本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有盐酸金刚烷胺的口服药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(a)、乙(b)、丙(c)三型，甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型h1n1也就是甲型一种。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，美国于亚洲感冒流行的1966年批准其作为预防药。并于1976年在预防药的基础上确认其为治疗药。该药对成年患者的疗效及安全性已得到广泛认同。但治疗剂量与产生副作用的剂量很接近，对高龄者及有慢性心肺疾病或肾脏疾病者的剂量和给药计划很难确定，因此尚未在临床上推广应用。在日本,金刚烷胺一直作为帕金森病的治疗药，直到1998年才被批准用于流感病毒a型感染性疾病的治疗。盐酸金刚烷胺，英文名称：amantadinehydrochloride，为白色结晶性粉末，不吸湿，极难溶于乙醚，难溶于二氯甲烷，溶于氯仿，易溶于水，乙醇和甲醇。化学名：1-金刚烷胺盐酸盐，分子式为：c10h17n·hcl，分子量为187.71(g/mol).结构式如下：盐酸金刚烷胺为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，起治疗和预防病毒性感染作用。金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲a型流感的预防，对于b型流感病毒与风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。因为口服吸收后能通过血脑屏障，会引起中枢神经系统毒副反应。在临床上能有效地预防和治疗各种a型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达50％～79％，对已发病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于a型流感病毒引起的呼吸道症状。进入脑组织后可促进释放多巴胺，或延缓多巴胺的代谢而发挥抗震颤麻痹作用。对震颤麻痹有明显疗效，缓解震颤、僵直效果好。起效快，用药后48小时作用明显，对多种炎症、败血症、病毒性肺炎等与抗生素合用退热作用好。原发性震颤麻痹及脑炎后、脑动脉硬化的震颤麻痹综合征，预防和治疗流感a型病毒。盐酸金刚烷胺目前上市的剂型有片剂，胶囊剂、颗粒剂和口服溶液，糖浆剂等。颗粒剂适合于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用，但是盐酸金刚烷胺是一种苦味特别大的药物，因此其颗粒剂或口服溶液剂难以下咽。通常通过在组合物中加入甜味剂或者采用胶囊制剂形式掩盖盐酸金刚烷胺的苦味。脂质体(liposome)是一种药物载体。是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡。它可以将药物包埋在直径为亚微米或纳米级的脂质微粒中，这种微粒具有类似生物细胞膜结构，在体内可以生物降解，无免疫原性。注射进入人体后可以改变被包封药物的体内分布，使药物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等组织器官中，因而有一定的器官靶向性。脂质体具有可以保护药物活性基团，延长药物的半衰期，提高药物的治疗指数，减少药物的毒副反应等特点。脂质体作为药物的分子级包裹载体，为解决口服药物苦味的问题，提供了思路，但是相应作为液态混悬体系，将其制备成固体制剂，复溶后的掩味效果仍然需要进一步研究。技术实现要素：为掩盖盐酸金刚烷胺颗粒或口服溶液制剂口服时的苦味。发明人经过研究，得到一种含有盐酸金刚烷胺的口服药物组合物，由主药盐酸金刚烷胺，脂质复合物，干燥保护剂蔗糖，脂质溶剂乙醇，硫酸铵，防腐剂苯甲酸钠，ph调节剂枸橼酸，抗氧剂丁羟茴醚，纯化水组成。通过如下步骤进一步制备成口服溶液剂：步骤一：取盐酸金刚烷胺原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取脂质溶剂乙醇适量，溶解脂质复合物，抗氧剂丁羟茴醚，水浴加热至60℃，为空白脂质体脂质相，保温，备用；步骤三：取适量纯化水，溶解硫酸铵，蔗糖，枸橼酸，以0.1mnaoh溶液调节溶液ph为6.0-6.5，水浴加热至60℃，为空白脂质体水相，保温，搅拌，备用；步骤四：取步骤二所得空白脂质体脂质相溶液，以配25号针头的注射器沿水相旋转方向反向，在贴近容器壁处注入到脂质体水相中，减压蒸发，挥去乙醇，60℃条件下，过0.2um微孔滤膜三次，进行整粒，得到空白脂质体；步骤五：将步骤四所得空白脂质置于透析袋中，透析袋截留分子量10万道尔顿，封口；步骤六：将步骤五装有空白脂质体的透析袋置于与步骤二空白脂质体水相同浓度的蔗糖，枸橼酸溶液中，60℃条件下，搅拌透析，每隔30分钟，更换新鲜透析液，共计透析三次；步骤七：取盐酸金刚烷胺，蔗糖，枸橼酸，苯甲酸钠，溶于适量纯化水，得到含药溶液，将此含药溶液与步骤六所得到的空白脂质体溶液混合，60℃条件下，孵育，调节溶液ph为6.0-6.5，定容，得到盐酸金刚烷胺脂质体混悬液；步骤八：将步骤七得到的盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，分装，即为盐酸金刚烷胺口服液。其特征在于，所述脂质复合物由二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸和胆固醇组成，质量比为4：0.1：1。所述含有盐酸金刚烷胺的口服药物组合物，单位制剂处方组成如下：更进一步的，在上述制备步骤后加入如下制备步骤，将其制备成颗粒剂：步骤一：将步骤七得到的盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，喷雾干燥，得到盐酸金刚烷胺颗粒；步骤二：将步骤八得到的盐酸金刚烷胺颗粒，置于合适的铝箔袋中，即为颗粒剂。通过如下实验进一步说明本发明专利申请针对盐酸金刚烷胺原料药特有的苦味问题，采用硫酸铵梯度主动载药的方式，将其包裹于脂质体的内水相中，有效避免了其直接与口腔接触，达到了良好的掩味效果，并通过喷雾干燥技术，将盐酸金刚烷胺脂质体混悬液制成干燥粉末，易于携带，服用时，加入纯化水，混悬，即可。本发明应用乙醇注入法制备空白脂质体，通过通过透析方法在空白脂质体内外水相建立ph梯度，通过主动载药方法，硫酸铵梯度法制备磷酸奥司他韦脂质体，同时在脂质体内外水相中均添加蔗糖作为喷雾干燥的保护剂，同时作为甜味剂，改善二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的味道。通过添加和负电荷的二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸，增加脂质体表面电势，使脂质混悬液不沉淀分层，通过添加防腐剂苯甲酸钠达到抑制细菌生长的目的。通过在脂质复合物中添加丁羟茴醚，抑制脂质的氧化。试验证明所得盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，包封率高，表面电势合理，不易沉降。掩味效果好；干燥后的粉末，复溶效果好，复溶后的混悬液，包封率未发生显著改变，同样具有良好的掩味效果。达到了本发明最初的目的。实验一：盐酸金刚烷胺脂质体处方筛选试验设计如下处方组成：制备工艺：步骤一：取盐酸金刚烷胺原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取脂质溶剂乙醇适量，溶解脂质复合物，抗氧剂丁羟茴醚，水浴加热至60℃，为空白脂质体脂质相，保温，备用；步骤三：取处方量70％纯化水，溶解硫酸铵，浓度为0.1m，蔗糖，枸橼酸，以0.1mnaoh溶液调节溶液ph为6.0-6.5，水浴加热至60℃，为空白脂质体水相，保温，搅拌，备用；步骤四：取步骤二所得空白脂质体脂质相溶液，以配25号针头的注射器沿水相旋转方向反向，在贴近容器壁处注入到脂质体水相中，减压蒸发，挥去乙醇，60℃条件下，过0.2um微孔滤膜三次，进行整粒，得到空白脂质体；步骤五：将步骤四所得空白脂质置于透析袋中，透析袋截留分子量10万道尔顿，封口；步骤六：将步骤五装有空白脂质体的透析袋置于与步骤二空白脂质体水相同浓度的蔗糖，枸橼酸溶液中，60℃条件下，搅拌透析，每隔30分钟，更换新鲜透析液，共计透析三次；步骤七：取盐酸金刚烷胺，蔗糖，枸橼酸，苯甲酸钠，溶于处方量20％纯化水，得到含药溶液，将此含药溶液与步骤六所得到的空白脂质体溶液混合，60℃条件下，孵育，调节溶液ph为6.0-6.5，定容，得到盐酸金刚烷胺脂质体混悬液；步骤八：将步骤七得到的盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，分装，即为盐酸金刚烷胺口服液；步骤九：将步骤七得到的盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，喷雾干燥，得到盐酸金刚烷胺颗粒。实验二：实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体口服液及喷雾干燥颗粒复溶后的脂质体包封率取实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体及四个处方脂质体喷雾干燥复溶后的脂质体样品适量，以离心超滤法分离游离药物，分别计算游离药物和被包裹药物量，以被包裹药物量/(被包裹药物量+游离药物量)*100％为包封率，所得结果如下：由上表数据可以看出，四个处方所得盐酸金刚烷胺脂质体包封率均较高，并且随着二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱浓度的提高而略有提高。同时喷雾干燥复溶后，虽然脂质体包封率略有下降，但是仍然超过90％。实验三：实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体口服液及喷雾干燥颗粒复溶后的脂质体粒径及表面电势(zeta电势)检测取实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体及四个处方脂质体喷雾干燥复溶后的脂质体样品适量，以动态光散射法测定粒径，以电位测定仪测定表面电势，所得结果如下表所示：由于采用注入法制备，过程中脂质混合物和水相接触时，经过了极大的剪切力，并且经过了微孔滤膜的整粒过程，故所得脂质体粒径较小，复溶后虽然粒径略有增大，但是仍然较小。由于少量的磷脂酰丝氨酸的加入，使得所得脂质体表面zeta电势为负值，介于-30mv～-40mv之间，由此产生的静电斥力，足以维持脂质体体系稳定，不会沉降和分层。实验四：四个处方所得脂质体喷雾干燥后复溶时间的测定：取实验一所得四个处方脂质体喷雾干燥复溶后的脂质体样品适量，加入纯化水适量，振摇，复溶，达到喷雾干燥前药物浓度，测定样品的复溶时间，以检测产品质量，以复溶时间短者为佳。复溶后脂质体样品1样品2样品3平均复溶时间(min)处方13.03.22.02.7处方23.82.93.03.2处方32.73.12.12.6处方42.83.82.22.9从以上数据可以看出，加入二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸，有利于脂质体溶液的助悬及复溶，随着脂质浓度的增加，复溶时间略有增加，但是同样比较令人满意。试验五：实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体口服液及喷雾干燥颗粒复溶后的脂质体苦味检测以6名志愿者口含15s，模拟药物口服过程，结果记录如下：从以上实验结果可以看出，所得四个处方脂质体口服液及其对应喷雾干燥后的颗粒复溶后，口感较好。试验六：颗粒剂溶出试验取实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体喷雾干燥颗粒样品(主药理论含量500mg)适量，分别编号a-d，每组取6袋样品，按usp40，盐酸金刚烷胺胶囊项下，桨法，以纯化水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；以气相色谱法，计算每份样品的溶出量。结果如下：表1实验一所得四个处方盐酸金刚烷胺脂质体喷雾干燥颗粒样品溶出行为(单位：％)实验七：12个月加速稳定性实验取处方1-4所得盐酸金刚烷胺脂质体口服液，及喷雾干燥后的颗粒样品适量(样品编号a1-a4，b1-b4，)，另取已上市盐酸金刚烷胺颗粒样品(杭州中美华东制药有限公司生产，规格：6g:60mg)，编号c(含包装)，分别置40℃±2℃，75％±5％rh条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：表2三种制剂样品稳定性比较由上表数据可以看出，依本发明所述处方1-4所得盐酸金刚烷胺脂质体口服液及喷雾干燥后的颗粒。在40℃±2℃，75％±5％rh加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单一杂质不大于0.05％，总杂质均低于0.5％，包封率或复溶后的包封率未发生显著降低，喷雾干燥后的溶出度未发生显著降低；与之相对应，市售颗粒制剂样品c经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单一杂质增加至约1.5％，总杂质则超过3.0％。基于如上分析，依本发明所述处方1-4所得盐酸金刚烷胺脂质体口服液及喷雾干燥后的颗粒。制剂的苦味得到了明显改善，令人意外的是，在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售颗粒制剂，即通过本发明的处方和工艺使盐酸金刚烷胺脂质体口服液及喷雾干燥后的颗粒稳定性得到了明显增强。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。具体实施方式通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。实施例1盐酸金刚烷胺脂质体口服液制备(单位：g)制备工艺：步骤一：取盐酸金刚烷胺原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取脂质溶剂乙醇适量，溶解脂质复合物，抗氧剂丁羟茴醚，水浴加热至60℃，为空白脂质体脂质相，保温，备用；步骤三：取处方量70％纯化水，溶解硫酸铵，浓度为0.1m，蔗糖，枸橼酸，以0.1mnaoh溶液调节溶液ph为6.0-6.5，水浴加热至60℃，为空白脂质体水相，保温，搅拌，备用；步骤四：取步骤二所得空白脂质体脂质相溶液，以配25号针头的注射器沿水相旋转方向反向，在贴近容器壁处注入到脂质体水相中，减压蒸发，挥去乙醇，60℃条件下，过0.2um微孔滤膜三次，进行整粒，得到空白脂质体；步骤五：将步骤四所得空白脂质置于透析袋中，透析袋截留分子量10万道尔顿，封口；步骤六：将步骤五装有空白脂质体的透析袋置于与步骤二空白脂质体水相同浓度的蔗糖，枸橼酸溶液中，60℃条件下，搅拌透析，每隔30分钟，更换新鲜透析液，共计透析三次；步骤七：取盐酸金刚烷胺，蔗糖，枸橼酸，苯甲酸钠，溶于处方量20％纯化水，得到含药溶液，将此含药溶液与步骤六所得到的空白脂质体溶液混合，60℃条件下，孵育，调节溶液ph为6.0-6.5，定容得到盐酸金刚烷胺脂质体混悬液；步骤八：将步骤七得到的盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，分装，即为盐酸金刚烷胺口服液。实施例2盐酸金刚烷胺口服颗粒剂的制备(单位：g)制备工艺：步骤一：取盐酸金刚烷胺原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取脂质溶剂乙醇适量，溶解脂质复合物，抗氧剂丁羟茴醚，水浴加热至60℃，为空白脂质体脂质相，保温，备用；步骤三：取处方量70％纯化水，溶解硫酸铵，浓度为0.1m，蔗糖，枸橼酸，以0.1mnaoh溶液调节溶液ph为6.0-6.5，水浴加热至60℃，为空白脂质体水相，保温，搅拌，备用；步骤四：取步骤二所得空白脂质体脂质相溶液，以配25号针头的注射器沿水相旋转方向反向，在贴近容器壁处注入到脂质体水相中，减压蒸发，挥去乙醇，60℃条件下，过0.2um微孔滤膜三次，进行整粒，得到空白脂质体；步骤五：将步骤四所得空白脂质置于透析袋中，透析袋截留分子量10万道尔顿，封口；步骤六：将步骤五装有空白脂质体的透析袋置于与步骤二空白脂质体水相同浓度的蔗糖，枸橼酸溶液中，60℃条件下，搅拌透析，每隔30分钟，更换新鲜透析液，共计透析三次；步骤七：取盐酸金刚烷胺，蔗糖，枸橼酸，苯甲酸钠，溶于处方量20％纯化水，得到含药溶液，将此含药溶液与步骤六所得到的空白脂质体溶液混合，60℃条件下，孵育，调节溶液ph为6.0-6.5，定容，得到盐酸金刚烷胺脂质体混悬液；步骤八：将步骤七得到的盐酸金刚烷胺脂质体混悬液，喷雾干燥，分装，得到盐酸金刚烷胺颗粒。当前第1页12