一种多臂型PEG化阿立哌唑衍生物及其制备的制作方法

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型peg化阿立哌唑衍生物及其制备方法及其在制备抗精神病药物中的应用。

背景技术

阿立哌唑(aripiprazole)是临床上常用的抗精神病药物，它作为第二代非典型抗精神病药物，是喹啉酮类药物的一种衍生产物，目前有观点将阿立哌唑视为第三代抗精神病药物，原因是阿立哌唑不仅阻断脑内多巴胺(da)受体，同时也是五羟色胺(5-ht)系统的稳定剂。阿立哌唑用于精神分裂症的治疗时具备独特的药理学特性，临床疗效显著，对阳性症状及阴性症状均有明显改善，且使用阿立哌唑的不良反应发生率低，从而提高了患者的药物依从性。随着阿立哌唑越来越广泛的使用，越来越多的研究提到了，对于首次发病的精神分裂症患者，阿立哌唑不仅能有效改善传统意义上的阳性症状及能阴性症状，同时也能改善患者的认知功能。专利cn107049932a将磷脂、司盘、阿立哌唑、不同浓度的乙醇溶液制备成磷脂司盘缓释制剂。cn107213136a公开一种长效缓释药物制剂，将25～60％的水难溶性或微溶性药物阿立哌唑和40-75％的聚乙二醇物理混合。但是，其缓释方案都是以阿立哌唑为有效成分，与其他化学物质诸如磷脂，司盘，聚乙二醇等为辅料的物理混合形式存在，没有涉及到阿立哌唑与其他辅料的直接以化学键的形式的结合。物理混合显示出缓释作用不明显，无法实现精准可控的缓释效果。

聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链peg只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的peg具有超过2个可修饰的末端。多臂peg链能够与多个药物相连，药物的固载率大大提高。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明利用多臂peg无毒、易于结合的特性，分别把四臂peg，六臂peg和多臂peg与阿立哌唑连接起来。peg与阿立哌唑是以明确的化学键形式结合起来，结合位点明确。并且采用己二酸酐与阿立哌唑相连的形式极大改善了阿立哌唑的溶解性。且在一条多臂peg链能够与多个阿立哌唑残基相连，药物的固载率大大提高，大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

一种多臂peg化阿立哌唑衍生物，其结构式为：

，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂peg中每一条臂上单体单元(-och2ch2-)的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，所述多臂peg化阿立哌唑衍生物具有以下结构：

即，4arm-pegm-阿立哌唑-iv结构式如下

6arm-pegm-阿立哌唑-iv结构式如下：

8arm-pegm-阿立哌唑-iv结构式如下：

其中，m为多臂peg中每一条臂上单体单元(-och2ch2-)的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，其合成路线如图1,

其中，阿立哌唑与己二酸酐，dmap在溶剂中加热反应得到中间体ii；阿立哌唑中间体ii在酰氯(草酰氯或者二氯亚砜)作用下一锅法与多臂peg(4or6or8)-arm-pegm-nh2-iii反应得到peg化的阿立哌唑衍生物(4,6or8)-arm-pegm-阿立哌唑-iv。所述的一种多臂peg化阿立哌唑衍生物的制备方法，step1)是以甲苯为溶剂的条件下于90-110℃的反应温度，20-42h的反应时间下进行的。所述step2)是以氯仿或者四氢呋喃为溶剂，1-10mmol％的dmf作为催化剂，于25-65℃的反应温度，12-24h的反应时间下进行的。

本发明具有以下有益效果：

1.多臂peg修饰后的阿立哌唑，其药物水溶性增强，半衰期延长，降低了药物的毒副作用，并同时增加了药物活性；药物的固载率大大提高，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

2.该阿立哌唑peg化衍生物的工艺路线短，并且采用己二酸酐与阿立哌唑形成酰胺键的方法，极大改善了阿立哌唑衍生物中间体ii的溶解性，使得整个合成工艺收率很高，另外也使得终产物多臂型peg化阿立哌唑表现出极好的水溶性和脂溶性。

附图说明

图1是多臂型阿立哌唑衍生物的制备流程图。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。

实施例1：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入12mmol的己二酸酐，2mmol的dmap，然后90℃搅拌36h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：87.8％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)4arm-peg24-阿立哌唑-iv的制备

将12mmol中间体ii溶于50ml无水氯仿中，加入20mmol的草酰氯，加入1mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml无水氯仿，并加入2mmol的4arm-peg24-nh2，反应在25℃的反应温度下进行12h。tlc跟踪检测阿立哌唑中间体反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-peg24-阿立哌唑-iv。收率：72.6％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.54-1.72(m,8h),2.27(m,4h),2.32-2.52(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.58～3.542(m，96h)，3.90(m,2h),6.38(m,2h),7.04(m,ih),7.12(s,ih),7.29(m,2h)，9.2(s,ih)。

实施例2：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入12mmol的己二酸酐，3mmol的dmap，然后100℃搅拌24h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：82.8％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)4arm-peg124-阿立哌唑-iv的制备

将12mmol中间体ii溶于50ml无水氯仿中，加入30mmol的草酰氯，加入2mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml无水氯仿，并加入2mmol的4arm-peg24-nh2，反应在25-65℃的反应温度下进行16h。tlc跟踪检测反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-peg124-阿立哌唑-iv。收率：82.4％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.54-1.72(m,8h),2.27(m,4h),2.32-2.52(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.58～3.542(m，496h)，3.90(m,2h),6.38(m,2h),7.04(m,ih),7.12(s,ih),7.29(m,2h)，9.2(s,ih)。

实施例3：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入14mmol的己二酸酐，1mmol的dmap，然后110℃搅拌20h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：89.9％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)4arm-peg240-阿立哌唑-iv的制备

将15mmol中间体ii溶于50ml四氢呋喃中，加入25mmol的草酰氯，加入5mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml无水氯仿，并加入2mmol的4arm-peg240-nh2，反应在35℃的反应温度下进行16h。tlc跟踪检测阿立哌唑中间体反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-peg240-阿立哌唑-iv。收率：80.5％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.54-1.72(m,8h),2.27(m,4h),2.32-2.52(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.58～3.542(m，960h)，3.90(m,2h),6.38(m,2h),7.04(m,ih),7.12(s,ih),7.29(m,2h),9.2(s,ih)。

实施例4：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入15mmol的己二酸酐，4mmol的dmap，然后110℃搅拌42h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：90％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)6arm-peg24-阿立哌唑-iv的制备

将14mmol中间体ii溶于50ml四氢呋喃中，加入30mmol的二氯亚砜，加入2mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml四氢呋喃，并加入2mmol的6arm-peg24-nh2，反应在45℃的反应温度下进行12h。tlc跟踪检测阿立哌唑中间体反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到6arm-peg24-阿立哌唑-iv。收率：76.9％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.54-1.73(m,8h),2.27(m,4h),2.32-2.52(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.58～3.543(m，96h)，3.91(m,2h),6.39(m,2h),7.04(m,ih),7.12(s,ih),7.29(m,2h)，9.2(s,ih)。

实施例5：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入16mmol的己二酸酐，2.5mmol的dmap，然后100℃搅拌42h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：80.5％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)6arm-peg120-阿立哌唑-iv的制备

将12mmol中间体ii溶于50ml四氢呋喃中，加入25mmol的二氯亚砜，加入10mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml四氢呋喃，并加入2mmol的6arm-peg120-nh2，反应在50℃的反应温度下进行24h。tlc跟踪检测反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到6arm-peg120-阿立哌唑-iv。收率：85.5％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.55-1.72(m,8h),2.28(m,4h),2.33-2.53(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.59～3.542(m，480h)，3.91(m,2h),6.38(m,2h),7.04(m,ih),7.13(s,ih),7.30(m,2h),9.21(s,ih)。

实施例6：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入15mmol的己二酸酐，3mmol的dmap，然后110℃搅拌32h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：86.6％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)6arm-peg240-阿立哌唑-iv的制备

将16mmol中间体ii溶于50ml四氢呋喃中，加入20mmol的二氯亚砜，加入6mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml无水氯仿，并加入2mmol的6arm-peg240-nh2，反应在55℃的反应温度下进行20h。tlc跟踪检测反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到6arm-peg240-阿立哌唑-iv。收率：75.2％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.54-1.73(m,8h),2.28(m,4h),2.33-2.53(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.58～3.542(m，960h)，3.91(m,2h),6.39(m,2h),7.05(m,ih),7.13(s,ih),7.30(m,2h)，9.21(s,ih)。

实施例7：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入13mmol的己二酸酐，10mmol的dmap，然后90℃搅拌24h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：90.6％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)8arm-peg20-阿立哌唑-iv的制备

将18mmol中间体ii溶于50ml无水氯仿中，加入30mmol的草酰氯，加入2mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml无水氯仿，并加入2mmol的8arm-peg20-nh2，反应在60℃的反应温度下进行12h。tlc跟踪检测阿立哌唑中间体反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到8arm-peg20-阿立哌唑-iv。收率：82.4％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.55-1.727(m,8h),2.28(m,4h),2.32-2.52(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.59～3.543(m，80h)，3.92(m,2h),6.39(m,2h),7.04(m,ih),7.13(s,ih),7.30(m,2h)，9.22(s,ih)。

实施例8：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100ml甲苯中，在常温下，加入20mmol的己二酸酐，5mmol的dmap，然后100℃搅拌42h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体ii。收率：96.2％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.5-1.7(m,8h),2.25(m,4h),2.3-2.5(m,8h),2.7(m,2h),3.3(m,2h),3.9(m,2h),6.4(m,2h),7.0(m,ih),7.1(s,ih),7.3(m,2h)and9.9(s,ih),

(2)8arm-peg120-阿立哌唑-iv的制备

将22mmol中间体ii溶于50ml四氢呋喃中，加入40mmol的草酰氯，加入5mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml四氢呋喃，并加入2mmol的8arm-peg120-nh2，反应在65℃的反应温度下进行24h。tlc跟踪检测阿立哌唑中间体反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到8arm-peg120-阿立哌唑-iv。收率：92.5％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.54-1.73(m,8h),2.28(m,4h),2.32-2.52(m,8h),2.72(m,2h),3.32(m,2h),3.58～3.542(m，480h)，3.91(m,2h),6.39(m,2h),7.05(m,ih),7.13(s,ih),7.28(m,2h)，9.22(s,ih)。

实施例9：

(1)中间体ii的制备

将10mmol阿立哌唑溶于100mldmf中，在常温下，加入11mmol的己二酸酐，10mmol的dmap，然后110℃搅拌12h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到9mmol中间体ii。收率：90％。核磁数据如下：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.20(s,3h),2.40(s,3h),2.45-2.50(m,4h),2.60(t,j＝5.7hz,2h),3.24-3.40(m,4h),3.46-3.59(m,4h),4.16(t,j＝5.7hz,2h),6.05(s,1h),7.22-7.32(m,2h),7.39(d,j＝5.9hz,1h),8.24(s,1h),9.89(s,1h),11.50(s,1h),12.28(bs,1h).

(2)8arm-peg240-阿立哌唑-iv的制备

将20mmol中间体ii溶于50ml无水氯仿中，加入20mmol的草酰氯，加入10mmol％的dmf作为催化剂，反应在25℃下搅拌10h。减压蒸除溶剂以及多余的酰氯，往反应体系中加入50ml无水氯仿，并加入2mmol的8arm-peg240-nh2，反应在25-65℃的反应温度下进行12-24h。tlc跟踪检测阿立哌唑中间体反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到8arm-peg240-阿立哌唑-iv。收率：90.9％。核磁数据如下：1h(cdcl3):1.55-1.73(m,8h),2.28(m,4h),2.33-2.53(m,8h),2.73(m,2h),3.33(m,2h),3.59～3.543(m，960h)，3.91(m,2h),6.39(m,2h),7.05(m,ih),7.13(s,ih),7.30(m,2h)，9.21(s,ih).