以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物的制作方法

本发明涉及中医药领域，更具体地，本发明涉及一种以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物。
背景技术：
肩周炎又称肩关节周围炎，俗称凝肩、五十肩。以肩部逐渐产生疼痛，夜间为甚，逐渐加重，肩关节活动功能受限而且日益加重，达到某种程度后逐渐缓解，直至最后完全复原为主要表现的肩关节囊及其周围韧带、肌腱和滑囊的慢性特异性炎症。肩周炎是以肩关节疼痛和活动不便为主要症状的常见病症。萘丁美酮(nabumetone，nab，下同)具有较强的抗炎、镇痛作用，它主要在十二指肠吸收并在肝脏经完全而快速的代谢生成主要的活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-mna)，后者通过抑制关节滑膜、滑液及其他炎性分泌液中的pg的合成而发挥抗炎、镇痛作用。nab治疗过程中的不良反应最常发生在消化系统(如腹痛、消化不良、腹泻、呕吐和胀气)，其次为中枢神经系统(如头痛、头昏和耳鸣)和皮肤不良反应(如皮疹、搔痒等)。nab制剂多为口服制剂，可能导致上述不良反应发生。将nab制成外用制剂可以降低不良反应发生的几率。相较于口服制剂，透皮给药制剂能避免“首关消除”效应，提高药物利用率。同时，透皮给药可使病灶部位的局部药物浓度更高，治疗效果更佳。此外，外用制剂还能避免口服制剂对胃肠道的直接刺激作用。已有研究者制备出nab外用制剂，如中国发明专利cn201110456544.5公开了一种萘丁美酮喷雾剂及其制备方法，其成分包含nab、透皮促渗剂和赋形剂，其中透皮促渗剂选自氮酮、油酸、丙二醇、萜烯类物质中的一种或多种，萜烯类物质为冰片和薄荷醇，并且其研究认为nab喷雾剂中采用氮酮、丙二醇和油酸中的一种或两种作为透皮剂是最适宜的。虽然该外用制剂相较于口服制剂，能够一定程度上降低不良反应发生的几率，并可具体针对局部病灶，然而其单次给药量有限，释药时间较短，将导致每天给药频次增多，且体内药物浓度波动较大，对于减少不良反应的发生率并非最优，也不利于药效的持续稳定发挥。技术实现要素：本发明的目的是提供一种防治肩周炎的外用药物，该药物以卡波姆协同透皮剂促进药物的透皮性，使药物具有高透皮性，从而提高药效。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物，以卡波姆为基质，以氮酮和川芎油的混合物为透皮剂，以nab为有效药用成分，与药物中能够接受的其它辅助添加成分共同组成。所述的以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物中，基质的质量含量为0.5％-1.2％。所述的以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物中，透皮剂的质量含量为0.5％-10％。所述的以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物中，氮酮和川芎油的质量比为2:3。所述的以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物中，其川芎油中的藁本内酯的质量含量大于或等于30％。所述的以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物中，其nab的质量含量为0.5％-2.0％。与现有技术相比，本发明的有益效果之一是：以卡波姆为基质，可以促使氮酮和川芎油产生更显著的协同增效效果，使以nab为有效成分的防治肩周炎的外用药物具有高透皮性，因而治疗效果得到显著改善。附图说明图1是nab对照品的色谱图。图2是nab供试品的色谱图。图3是nab标准曲线方程及相关系数。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。各实施例中nab、川芎油、氮酮、卡波姆的百分含量均指质量含量。实施例1取市售药用nab、川芎油、氮酮、卡波姆，药用辅料乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含1.0％nab、3.0％川芎油、2.0％氮酮和1.0％卡波姆的凝胶剂，即样品1。实施例2取市售药用nab、川芎油、氮酮、卡波姆，药用辅料乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含1％nab、3.0％川芎油、2.0％氮酮和0.8％卡波姆的凝胶剂，即样品2。实施例3取市售药用nab、川芎油、氮酮、卡波姆，药用辅料乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含1％nab、3.0％川芎油、2.0％氮酮和0.5％卡波姆的凝胶剂，即样品3。对比实施例1以羟丙基甲基纤维素代替实施例1中的卡波姆。取市售药用nab、川芎油、氮酮、羟丙基甲基纤维素，药用辅料乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含1％nab、3.0％川芎油、2.0％氮酮和1.0％羟丙基甲基纤维素的凝胶剂，即样品4。对比实施例2以海藻酸代替实施例1中的卡波姆。取市售药用nab、川芎油、氮酮、海藻酸，药用辅料乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水等，按凝胶剂的现有制备方法，配制成含1％nab、3.0％川芎油、2.0％氮酮和1.0％海藻酸的凝胶剂，即样品5。下面通过试验证明卡波姆与川芎油、氮酮协同促进nab透过皮肤的效果。1材料与仪器1.1供试品nab原料药，批号a22588-25g(含量98％)，上海抚生实业有限公司；卡波姆，批号20151102湖北兴银河化工有限公司；川芎挥发油，批号20171101，含川芎蒿本内酯50.36％，吉安市青原东方天然香料油提炼厂；氮酮，批号170802，湖北科捷制药有限公司；丙二醇，批号20160604江西易普生药业有限公司。所有供试品均由邛崃市医疗中心医院提供。1.2对照品nab对照品，批号101003-200801(含量100.0％)，中国生物制品检定研究院。1.3试剂甲醇(hplc/spectro)，批号2017021301，成都市科隆化学品有限公司；乙酸(ar)，批号20130726，成都长联化工试剂有限公司；四氢呋喃(hplc/spectro)，批号2018020201，成都科隆化学品有限公司；乙腈(hplc/spectro)，批号2018010508，tedia公司；磷酸二氢钾(ar)，批号2015012101，成都市科龙化工试剂厂；氢氧化钠(ar)，批号20130401，成都长联化工试剂有限公司；薇婷脱毛膏，批号20171257，利洁时家化(中国)有限公司。1.4主要仪器cp225d型电子天平(0.01mg)，sartorius公司；8s-1型磁力搅拌器，江苏省金坛市金城国胜实验仪器厂；e2695型高效液相色谱仪，waters公司；2486型紫外检测器，waters公司；jd-4b型离体器官恒温装置，上海继德教学实验器械厂；lgj-10型冷冻干燥机，北京松源华兴科技发展有限公司；integral5型纯水仪，millipore公司；tst101a-1b型电热鼓风干燥箱，成都特思特仪器有限公司。1.5动物spf级昆明种小鼠，♂，18-22g。由四川省中医药科学院实验动物中心提供，合格证号scxk(川)2013-19，实验动物使用许可证号syxk(川)2013-100。2方法2.1色谱条件色谱柱：sepaxbr-c18柱，4.6×250mm，5μm；流动相：乙腈-四氢呋喃-0.1％冰醋酸(体积比38：8：54)；流速：1.2ml/min；柱温：30℃；检测波长：254nm；进样量：10μl。2.2标准曲线的制备精密称取nab适量，加甲醇定容于25ml容量瓶中，振摇混匀即得nab储备液。精密吸取储备液100μl、200μl、0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml于10ml容量瓶中，分别用流动相定容至10ml，即得质量浓度分别为4μg·ml-1、8μg·ml-1、20μg·ml-1、40μg·ml-1、60μg·ml-1、80μg·ml-1的系列nab工作溶液。2.3离体鼠皮的制备用脱毛膏脱去小鼠腹部被毛，24h后脱颈处死，剥取皮肤，选择无肉眼可见损伤的皮肤，剔除皮下组织和脂肪，生理盐水漂洗并浸泡，置4℃冰箱保存，24h内使用。2.4透皮吸收实验采用改良franz扩散池，将小鼠皮肤固定在给药池与接受池之间，有效扩散面积约为4.9cm2，角质层面向供给室，真皮层面向接收室。将上下两室固定，于接受室内注满含30％甲醇的磷酸缓冲液(ph6.5)，驱除气泡。称取供试样品0.5g，置给药池中，均匀涂于鼠皮上。37℃恒温、持续搅拌，于给药2.0h、4.0h、6.0h、9.0h、12.0h抽取接收液，立即补充同温、等体积接收液。将抽取的接收液真空冷冻干燥去除溶剂，用流动相溶解干燥残留物，定容置5ml容量瓶中，取溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液按2.1项下方法测定nab浓度。按以下公式计算累积渗透量q、稳态流量j及渗透系数kp：j＝v/a×dq/dt式2kp＝j/a×c0式3ρn为第n个取样点的药物浓度(μg·ml-1)；v为取样体积，即20ml；a为渗透面积4.9cm2；dq/dt为稳态时的斜率；c0为nab在制剂中的初始质量百分浓度。2.5数据分析数据以表示，试验结果用spss17.0软件进行析因设计的方差分析。3结果3.1nab对照品和供试品色谱图从图1和图2可见，nab对照品和透皮吸收nab供试品色谱峰，分离效果均较好，能够达到检测要求。3.2nab标准曲线以nab工作液峰面积x-浓度y进行线性回归，得到标准曲线，见图3。从图3可以看出线性关系良好。3.3精密度与准确性试验结果nab精密度与准确性结果见表1。表1中，1、2、3是指样品的三个批次，是衡量分析方法的精密度和准确性的需要。也就是分别将按2.2项下方法配制的8.0μg·ml-1、40.0μg·ml-1和80.0μg·ml-1nab工作溶液按2.1项下方法进行实验后计算的实验值。表1精密度与准确性结果(n＝3)从表1可以看出，批内精密度、批间精密度均较高，说明实验准确性较高。3.4卡波姆对氮酮、川芎油协同促进nab透过皮肤的影响3.4.1卡波姆对氮酮、川芎油协同促进nab透过皮肤累积量的影响实施例1-实施例3制得样品1-样品3，对比实施例1-对比实施例2制得样4-样品5，以样品1-样品5做透皮吸收试验，得到表2所述的数据。表2nab配方经离体鼠皮的累积释放量(μg·cm-2，n＝3)由表2可见，各样品中nab随着时间的推移，其透过皮肤的累积量均逐渐增加，其中，以样品1的累积透过量最多，样品3次之，样品2与样品3的累计透过量接近，样品4的累计透过量相对较少，而样品5最差。由于样品1-3中均是以卡波姆、氮酮和川芎油结合用于药物中，样品4是以羟丙基甲基纤维素代替卡波姆与氮酮和川芎油结合用于药物中，样品5是以海藻酸代替卡波姆与氮酮和川芎油结合用于药物中，因此，从表2的数据可以看出，以卡波姆与氮酮、川芎油结合用于防治肩周炎的外用药物中，可以显著提高药物中有效成分nab的透皮性。3.4.2不同基质中相同比例氮酮、川芎油对nab透过皮肤相关参数的影响表3不同基质与相同比例氮酮、川芎油的nab配方体外透皮吸收参数(n＝3)样品方程r2j(ml·cm-2)kp(ml·cm-4)1q＝572.94t1/2-877.840.9442338.53472.484q＝364.43t1/2-603.340.9131487.47300.535q＝172.9t1/2-256.740.960705.71142.58从表3可见，样品1的j值(稳态流量)及kp值(渗透系数)均显著高于其他样品。渗透过程符合higuchi方程。4结论上述结果表明：基质的种类对nab透过皮肤起着非常重要的作用，它影响了透皮剂促进皮肤对有效成分的吸收作用。海藻酸作为基质时几乎不能促进氮酮与川芎油协同作用，因此以海藻酸为基质与氮酮、川芎油共同用于nab药物中，nab透皮效果差；以羟丙基甲基纤维素为基质时，能够促进氮酮与川芎油协同作用，因此，以羟丙基甲基纤维素为基质与氮酮、川芎油共同用于nab药物中，nab透皮效果得到提高；效果更好的是以卡波姆作为基质，它与氮酮、川芎油共同协同作用，可进一步显著提高nab透皮效果，12h累计透过浓度比以羟丙基甲基纤维素为基质的药物要高得多。尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。当前第1页12