一种UCNPs@MIL-53纳米复合材料及其制备方法与流程

本发明属复合纳米材料技术领域，具体涉及一种ucnps@mil-53纳米复合材料的设计及制备方法。

背景技术：

癌症是对人类健康的一种威胁，每年数百万人死于癌症。传统的直接给药法会带来较多不良的副作用，较差的药代动力学和较差的生物分布。新型有效的癌症治疗方式一直是医学领域的一大难题，而纳米药物载体的开发已经做出了各种努力来实现可控的药物释放，从而减少副作用并提高治疗效果，相比传统化疗方式具备多重优势，为癌症的治疗开辟了新的途径。金属-有机骨架材料(简称mofs材料)具有固载率高且缓释可控，生物相容性好等优势，作为药物载体具有巨大的应用潜力和研究价值。

mofs是一种由有机官能团连接，金属离子为中心节点，通过弱的配位键形成的三维空间的网络晶体结构。mofs是一种新型的多孔晶体材料，相比于传统的材料具有许多独特的优势，比如可控的孔径尺寸、选择性吸附，而且高孔隙度和比表面积有利于具有高的药物负载能力，弱配位键确保mofs可生物降解，近几年在生物医用领域已经成为了一个研究热点。总之，这些理想的特性使mofs成为药物输送、临床肿瘤治疗和其他疾病治疗的有前景的平台。多孔金属有机骨架材料mil-53具有高孔隙体积，低毒和良好的生物相容性，规则的孔隙率以及骨架内存在可调的有机基团可以轻松调节孔径的大小，骨架的灵活性使其具有不寻常的零级动力学药物释放行为。本发明以盐酸阿霉素(一种治疗癌症的药物，简称dox)作为模型药物使用mil-53纳米粒子运载盐酸阿霉素能够产生显著的疗效，并且mil-53纳米粒子可以响应性控制释放抗癌药物盐酸阿霉素dox。

上转换荧光纳米材料是一种可以通过多光子辐射的过程，吸收长波长低能量的光子发射出短波长高能量光子的材料，他违背了stokes定律，又被称为反stokes定律发光材料。相比于传统的荧光染料、量子点材料，稀土掺杂上转换发光纳米材料具有生物毒性低性、光化学性质稳定性、发光寿命长、发光峰窄，零自体荧光等优点。近几年上转换发光纳米材料迅速发展，在许多领域得到了广泛的应用，尤其在生物成像，疾病诊断，生物检测等方面的应用前景更是引起了广大科技工作者的研究兴趣。稀土上转换荧光纳米材料主要是由三部分组成，基质材料，敏化剂和激活剂。其中基质材料的选择要与激活离子的晶格相匹配，其声子能量会显著地影响上转换发光的效率，不同的基质材料声子能量不同，nayf4是目前被公认的发光效率最高、声子能量较低、稳定性较好的上转换发光材料之一，所以本发明制备的上转换荧光材料是采用的nayf4基质，即nayf4:yb,er,其中yb³⁺作为敏化剂，er³⁺作为激活剂，两者之间具有比较高的能量传递效率。

癌症治疗依然是当前医学研究领域的一个重大挑战，无论是早期诊断还是临床治疗都需要科研人员不断去探索高效无毒的诊疗方式。随着纳米技术的发展，材料结构的优化，设计一种高效的多功能的癌症治疗体系将是未来的研究趋势，这将为高效的药物递送和减轻药物的毒副作用提供强有力的支持。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种ucnps@mil-53纳米复合材料，所述的ucnps@mil-53纳米复合材料将上转换荧光纳米材料的独特的荧光性能与mil-53材料优良的载药性结合在一起，有望实现生物成像和药物控释于一体的双功能治疗体系。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种ucnps@mil-53纳米复合材料，包括母核上转换荧光材料ucnps以及包覆所述母核ucnps的有机-金属骨架材料mil-53，mil-53的中文名称为拉瓦锡系列材料。

所述母核ucnps的粒径为15-30nm，ucnps@mil-53纳米复合材料的粒径是50-100nm。

一种所述的ucnps@mil-53纳米复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

步骤s1、制备母核颗粒

将ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er，摩尔比y:yb:er＝78％:20％:2％)溶解在水中，加入油酸，并在惰性气氛中除去水分，再加入1-十八烯，冷却到室温，分别加入1mol/l氢氧化钠和0.4mol/l氟化铵的甲醇混合溶液，常温下搅拌大于2h，得到母核溶液；

步骤s2、ucnps纳米颗粒结晶生长

把上述步骤s1的母核溶液在高真空环境下脱水和除甲醇，停止抽真空后，通入氩气并升高温度至，并保温,冷却至室温，加入乙醇沉淀离心分离，收集产品，并用环己烷和乙醇混合溶液洗涤2-4次，得到粒径为18-30nm的ucnps(nayf4:yb,er)颗粒；

步骤s3、ucnps纳米颗粒改性

取上述步骤s2的ucnps纳米颗粒分散在氯仿中超声分散，分散液中ucnps纳米颗粒浓度为0.5mg/ml-1mg/ml，再向分散液中加入浓度为0.06mg/ml-0.07g/ml聚乙烯吡络烷酮k30(pvp)的氯仿溶液，在40℃快速搅拌；再进行离心分离收集产品，并用乙醇洗涤2-4次；得到pvp改性的ucnps纳米颗粒(pvp-ucnps)；

步骤s4、ucnps@mil-53纳米复合颗粒制备

将上述步骤s3改性后的pvp-ucnps纳米颗粒分散在乙醇中超声分散均匀后，加入浓度为8.12mg/ml无水氯化铁的乙醇溶液，常温下搅拌均匀，再加入浓度为9.53mg/ml的2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液，常温下搅拌均匀，转移到40℃水浴锅或者油浴锅中搅拌1.5h，离心分离，收集产品ucnps@mil-53，并用乙醇洗涤3遍，最后分散在乙醇中。

具体地，所述的步骤s1中各物质的摩尔比为ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er，摩尔比y:yb:er＝78％:20％:2％)：油酸：1-十八烯：氢氧化钠：氟化铵＝2:34:84:5:8；

所述的步骤s1常温下搅拌至少2h，为溶液变成微黄透明为止。

所述的步骤s1中惰性气氛中除去水分方法是以通气速度为10ml/min通入氩气，升温至150-170℃除水并形成油酸稀土盐溶液。

所述的步骤s2中在高真空环境下脱水和除甲醇，分别是常温下抽一次真空，至溶液无气泡为止，升温至120℃抽真空除水和未除干净的甲醇，至溶液无气泡为止，真空度在10^-2pa。

所述的步骤s2中停止抽真空后，通入氩气并升高温度至280℃-310℃，保温时间范围35-75min；

所述的离心分离是在转速为8000-11000rpm的条件下离心10min-30min；

环己烷和乙醇混合溶液中，环己烷：乙醇的比例范围为1:0.2-1:2。

所述的步骤s3中的物质的质量比ucnps:pvp＝1:40

所述的步骤s3和s4中超声分散是采用细胞粉碎机超声30min；

所述的搅拌均匀是在40-42℃快速搅拌24-48h。

所述的离心分离是在转速为8000rpm的条件下离心10min-30min。

所述步骤s4中物质的体积比是pvp-ucnps溶液：无水氯化铁溶液：2-氨基对苯二甲酸溶液＝10:1:1

所述的加入浓度为8.12mg/ml的无水氯化铁的乙醇溶液后常温下缓慢搅拌10min-20min，便于fe³⁺吸附在ucnps上，加入浓度为9.53mg/ml的2-氨基对苯二甲酸的乙醇溶液,常温下缓慢搅拌10min；于40℃下依然是缓慢搅拌；

所述的离心分离是在转速为7000rpm的条件下离心10-20min。

本发明具有如下有益效果：

本发明提供的ucnps@mil-53纳米复合材料，把上转换荧光纳米材料的独特的荧光性能与mil-53材料优良的载药性结合在一起，有望实现生物成像和药物控释于一体的双功能治疗体系。其中上转换荧光纳米颗粒(ucnps)可以吸收近红外光发射可见短波长低能量的可见光，具有组织穿透深度深，荧光寿命长，化学性质稳定，零自体荧光等优点，在生物成像，疾病诊断，生物检测等方面具有广泛的应用。而mil-53是一种金属-有机骨架材料(简称mofs材料)具有高的比表面积和药物储存能力，生物相容性好，生物毒性低等优点，可以很好地控制药物的血浆水平，提高药物稳定性并通过保护生物降解来提高治疗效率。本发明把两者创造性的结合在一起，有望实现生物成像和药物控释于一体的双功能治疗体系，这为癌症的精准治疗提供了可能，无疑为癌症的治疗提供了一个新方向，在临床应用领域具有非常大的潜在价值。

传统癌症治疗方法是直接给予患者的治疗药物，药物在人体内维持时间短，浓度分布不均一，会引起不良的副作用，较差的药代动力的缺点。本发明把具有生物成像功能的上转换纳米材料与具有药物缓释功能的mofs材料结合在一起，形成一个多功能癌症治疗系统，有望减轻癌症治疗过程中的药物分布不均一，较差药物动力学的缺点来实现癌症的精准治疗。这种复合材料在生物医学领域将具有重大的科学意义。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

mil-53具有非常高的药物储存能力，可以很好地控制药物的血浆水平，提高药物稳定性并通过保护生物降解来提高治疗效率。

本发明把具有生物成像功能的ucnps与mil-53结合在一起，从而打造一个具有生物成像和药物缓释双功能治疗系统，这为癌症的精准治疗提供了可能，无疑为癌症的治疗提供了一个新方向，具有很大潜在应用价值。

附图说明

图1是实施例1的nayf4:yb,ertem图片；

图2是实施例1的nayf4:yb,er@mil-53tem图片；

图3是实施例2的nayf4:yb,ertem图片；

图4是实施例2的nayf4:yb,er@mil-53tem图片；

图5是实施例3的nayf4:yb,ertem图片；

图6是实施例3的nayf4:yb,er@mil-53tem图片。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的实施方式作进一步地详细描述。

本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。

一种ucnps@mil-53纳米复合材料，包括母核上转换荧光材料ucnps以及包覆所述母核ucnps的有机-金属骨架材料mil-53，mil-53的中文名称为拉瓦锡系列材料。

所述母核ucnps的粒径为15-30nm，ucnps@mil-53纳米复合材料的粒径是50-100nm。

一种所述的ucnps@mil-53(即mil-53包覆ucnps)纳米复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

步骤s1、制备母核颗粒

将ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er，摩尔比y:yb:er＝78％:20％:2％)溶解在水中，加入油酸，并在惰性气氛中除去水分，再加入1-十八烯，冷却到室温，分别加入1mol/l氢氧化钠和0.4mol/l氟化铵的甲醇混合溶液，常温下搅拌大于2h，得到母核溶液；

步骤s2、ucnps纳米颗粒结晶生长

把上述步骤s1的母核溶液在高真空环境下脱水和除甲醇，具体是分别是常温下抽一次真空，至溶液无气泡为止，升温至120℃抽真空除水和未除干净的甲醇，至溶液无气泡为止，真空度在10^-2pa。停止抽真空后，通入氩气并升高温度至，并保温,冷却至室温，加入乙醇沉淀离心分离，收集产品，并用环己烷和乙醇混合溶液洗涤2-4次，得到粒径为18-30nm的ucnps颗粒；

步骤s3、ucnps纳米颗粒改性

取上述步骤s2的ucnps纳米颗粒分散在氯仿中超声分散，分散液中ucnps纳米颗粒浓度为0.5mg/ml-1mg/ml，再向分散液中加入浓度为0.06mg/ml-0.07g/ml聚乙烯吡络烷酮k30(pvp)的氯仿溶液，在40℃快速搅拌；再进行离心分离收集产品，并用乙醇洗涤2-4次；得到pvp改性的ucnps纳米颗粒(pvp-ucnps)；

步骤s4、ucnps@mil-53纳米复合颗粒制备

将上述步骤s3改性后的pvp-ucnps纳米颗粒分散在乙醇中超声分散均匀后，加入含有浓度为8.12mg/ml无水氯化铁的乙醇溶液，常温下搅拌均匀，再加入浓度为9.53mg/ml的2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液，常温下搅拌均匀，转移到40℃水浴锅或者油浴锅中搅拌1.5h，离心分离，收集产品，并用乙醇洗涤3遍，最后分散在乙醇中。

具体地，所述的步骤s1中各物质的摩尔比为ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er，摩尔比y:yb:er＝78％:20％:2％)：油酸：1-十八烯：氢氧化钠：氟化铵＝2:34:84:5:8；

所述的步骤s1常温下搅拌至少2h，为溶液变成微黄透明为止。

所述的步骤s1中惰性气氛中除去水分方法是以通气速度为10ml/min通入氩气，升温至150-170℃除水并形成油酸稀土盐溶液。

所述的步骤s2中在高真空环境下脱水和除甲醇，分别是常温下抽一次真空，至溶液无气泡为止，升温至120℃抽真空除水和未除干净的甲醇，至溶液无气泡为止。

所述的步骤s2中停止抽真空后，通入氩气并升高温度至280℃-310℃，保温时间范围35-75min；

所述的离心分离是在转速为8000-11000rpm的条件下离心10min-30min；

环己烷和乙醇混合溶液中，环己烷：乙醇的比例范围为1:0.2-1:2。

所述的步骤s3中的物质的质量比ucnps:pvp＝1:40

所述的步骤s3和s4中超声分散是采用细胞粉碎机超声30min；

所述的搅拌均匀是在40-42℃快速搅拌24-48h。

所述的离心分离是在转速为8000rpm的条件下离心10min-30min。

所述步骤s4中物质的体积比是pvp-ucnps溶液：无水氯化铁溶液：2-氨基对苯二甲酸溶液＝10:1:1

所述的加入浓度为8.12mg/ml的无水氯化铁的乙醇溶液后常温下缓慢搅拌10min-20min，便于fe³⁺吸附在ucnps上，加入浓度为9.53mg/ml的2-氨基对苯二甲酸的乙醇溶液,常温下缓慢搅拌10min；于40℃下依然是缓慢搅拌；

所述的离心分离是在转速为7000rpm的条件下离心10-20min。

实施例1：

(1)将4mmol的ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er其中y:yb:er＝78％:20％:2％)溶解在20ml水中，加入24ml的油酸，通氩气升温至150℃-170℃，保温30min，停止加热再加入64ml1-十八烯，冷却到室温，再加入10ml浓度为1mol/l的氢氧化钠和40ml浓度为0.4mol/l-氟化铵的甲醇混合溶液，常温下搅拌2h。

(2)把上述(1)步骤的溶液抽真空除甲醇0.5h，再升温至120℃抽真空除水除甲醇1h，停止抽真空，通氩气升温至280℃±2℃保温75min,冷却至室温，加入乙醇沉淀。

(3)把上述(2)步骤的溶液11000rpm,10min离心收集产品，并用环己烷：乙醇＝1:1的混合溶液洗涤3次，最后将获得的nayf4:yb,er分散在20ml氯仿中。

(4)取上述(3)步骤的nayf4:yb,er150mg分散在60ml氯仿中使用细胞粉碎机超声80min，称取6g聚乙烯吡络烷酮k30(pvp)溶解上50ml-100ml氯仿中，加入上述ucnps的氯仿悬浮液，于40℃搅拌48h。采用8000rpm，10min离心收集产品，并用乙醇洗涤3次，最后把pvp改性后的nayf4:yb,er分散在100ml乙醇。

(5)把上述(4)步骤的pvp改性后nayf4:yb,er超声30min后加入10ml含有0.0812g无水氯化铁的乙醇溶液，常温下缓慢搅拌10min-20min，再加入10ml含有0.0953g2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液，混合搅拌10min，再转移到40℃水浴锅或者油浴锅中缓慢搅拌1.5h。停止搅拌采用离心机7000rpm,10min收集产品nayf4:yb,er@mil-53，并用乙醇洗涤3遍，最后分散在乙醇中存放。所述的mil-53是在pvp-ucnps表面原位生长的，即上述无水氯化铁后和2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液合成mil-53。

图1是本实例于280℃±2℃高温下制备的稀土上转换荧光纳米颗粒nayf4:yb,er的tem图，从图中可以看出nayf4:yb,er具有很好的单分散性，均一的粒径尺寸，母核平均粒径为25nm,圆形形貌。图2是本实例制备出的nayf4:yb,er@mil-53的tem图，从图中可以看出nayf4:yb,er包覆mof材料mil-53成功，可以看出明显的核壳结构，粒径分布均匀，ucnps@mil-53平均粒径为60nm。

实施例2：

(1)将4mmol的ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er其中y:yb:er＝78％:20％:2％)溶解在20ml水中，加入24ml的油酸，通氩气升温至150℃-170℃，保温30min，停止加热再加入64ml1-十八烯，冷却到室温，再加入10ml浓度为1mol/l的氢氧化钠和40ml浓度为0.4mol/l氟化铵的甲醇混合溶液，常温下搅拌2h。

(2)把上述(1)步骤的溶液抽真空除甲醇0.5h，再升温至120℃抽真空除水除甲醇1h，停止抽真空，通氩气升温至300℃±2℃保温75min,冷却至室温，加入乙醇沉淀。

(3)把上述(2)步骤的溶液11000rpm,10min离心收集产品，并用环己烷：乙醇＝1:1的混合溶液洗涤3次，最后将获得的nayf4:yb,er分散在30ml氯仿中。

(4)取上述(3)步骤的nayf4:yb,er150mg分散在60ml氯仿中使用细胞粉碎机超声50min，称取6g聚乙烯吡络烷酮k30(pvp)溶解上50ml-100ml氯仿中，加入上述ucnps的氯仿悬浮液，于40℃搅拌48h。采用8000rpm，10min离心收集产品，并用乙醇洗涤3次，最后把pvp改性后的nayf4:yb,er分散在100ml乙醇。

(5)把上述(4)步骤的pvp改性后nayf4:yb,er超声30min后加入10ml含有0.0812g无水氯化铁的乙醇溶液，常温下缓慢搅拌10min-20min，再加入10ml含有0.0953g2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液，混合搅拌10min，再转移到40℃水浴锅或者油浴锅中缓慢搅拌1.5h。停止搅拌采用离心机7000rpm,10min收集产品nayf4:yb,er@mil-53，并用乙醇洗涤3遍，最后分散在乙醇中存放。所述的mil-53是在pvp-ucnps表面原位生长的，即上述无水氯化铁后和2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液合成mil-53。

图3是本实例于300℃±2℃高温下制备的稀土上转换荧光纳米颗粒nayf4:yb,er的tem图，从图中可以看出nayf4:yb,er具有很好的单分散性，均一的粒径尺寸，母核平均粒径为28nm,圆形形貌。图2是本实例制备出的nayf4:yb,er@mil-53的tem图，从图中可以看出nayf4:yb,er包覆mof材料mil-53成功，可以看出明显的核壳结构，粒径分布均匀，ucnps@mil-53平均粒径为80nm。

实施例3：

(1)将4mmol的ln(ch3coo)3(ln＝y,yb,er其中y:yb:er＝78％:20％:2％)溶解在20ml水中，加入24ml的油酸，通氩气升温至150℃-170℃，保温30min，停止加热再加入64ml1-十八烯，冷却到室温，再再加入10ml浓度为1mol/l的氢氧化钠和40ml浓度为0.4mol/l氟化铵的甲醇混合溶液，，常温下搅拌2h。

(2)把上述(1)步骤的溶液抽真空除甲醇0.5h，再升温至120℃抽真空除水除甲醇1h，停止抽真空，通氩气升温至310℃±2℃保温75min,冷却至室温，加入乙醇沉淀。

(3)把上述(2)步骤的溶液11000rpm,10min离心收集产品，并用环己烷：乙醇＝1:1的混合溶液洗涤3次，最后将获得的nayf4:yb,er分散在40ml氯仿中。

(4)取上述(3)步骤的nayf4:yb,er150mg分散在60ml氯仿中使用细胞粉碎机超声30min，称取6g聚乙烯吡络烷酮k30(pvp)溶解上50ml-100ml氯仿中，加入上述ucnps的氯仿悬浮液，于40℃搅拌48h。采用8000rpm，10min离心收集产品，并用乙醇洗涤3次，最后把pvp改性后的nayf4:yb,er分散在100ml乙醇。

(5)把上述(4)步骤的pvp改性后nayf4:yb,er超声30min后加入10ml含有0.0812g无水氯化铁的乙醇溶液，常温下缓慢搅拌10min-20min，再加入10ml含有0.0953g2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液，混合搅拌10min，再转移到40℃水浴锅或者油浴锅中缓慢搅拌1.5h。停止搅拌采用离心机7000rpm,10min收集产品nayf4:yb,er@mil-53，并用乙醇洗涤3遍，最后分散在乙醇中存放。所述的mil-53是在pvp-ucnps表面原位生长的，即上述无水氯化铁后和2-氨基对苯二甲酸乙醇溶液合成mil-53。

图5是本实例于310℃±2℃高温下制备的稀土上转换荧光纳米颗粒nayf4:yb,er的tem图，从图中可以看出nayf4:yb,er同样具有很好的单分散性，均一的粒径尺寸，母核平均粒径为28nm,圆形形貌。反应温度升高，颗粒尺寸增加不大，稀土上转换荧光纳米颗粒nayf4:yb,er具有很好的结构稳定性。图6是本实例制备出的nayf4:yb,er@mil-53的tem图，从图中可以看出nayf4:yb,er包覆mof材料mil-53成功，可以看出明显的核壳结构，粒径分布均匀，ucnps@mil-53平均粒径为90nm。

显然，我们用此方法制备出来ucnps@mil-53纳米复合材料具有操作简单，形貌尺寸均一和结构稳定的特点。上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。