本发明属于药物化学领域，具体涉及一种靶向抗肿瘤药物。
背景技术
胃肠道基质肿瘤(gist)是最近表征的一族间充质肿瘤，其起源于胃肠道，最常见于胃(占全部gist的60-70％)。过去，这些肿瘤以不同方式被分类为平滑肌瘤、成平滑肌瘤、或平滑肌肉瘤。然而，现在已经清楚：基于它们独特的分子发病机理和临床特征，gist代表一组独特的临床病理学疾病。gist最常在年龄中值为50-60岁的中年或老年显现，并且发病率无显著的性别差异。据估计至少10-30％的gist是恶性的，引起腹内扩散和转移，最常见于肝脏和腹膜的播撒。恶性gist每年的发生频率约为每100000人0.3个新病例。最常见的主要症状是不明原因的上腹部痛。许多人(30％)无症状，且gist可在肿瘤相关的胃肠道出血导致的贫血的评价期间诊断出来。
转移的和不能手术的gist的治疗是主要问题，因为gist众所周知地是对癌症化学治疗无响应的。例如，在一个近期的ii期试验中，18例晚期平滑肌肉瘤患者中有12例(67％)对由氮烯唑胺、丝裂霉素c、阿霉素、顺铂、和沙莫司亭组成的治疗方案有响应，但21例gist中仅1例(5％)有响应(j.edmonson，r.marks，j.buckner，m.mahoney，proc.am.soc.clin.oncol.1999；18：541a“晚期胃肠道间质瘤患者与其他晚期平滑肌肉瘤患者之间d-map+沙莫司亭响应的差异”)。对其他化学疗法的治疗结果仍保持同样地不能令人幸福。在临床上的抗化疗疾病中，与多药抗药性(mdr)相关的p-糖蛋白和多药抗药蛋白mrp1的表达在恶性gist中与平滑肌肉瘤相比更加显著。
尽管对增殖性疾病患者有许多治疗选择，但仍需要有效的和安全的抗增殖剂，并需要其优先用于组合治疗中。
1983年8月6日日本专利昭58-131999公开了以20(s)-原人参二醇、20(r)-原人参二醇、20(s)-原人参三醇、20(r)-原人参三醇的一种或它们的混合物为有效成分的抗癌药物专利，文中内容表明上述四种人参皂甙的甙元均具有较强的抑瘤活性，而其中以20(s)-原人参二醇的抑瘤活性最强。另外，太田隆英等人(tadahideotaetal.journal.ofpharmaceuticalscience80(12)：1141-1143，1991)的研究工作表明，20(s)-原人参二醇对黑色素瘤的抑瘤活性比人参皂甙rh2更强。
人参作为名贵的滋补药物，人们对其化学成分及生物活性进行了较深入的研究，根据文献报道，再结合中医理论及人参在中医临床应用情况，我们认为人参具有祛邪与扶正双重作用，也就是说人参本身具有一定的抑制肿瘤活性，同时具有提高机体免疫功能，增强抗病能力的作用，而其中以扶正作用更为明显。而这种作用的物质基础是人参皂甙，很可能是它们中的一种或他们的混合物在起作用。
20(s)-原人参二醇是重要的人参皂甙的甙元之一，我们对它的抗癌活性尤其是对抗癌药物的增效减毒作用进行了深入的研究。结果发现，20(s)-原人参二醇确实具有一定的抑制肿瘤活性，现已令人惊讶地证实，联合使用20(s)-原人参二醇与酪氨酸激酶抑制剂，尤其是20(s)-原人参二醇与伊马替尼组合可成功地治疗gist。
技术实现要素：
本发明提供一种药物组合物，其包含：a)20(s)-原人参二醇；b)酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接收的盐。酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼、达沙替尼、索拉菲尼或拉帕替尼，优选伊马替尼。
本发明提供一种药物组合物，其包含a)20(s)-原人参二醇；b)酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接收的盐；c)药学上可接收的载体。上述药物组合物可以是口服片剂。
本发明提供的药物组合物，其包含a)20(s)-原人参二醇；b)酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接收的盐；c)填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和润滑剂。本发明提供的药物组合物，以重量比计，含有甲磺酸伊马替尼20-30％、20(s)-原人参二醇5-15％、填充剂20-45％、崩解剂5-10％、润滑剂1-5％和助流剂1-5％。其中，填充剂选自一水乳糖或微晶纤维素，崩解剂选自羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠或预胶化淀粉，润滑剂选自硬脂酸镁，助流剂选自二氧化硅。
本发明提供的上述药物组合物，可以用于制备治疗增殖性疾病药物；优选用于制备治疗胃肠道间质肿瘤药物。
本发明所述酪氨酸激酶抑制剂药学上可接收的盐，是以酸加成盐形成的，优选地由有机酸或无机酸与具有碱性氮原子的酪氨酸激酶抑制剂形成的盐，特别是可药用盐。适合的无机酸是，例如，卤素酸例如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、正十二烷酸、羟乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、氨基酸例如谷氨酸或门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-，3-，4-甲基苯磺酸、甲烷硫酸、乙烷硫酸、十二烷硫酸、n-环己基氨基磺酸、n-甲基-、n-乙基-或n-丙基-氨基磺酸、或其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
本发明所述的增殖性疾病”包括但不限于肿瘤、牛皮癣、再狭窄、硬皮病和纤维化。
与现有技术相比，本发明提供的靶向抗肿瘤药物疗效更好、副作用更低，显著提高了胃肠道间质肿瘤患者的生存质量和存活期。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
在不表达突变干细胞因子受体c-kit的胃肠道间质瘤(gist)患者亚群中，已报道有血小板衍生的生长因子受体α(pdgfra)的激活变异。突变pdgfra-阳性gist对伊马替尼的反应性依赖pdgfra突变的位置：例如v561d近膜域突变对伊马替尼比d842v激酶域突变更敏感。在此实施例中，研究了20(s)-原人参二醇和伊马替尼对两种对伊马替尼有着不同敏感性的gist-相关pdgfra突变------v561d和d842v的作用。
细胞系和细胞培养：d842v-、v561d-和野生型(wt)-pdgfracdna克隆到pcdna3.1的构建物(得自m.c.heinrich，oregonhealth&scienceuniversitycancerinstitute，portland，or)通过电致孔术被稳定地转染到ba/f3细胞，且细胞被选择用于新霉素抗药性和il3-无关的生长。所有细胞在5％co2的存在下、37℃5x105个细胞/ml的浓度下、在cellgrorpmi1640培养基(mediatech，inc.herndon，va)中培养，培养基补充以10％胎牛血清(fcs；harlanbioproducts，indianapolis，in)、1％谷氨酰胺和青霉素/链霉素。亲代ba/f3细胞或wt-pdgfra-ba/f3细胞用15％wehi-条件培养基培养作为il-3的来源。所有转染细胞在补充以1mg/mlg418的培养基中培养。
抗体和免疫印记：使用抗p-tyr(克隆4g10，upstatebiotechnology，ny)1∶1000用于免疫印记。使用pdgfra抗体(c-20，santacruzbiotechnology，ca)1∶200用于免疫印记。蛋白溶解液制备和免疫印记按前面的描述进行。weisberg等人，cancercell2002；1：433-443。
增殖研究：台盼蓝拒染法前面已有描述(weisberg等人，cancercell2002；1：433-443)，可用于所有细胞增殖研究。20(s)-原人参二醇和伊马替尼同时以固定比例加入到d842v-或v561d-pdgfra-ba/f3细胞中。生成了剂量响应曲线，组合指数照weisberg等人，cancercell2005；7：129-141的描述计算。
小鼠研究与体内成像：d842v-pdgfra-ba/f3细胞用逆转录病毒编码的荧火虫萤光素酶(mscv-luc)转导，并用嘌呤霉素在0.5μg/ml浓度下选择以产生d842v-pdgfra-ba/f3-萤虫素酶(luc+)细胞系。无支原体和病毒污染的细胞重混悬于hank’s平衡盐溶液(hbss；mediatech，inc.，va)再i.v.施用给小鼠。通过将200mg20(s)-原人参二醇溶解于1.0mlnmp中得到澄清溶液，且每日在施用前用9.0mlpeg300稀释。接受20(s)-原人参二醇使用的基质的安慰剂小鼠在相隔30-45min进行施用。
雄性ncr-裸鼠(5-6周龄，taconic，ny)通过尾静脉注射施用总计600,000个d842v-pdgfra-ba/f3-luc+细胞。小鼠成像并按前面的描述对总的身体荧光进行定量(armstrong等人，cancercell2003；3：173-183)。肿瘤细胞接种一天后的基线成像用于建立与负载的肿瘤相匹配的治疗。同龄组小鼠用口服施用基质、150mg/kg/d化合物ii(照以上配制，总计6天的治疗)进行治疗。在各时间间隔进行多次成像。
20(s)-原人参二醇和伊马替尼的组合效应：d842v-pdgfra-ba/f3：
试验20(s)-原人参二醇和伊马替尼的组合对抗d842v-pdgfra-ba/f3细胞。总的来说，观察到了20(s)-原人参二醇加伊马替尼之间的正的组合效应。20(s)-原人参二醇加伊马替尼组合效应的calcusyn分析提示在(ed25-ed75)剂量范围有协同效应至接近加和效应，在ed90时有拮抗作用(表1)。
20(s)-原人参二醇和伊马替尼的组合效应：v561d：
评价20(s)-原人参二醇和伊马替尼对抗v561d-pdgfra-ba/f3的组合效应。通常，在v561d-pdgfra-ba/f3细胞系，两者的组合在试验剂量范围导致不同程度的拮抗作用(表i)。
表i由剂量-响应曲线计算的组合指数
实施例2
处方：
用粉末直压工艺制备片剂，具体包括以下步骤：
(1)甲磺酸伊马替尼、20(s)-原人参二醇、一水乳糖分别粉碎后过100目筛；
(2)将过筛后的甲磺酸伊马替、20(s)-原人参二醇、一水乳糖与羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀；
(3)用手动压片机压制成1000片。