本发明涉及药物制剂
技术领域：
，尤其涉及一种稳定的穿心莲内酯固体分散体及其制备方法和制剂。
背景技术：
：穿心莲内酯(andrographolide)是爵床科植物穿心莲中提取到的主要有效成分之一，为二萜内酯类化合物，具有清热解毒、凉血消肿的功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染、细菌性痢疾、病毒性肺炎、急性扁桃体炎等诸多感染性疾病有特殊疗效，临床上作为抗病毒首选药，被称为“天然抗生素”。穿心莲内酯为无色方形或长方形晶体，味极苦，分子式c20h30o5，分子量350.44。穿心莲内酯疏水性较强，在水中溶解度低(22℃条件下溶解度为69μg/ml)，在正辛醇—水中的表观油水分配系数为3.90(姚媛，穿心莲二萜内酯类化合物跨膜转运机制研究，广州中医药大学硕士学位论文，2010)，导致其低溶出率和低体内生物利用度(2.67％)(yel,wangt,tangletal.poororalbioavailabilityofapromisinganticanceragentandrographolideisduetoextensivemetabolismandeffluxbyp-glycoprotein[j].jpharmsci,2011,100(11):5007-17.)，限制了其临床应用。目前，临床使用的炎琥宁注射剂、穿琥宁注射剂、喜炎平注射剂、莲必治注射剂均为穿心莲内酯的不同盐类或衍生物制剂，以注射给药应用于临床。虽然穿心莲内酯注射剂具有分布快，分布广等特点，但随着穿心莲内酯注射剂临床应用的日益广泛，临床顺应性差，不良反应报道日渐增多，主要有循环系统损害、呼吸系统损害、消化系统损害、血液系统损害、神经系统损害、肾损害等(曾聪彦，丘凯悦.189例穿琥宁注射剂不良反应文献分析[j].中国药物警戒，2011，(12)：759-762.贺竞敏，程国印.穿心莲内酯不同盐类注射剂不良反应分析.中国药业，2011，20(19)：60.王砚，徐艳娇，刘东.278例穿心莲内酯注射剂不良反应文献分析[j].中国医院药学杂志，2011，31(08)：701-703.魏兵，李英蛾，朱丽阳.穿琥宁注射液致儿童血小板减少症5例[j].药物不良反应杂志，2002，4(6)：405)。此外，穿心莲内酯已上市的口服制剂有穿心莲内酯片、穿心莲内酯滴丸、穿心莲内酯胶囊等。但现有口服常规制剂技术并未显著改善穿心莲内酯的饱和溶解度或溶出速度，从而相比注射给药途径，穿心莲内酯生物利用度改善依然有限。在生物药剂学分类系统中，对属于ii类化合物的药物，尽管它们具有很高的组织渗透性，但是它们的口服生物利用度通常却很低，这是由于这类药物在胃液和肠液中溶出缓慢、溶解度有限，表现为溶解度或溶出速率是吸收的限制步骤。因此，制药工业的主要任务之一就是采用化学的或制剂学的方法来改善难溶性药物的溶出行为和/或表观溶解度，以期将这类问题化合物变成口服生物可利用和治疗有效的药物。这些化学的或制剂学的方法包括成盐技术、前体药物、络合作用、降低粒径、微胶粒、微乳液、纳米乳、纳米混悬液、固体脂质纳米粒和固体分散体等，其中固体分散体被认为是提高难溶性药物溶解度和溶出速率最成功的方法之一。固体分散体是在固态下将一种或多种药用活性成分以微晶、无定形态或分子形式分散在载体材料中。在固体分散体中，药物从晶体形式转变为微晶状态、或无定形态，甚至以分子水平分散在载体材料中，能降低溶出时需要克服的能量位垒；药物和载体之间的相互作用能抑制药物粒子的团聚；固体分散体所使用的亲水性材料能够提高药物的润湿性；能使药物在过饱和状态释放等；以上特性均能促进药物的吸收。虽然固体分散体有众多优势，并且引起了众多研究者的兴趣，但是以固体分散体为基础的市场化产品的数量却低的令人失望。数量低的主要原因之一是在生产过程或贮存期间固体分散体的不稳定性导致的尺寸增大、相分离和重结晶。在固体分散体中分散的药物，相对于其晶体形式而言，具有较高的能量，在热力学上是不稳定的或亚稳定的系统，有转化为稳定结晶态的趋势。因此，很多固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化等老化现象，导致溶解度降低和溶出速率下降，使得固体分散方法的优势消失。因此，本发明涉及的一种稳定的穿心莲内酯固体分散体，在亲水性载体材料聚乙二醇上接枝脂肪酸，脂肪酸含有疏水性长链烃基，由于疏水性片段烃基与难溶性药物分子穿心莲内酯相似相容，提高了药物分子和载体材料的相容性，此时疏水性片段的增溶性功能与外加表面活性剂的增溶性功能相似；同时，将疏水性片段固定在载体材料上，载体材料疏水性长链的空间限域作用对药物分子形成致密结构，增加药物分子和载体材料之间的相互作用力；并且将药物限制在疏水性片段附近，降低药物分子的迁移速率；以上均可提高穿心莲内酯固体分散体的稳定性。技术实现要素：本项发明的目的之一是在于提供一种稳定的穿心莲内酯固体分散体，从而提高穿心莲内酯的溶解度、溶出速度与生物利用度。本发明采取的技术方案是：本发明的穿心莲内酯固体分散体是由穿心莲内酯和载体材料组成，其中穿心莲内酯与载体材料的质量比为1：0.05～1：50；所述载体材料选自聚乙二醇脂肪酸酯。所述载体材料选自聚乙二醇脂肪酸酯，其中聚乙二醇分子量为1000～12000，脂肪酸烃基碳原子个数为1～22。优选：穿心莲内酯与载体材料的质量比为1：1～1：20；载体材料为聚乙二醇2000辛酸酯、聚乙二醇4000辛酸酯、聚乙二醇6000辛酸酯、聚乙二醇8000辛酸酯、聚乙二醇2000癸酸酯、聚乙二醇4000癸酸酯、聚乙二醇6000癸酸酯、聚乙二醇8000癸酸酯、聚乙二醇2000月桂酸酯、聚乙二醇4000月桂酸酯、聚乙二醇6000月桂酸酯、聚乙二醇8000月桂酸酯、聚乙二醇2000肉豆蔻酸酯、聚乙二醇4000肉豆蔻酸酯、聚乙二醇6000肉豆蔻酸酯、聚乙二醇8000肉豆蔻酸酯、聚乙二醇2000软脂酸酯、聚乙二醇4000软脂酸酯、聚乙二醇6000软脂酸酯、聚乙二醇8000软脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯、聚乙二醇4000硬脂酸酯、聚乙二醇6000硬脂酸酯、聚乙二醇8000硬脂酸酯、聚乙二醇2000山嵛酸酯、聚乙二醇4000山嵛酸酯、聚乙二醇6000山嵛酸酯、聚乙二醇8000山嵛酸酯中的任何一种或其任意多种混合物。更优选：穿心莲内酯与载体材料的质量比为1：3～1：9；载体材料为聚乙二醇4000月桂酸酯、聚乙二醇6000月桂酸酯、聚乙二醇8000月桂酸酯、聚乙二醇4000软脂酸酯、聚乙二醇6000软脂酸酯、聚乙二醇8000软脂酸酯、聚乙二醇4000硬脂酸酯、聚乙二醇6000硬脂酸酯、聚乙二醇8000硬脂酸酯、聚乙二醇4000山嵛酸酯、聚乙二醇6000山嵛酸酯、聚乙二醇8000山嵛酸酯中的任何一种或其任意多种混合物。根据本发明任一项所述穿心莲内酯固体分散体，其为固体粉末或粒子，在水中可实现穿心莲内酯迅速溶出。取适量穿心莲内酯固体分散体粉末，分别用双面导电胶粘到样品台上，用lb-3型粒子溅射仪镀上一层厚1～3nm的金膜，扫描电子显微镜下观察形态，结果见附图1。由附图1可知穿心莲内酯固体分散体为固体粉末粒子，呈棒状粒子。取1～2mg穿心莲内酯原料药及穿心莲内酯固体分散体，加入100～200mg溴化钾研匀后压片，在400～4000cm-1下进行16次红外扫描的累积，结果见附图2。附图2所示穿心莲内酯原料药、穿心莲内酯固体分散体的红外光谱图，结果显示穿心莲内酯原料药中3317cm-1处的吸收峰，在穿心莲内酯固体分散体中迁移至3327cm-1处，说明穿心莲内酯与载体材料之间存在分子间相互作用，而使得穿心莲内酯的吸收峰发生位移。本发明的发明目的之二是提供上述穿心莲内酯固体分散体的制备方法。所述方法的具体步骤如下：按所述配方，将穿心莲内酯和载体材料溶解于溶剂中，然后将样品溶液干燥，即可得到穿心莲内酯固体分散体；所述溶剂为10％～100％的乙醇溶液；所述的溶剂用量与穿心莲内酯和载体材料的体积质量比为1：0.1～1：20ml/mg。所述的溶解方式为水浴加热下搅拌溶解，溶解温度为40～80℃，或超声溶解。干燥方式为喷雾干燥法、冷冻干燥法、真空干燥法。其中，喷雾干燥法条件为，喷雾干燥热风温度为40～80℃，出风温度30～60℃，泵的蠕动速度为1～20ml/min，干燥固化即得到穿心莲内酯固体分散体i类。其中，冷冻干燥法条件为，将上述样品溶液，置于超低温冰箱中预冻0.5～12h，或置于液氮中预冻0.5～12h，后置于冷冻干燥机中程序升温除去溶剂，即得到穿心莲内酯固体分散体ii类。其中，真空干燥法条件为，水浴温度40～80℃，旋转蒸干溶剂后置于真空干燥箱内，室温下干燥2～24h，粉碎，即得穿心莲内酯固体分散体iii类。本发明的发明目的之三是提供按上述发明方法制备的穿心莲内酯固体分散体用于治疗细菌性与病毒性上呼吸道感染、细菌性痢疾、病毒性肺炎、急性扁桃体炎等药物中的应用，即以有效量的穿心莲内酯固体分散体及可药用载体和/或赋形剂制成用于治疗细菌性与病毒性上呼吸道感染、细菌性痢疾、病毒性肺炎、急性扁桃体炎等的药剂，所制成的药剂可以是任何一种药剂学上所述的剂型，片剂、分散片，胶囊、颗粒剂、混悬剂、干混悬剂、散剂、吸入剂、冲剂或丸剂。本发明所得穿心莲内酯固体分散体i、穿心莲内酯固体分散体ii和穿心莲内酯固体分散体iii，在体外溶出度实验中，与穿心莲内酯原料药相比，溶出速率均明显提高。本发明所得穿心莲内酯固体分散体在6个月的加速试验中，穿心莲内酯固体分散体中的穿心莲内酯的溶出行为未发生显著变化，溶出性质稳定。上述穿心莲内酯固体分散体制剂生物利用度高，显示出如下的优越性：(1)药物高度分散在亲水性载体材料中，比表面积大，提高了药物的可润湿性、饱和溶解度及溶出速度；(2)可增强与生物膜的黏附性，延长粘附时间和滞留时间，有效地提高药物生物利用度；(3)性质稳定，在6个月的加速试验中药物的溶出速率未发生显著变化；(4)制备工艺简单，不使用有毒溶剂，易于工业化，具有很好的应用前景。附图说明图1为实施例2中穿心莲内酯固体分散体粉末的扫描电镜图；a.放大倍数800×；b.放大倍数1500×；c.放大倍数3000×；d.放大倍数5000×；图2为实施例1、例2、例3中穿心莲内酯固体分散体的红外光谱图；图3为实施例1、例2、例3中穿心莲内酯固体分散体溶出度与时间关系曲线；图4为实施例3中穿心莲内酯固体分散体在6个月的加速试验中的溶出曲线。具体实施方式以下结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，仅用于说明本发明，而不应作为对本发明权利范围的限制。实施方案中未标注具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未标注生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规产品。实施例1：喷雾干燥法制备穿心莲内酯-月桂酸聚乙二醇4000酯-固体分散体称取3.00g的穿心莲内酯和9.00g月桂酸聚乙二醇4000酯，加入80％乙醇溶液600ml，置于80℃水浴中，搅拌溶解。然后将样品溶液喷雾干燥，喷雾干燥条件为：进口温度50℃，出口温度35℃，抽气机功率100％，恒流泵4ml/min，干燥气体为氮气，即得穿心莲内酯固体分散体i。实施例2：喷雾干燥法制备穿心莲内酯-软脂酸聚乙二醇4000酯-固体分散体称取3.00g的穿心莲内酯和9.00g软脂酸聚乙二醇4000酯，加入80％乙醇溶液700ml，置于80℃水浴中，搅拌溶解。然后将样品溶液喷雾干燥，喷雾干燥条件为：进口温度50℃，出口温度35℃，抽气机功率100％，恒流泵4ml/min，干燥气体为氮气，即得穿心莲内酯固体分散体ii。实施例3：喷雾干燥法制备穿心莲内酯-山嵛酸聚乙二醇4000酯-固体分散体称取3.00g的穿心莲内酯和9.00g山嵛酸聚乙二醇4000酯，加入80％乙醇溶液900ml，置于80℃水浴中，搅拌溶解。然后将样品溶液喷雾干燥，喷雾干燥条件为：进口温度50℃，出口温度35℃，抽气机功率100％，恒流泵4ml/min，干燥气体为氮气，即得穿心莲内酯固体分散体iii。实施例4：穿心莲内酯固体分散体溶出行为的测定溶出度测定采用桨法，以900ml纯化水为溶出介质，转速100r/min，水浴温度37℃，精密称取上述实例1、实例2、实例3所制备的穿心莲内酯固体分散体i、穿心莲内酯固体分散体ii、穿心莲内酯固体分散体iii各0.25g，平行6份，置于溶出杯中，分别于5、10、15、30、45、60、90、120min时，取样1.5ml，同时补充等体积同温度的纯化水，经0.22μm微孔滤膜滤过，采用hplc测定，根据穿心莲内酯标准曲线为a＝4.6436c+0.69751，r2＝0.9996，线性范围3.18～31.8μg/ml，计算其溶出度，累积溶出百分率见表1，穿心莲内酯固体分散体溶出百分率与时间关系曲线见附图3。表1穿心莲内酯固体分散体的溶出百分率由体外溶出度研究实验结果可知，如表1所示，原料药穿心莲内酯30min内仅累计溶出17.50％，而固体分散体i、固体分散体ii和固体分散体iii中穿心莲内酯30min内的累积溶出百分率分别为98.71％、98.04％和91.10％。与穿心莲内酯原料药相比，固体分散体可以显著提高穿心莲内酯的溶出百分率，进而有利于提高生物利用度。实施例5：以穿心莲内酯原料药为对照组，进行了动物口服给药体内的生物利用度研究实验，考察实例1制备的穿心莲内酯固体分散体在体内的生物利用度。方法是将雄性sd大鼠12只，随机分为两组，每组6只，分别灌胃给予穿心莲内酯原料药和穿心莲内酯固体分散体的混悬液，定时从眼眶取血，处理后，采用lc-ms法测定穿心莲内酯的血药浓度，计算药动学参数，结果如表2所示：表2穿心莲内酯固体分散体大鼠体内的生物利用度实验结果结果表明，与穿心连内酯原料药相比，穿心莲内酯固体分散体组的最大血药浓度显著增加，达峰时间缩短，药时曲线下面积显著增加，口服生物利用度显著提高。实施例6：将实例3制备的穿心莲内酯固体分散体iii放置在40±2℃、相对湿度75±5％条件下进行6个月的加速试验。分别于1个月、3个月、6个月测定穿心莲内酯固体分散体iii中穿心莲内酯的溶出行为。放置1个月、3个月、6个月后，穿心莲内酯固体分散体iii中穿心莲内酯的累积溶出百分率见表3，溶出百分率与时间关系曲线见附图4。表3穿心莲内酯固体分散体iii放置1、3、6个月后的溶出百分率时间(min)新制备1个月3个月6个月567.57％65.12％61.22％64.97％1079.14％75.74％70.08％68.87％1583.98％81.26％75.11％71.99％3091.10％86.08％82.30％75.87％4591.82％87.67％85.72％80.63％6093.12％88.33％87.63％83.52％9095.51％91.81％89.84％86.80％12096.35％92.30％91.21％88.53％采用差异因子(f1)法，比较放置1、3、6个月后，穿心莲内酯固体分散体iii中穿心莲内酯溶出曲线与新制备的穿心莲内酯固体分散体iii中穿心莲内酯溶出曲线的差异性，f1计算公式如下：式中rt为参照制剂在t时间的溶出百分率，tt为实验制剂t时间的溶出百分率，n为时间点个数。对于认为相似的曲线，f1值应接近于0，一般情况下，f1值在0～15时两条曲线可确认为等价性。穿心莲内酯固体分散体iii放置1、3、6个月后与新制备的穿心莲内酯固体分散体iii相比，其穿心莲内酯溶出曲线的差异因子分别为4.33、7.94和11.08，f1值均小于15，溶出曲线具有等价性，说明在加速试验条件下放置6个月后，穿心莲内酯固体分散体iii中穿心莲内酯的溶出行为未发生显著变化，穿心莲内酯固体分散体iii性质稳定。实施例7：穿心莲内酯固体分散体在胶囊剂加工中的应用取按照实施例3的方法所制备的穿心莲内酯固体分散体粉末，加入1g助流剂微粉硅胶，混匀后，过100目筛，填充到1号胶囊中，得穿心莲内酯固体分散体胶囊，胶囊可显著改善穿心莲内酯的体外溶出度，与装胶囊前穿心莲内酯固体分散体的溶出度相同。处方量如下：穿心莲内酯100g山嵛酸聚乙二醇4000酯300g微粉硅胶1g尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附专利要求及其任何等同物给出。当前第1页12