溶液与泰万菌素的质量比为(10-15)：1。
优选地，所述步骤(2)中乙醇溶液与辅料的质量比为(10-20)：1。
与液体制剂相比，本发明制备的颗粒制剂更容易运输，具有更好的贮存期且活性成分的化学稳定性更高。本产品在5-20℃的温度下在硬水和软水中在10-20分钟内完全溶解。
本发明的有益效果是：本发明产品采用特定的工艺造成颗粒剂，有效保证活性成分平均分布于载体上，适当搅拌后，药物能够均匀分布于饲料中，药物可直接杀灭支原体，而非抑制支原体，不易产生抗药性。泰万菌素和辅料协同作用，双重效应，增强了抗菌和抗支原体的活性，延长了药物在体内的作用时间。本发明的蓄积能力强，载药量高，生产效率高，本产品已被应用于猪场蓝耳病病毒的控制，用于增强猪只非特异性免疫功能。
附图说明
图1为常温下泰万菌素溶解效果对照图；其中a为本发明泰万菌素颗粒溶解5分钟效果图；b为对比例；
图2为低温下泰万菌素溶解效果对照图；其中a为本发明泰万菌素颗粒溶解10分钟效果图；b为对比例；
图3为泰万菌素粒度对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明不以任何形式受限于实施例内容。实施例中所述试验方法如无特殊说明，均为常规方法；如无特殊说明，所述试剂和生物材料，均可从商业途径获得。
聚维酮购于德国basf公司生产的k30(黏度为5.5～8.5mpa·s，10％水液)；泰万菌素购于英国伊科动物保健品股份有限公司。所述的喷雾干燥方法可以采用均化器、超声波震荡器来剧烈分散混合溶液，来得到粒度范围在10-20μm的颗粒剂。所采用的造粒机为流化床造粒机，圆柱形造粒机及高速旋转造粒机。
实施例1
将20g泰万菌素加入浓度15wt％的200g丙酮溶液中；将十二烷基硫酸钠5g、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物10g、聚维酮6g、甘油8g、羧甲基淀粉钠12g、硬质酸镁9g、硬质酸锌15g、壳聚糖15g加入到浓度为20wt％的800g乙醇溶液中混合液搅拌均匀，再缓慢加入泰万菌素溶液，于25℃持续搅拌30-50分钟，转速为2000rpm；所得药液进行喷雾干燥，温度为125℃；收集干燥后的物料，过100目筛即得产品。利用光学粒子分粒器测得干燥颗粒的平均粒度为12.30μm。如图3所示为本发明方法制得的泰万菌素颗粒，现有技术中的预混剂呈粉末状，粉末状的药物在饲料中均匀程度和效果与颗粒剂的效果具有显著差别。
实施例2
将20g泰万菌素加入浓度15wt％的200g丙酮溶液中；将十二烷基硫酸钠5g、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物15g、聚维酮5g、甘油10g、羧甲基淀粉钠12g、硬质酸镁8g、硬质酸锌10g、壳聚糖15g加入到浓度为20wt％的800g乙醇溶液中混合液搅拌均匀，再缓慢加入泰万菌素溶液，于25℃持续搅拌40分钟，转速为3000rpm；所得药液进行喷雾干燥，温度为125℃；收集干燥后的物料，过100目筛即得产品。利用光学粒子分粒器测得干燥颗粒的平均粒度为10.50μm。
实施例3
将20g泰万菌素加入浓度15wt％的300g丙酮溶液中；将十二烷基硫酸钠3g、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物16g、聚维酮6g、甘油5g、羧甲基淀粉钠13g、硬质酸镁9g、硬质酸锌13g、壳聚糖15g加入到浓度为20wt％的1200g乙醇溶液中混合液搅拌均匀，再缓慢加入泰万菌素溶液，于25℃持续搅拌50分钟，转速为5000rpm；所得药液进行喷雾干燥，温度为125℃；收集干燥后的物料，过100目筛即得产品。利用光学粒子分粒器测得干燥颗粒的平均粒度为15.00μm。
实施例4
将20g泰万菌素加入浓度15wt％的200g丙酮溶液中；将十二烷基硫酸钠5g、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物15g、聚维酮5g、甘油10g、羧甲基淀粉钠12g、硬质酸镁8g、硬质酸锌10g、壳聚糖15g加入到浓度为20wt％的1600g乙醇溶液中混合液搅拌均匀，再缓慢加入泰万菌素溶液，于26℃持续搅拌30分钟，转速为5000rpm；所得药液进行喷雾干燥，温度为125℃；收集干燥后的物料，过100目筛即得产品。利用光学粒子分粒器测得干燥颗粒的平均粒度为16.10μm。
实施例5
本发明制备的泰万菌素颗粒在hrt-18细胞内的蓄积时间和浓度的测试
本实验检测了泰万菌素对哺乳动物细胞的蓄积能力，选用的哺乳动物细胞hrt-18细胞来自人结肠癌的上皮细胞系，在含有10％胎牛血清的dmem培养基中培养。
表1：泰万菌素蓄积能力数据表
如表1所示，hrt-18细胞按照一定的比例迅速地从培养基中吸收泰万菌素，细胞内可以聚集高浓度的泰万菌素，可高达585微克/克细胞。细胞/培养基的浓度比在12/1左右，在24小时后可以得到同样的结果，只是细胞/培养基的浓度比略有降低.。
实施例6
本发明所制备的泰万菌素颗粒溶解度和溶解速率的测试：
将本发明方法制备的泰万菌素颗粒与对比例分别于常温23℃和低温5℃条件下溶解于水中，对比例采用专利申请cn105616383a中提供的方法制备。测试结果如图1所示，在常温条件下溶解，本发明方法制备的泰万菌素颗粒可在5分钟内迅速溶解，而对比例图1b中，溶液仍出现浑浊。如图2所示，在低温条件下，本发明方法制备的泰万菌素颗粒在10分钟内大部分已溶解且澄清透明，但采用现有技术方法制备的微丸仍呈现浑浊。因此，本发明制备的产品在5-20℃的温度下在10-20分钟内完全溶解。